陳 曦 周 宇 劉樹(shù)平 周 慶 張德盛 劉躍洪*

（德陽(yáng)市人民醫(yī)院骨科，四川 德陽(yáng) 618000）

烏司他丁對(duì)骨科大手術(shù)圍手術(shù)期老年患者凝血功能的影響

陳 曦 周 宇 劉樹(shù)平 周 慶 張德盛 劉躍洪*

（德陽(yáng)市人民醫(yī)院骨科，四川 德陽(yáng) 618000）

【提要】目的 分析烏司他丁對(duì)骨科大手術(shù)圍手術(shù)期老年患者凝血功能影響。方法 選擇2014年8月至2015年12月行骨科大手術(shù)患者140例，隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組，每組70例。研究組患者圍手術(shù)期給予烏司他丁5000 U/（kg·h）持續(xù)泵注；對(duì)照組同期給予等劑量生理鹽水輸注。分別于術(shù)前、術(shù)中1 h以及術(shù)后6 h采外周靜脈檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT），血栓彈力圖測(cè)量其指標(biāo)Angle角與MA值，散色比濁法檢測(cè)血漿D-二聚體含量。酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量變化。術(shù)后采用血管超聲檢測(cè)雙側(cè)下肢血管以及肌間從血管血栓形成發(fā)生率。結(jié)果 2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、手術(shù)類(lèi)別、基礎(chǔ)疾患等基礎(chǔ)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前，2組患者凝血功能指標(biāo)PT、APTT、Angle角、MA值、D-D值、IL-6、TNF-α以及下肢血栓形成發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與術(shù)前比較，術(shù)中1 h與術(shù)后6 h，2組患者血漿PT、APTT時(shí)間延長(zhǎng)、Angle角、MA值、D-D值增加，IL-6、TNF-α水平升高。其中，研究組患者血栓彈力圖Angle角、MA值增加幅度與血清IL-6、TNF-α水平升高幅度不明顯，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后，研究組下肢靜脈血栓發(fā)現(xiàn)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 老年骨科大手術(shù)圍手術(shù)期，給予烏司他丁持續(xù)泵入有助于改善患者血液高凝狀態(tài)，加快纖溶系統(tǒng)功能恢復(fù)，減緩血栓形成速度，降低雙下肢靜脈血栓發(fā)生率以及相關(guān)臨床出血并發(fā)癥。

烏司他丁；骨科；血栓形成；凝血

［Key words］Ulinastatin； Department of orthopedics； Thrombosis； Blood coagulation

骨科大手術(shù)圍手術(shù)期間，靜脈血栓形成發(fā)生率高。盡管目前抗凝治療對(duì)于骨科大手術(shù)術(shù)后靜脈血栓形成預(yù)防已經(jīng)形成臨床共識(shí)。但對(duì)于圍手術(shù)期患者，如何有效解決臨床血栓形成與出血風(fēng)險(xiǎn)，一直存在爭(zhēng)議。研究顯示圍手術(shù)期，患者凝血機(jī)制改變與機(jī)體炎性反應(yīng)關(guān)系密切。炎性反應(yīng)程度越高，機(jī)體凝血異常發(fā)生率越高。有效調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)程度是否有助于改善患者凝血機(jī)制，尚缺乏研究［1-2］。烏司他丁是主要抗炎性反應(yīng)拮抗劑。課題試分析烏司他丁對(duì)骨科大手術(shù)圍手術(shù)期老年患者凝血功能影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：選擇2014年8月至2015年12月行骨科大手術(shù)患者140例，男74例，女66例；平均年齡（68.72±9.81）歲。髖關(guān)節(jié)置換術(shù)23例，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)38例，股骨粗隆間骨折內(nèi)固定術(shù)40例，脊柱植骨手術(shù)21例，骨盆骨折等嚴(yán)重復(fù)雜創(chuàng)傷性骨科手術(shù)18例。入組患者標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞60歲；②手術(shù)時(shí)間＞1 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重肝腎功能以及心臟功能不全；②既往存在靜脈血栓形成者；③合并嚴(yán)重感染以及凝血機(jī)制異常者。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有治療方案獲得患者或者家屬的知情同意。

1.2 分組方法：入組患者隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組，每組70例。研究組患者圍手術(shù)期給予烏司他?。厶炱章灏玻瑥V東天普生化藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040506，5000 U/（kg·h）］持續(xù)泵注；對(duì)照組同期給予等劑量生理鹽水輸注。治療時(shí)間為手術(shù)開(kāi)始后連續(xù)3 h。研究組患者70例，男39例，女31例；平均年齡（65.71±6.39）歲，BMI（26.73±3.75）kg/m2；對(duì)照組患者70例，男35例，女35例；平均年齡（66.38±6.53）歲，BMI（27.69±3.81）kg/m2。2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、手術(shù)類(lèi)別、基礎(chǔ)疾患等基礎(chǔ)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 PT、APTT指標(biāo)比較

表2 血栓彈力圖指標(biāo)比較

表3 IL-10、TNF-α指標(biāo)比較

1.3 臨床指標(biāo)：分別于術(shù)前、術(shù)中1 h以及術(shù)后6 h采外周靜脈檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT），血栓彈力圖（TEG）測(cè)量其指標(biāo)Angle角與MA值，散色比濁法檢測(cè)血漿D-二聚體（D-D）含量。酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量變化。術(shù)后采用血管超聲檢測(cè)雙側(cè)下肢血管以及肌間從血管血栓形成發(fā)生率。TEG購(gòu)自美國(guó)Hemoscope公司生產(chǎn)的5000型血栓彈力圖儀，原廠試劑。D-D購(gòu)自德國(guó)TECO公司。酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)試劑盒購(gòu)自南京建成生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，2組比較采用t檢驗(yàn)分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PT、APTT指標(biāo)比較：治療前，2組患者凝血功能指標(biāo)PT、APTT、Angle角、MA值、D-D值、IL-10、TNF-α以及下肢血栓形成發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與術(shù)前比較，術(shù)中1 h與術(shù)后6 h，2組患者血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）時(shí)間延長(zhǎng)。其中，研究組患者升高幅度不明顯，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）見(jiàn)表1。

2.2 血栓彈力圖指標(biāo)比較：治療前，2組患者血栓彈力圖指標(biāo)Angle角、MA值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與術(shù)前比較，術(shù)中1 h與術(shù)后6 h，2組患者Angle角、MA值增加。研究組患者血栓彈力圖Angle角、MA值增加幅度較小，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）見(jiàn)表2。

2.3 IL-6、TNF-α指標(biāo)比較：治療前，2組患者血清IL-6、TNF-α指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與術(shù)前比較，術(shù)中1 h與術(shù)后6 h，2組患者血清IL-6、TNF-α水平增加。研究組患者IL-6、TNF-α水平上升幅度較小，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）見(jiàn)表3。

2.4 D-D指標(biāo)與雙下肢血栓發(fā)生率比較：治療前，2組患者D-D指標(biāo)與雙下肢血栓發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與術(shù)前比較，術(shù)中1 h與術(shù)后6 h，2組患者D-二聚體（D-D）水平增加。但研究組與對(duì)照組患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后，研究組患者雙下肢靜脈血栓形成發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）見(jiàn)表4。

表4 D-D指標(biāo)與雙下肢血栓發(fā)生率比較

3 討 論

骨科大手術(shù)多見(jiàn)于髖、膝關(guān)節(jié)以及脊柱等部位損傷，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，創(chuàng)傷大，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)重，同時(shí)，由于患者臨床發(fā)病多見(jiàn)于老年患者，機(jī)體臟器功能儲(chǔ)備差，各種因素刺激綜合反應(yīng)極易導(dǎo)致術(shù)中患者凝血機(jī)制異常，術(shù)中發(fā)生致命性肺靜脈血栓形成或者雙下肢靜脈血栓發(fā)生率明顯升高，機(jī)體圍手術(shù)期臨床并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)加大。骨科大手術(shù)患者術(shù)后給予抗凝治療已經(jīng)成為臨床共識(shí)。但近年來(lái)，研究［3］顯示骨科大手術(shù)術(shù)后抗凝治療盡管使肺靜脈栓塞以及雙下肢靜脈血栓發(fā)生率下降，但患者臨床出血風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。如何尋找有效改變患者血液高凝機(jī)制同時(shí)又不導(dǎo)致患者術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)增加的治療方法一直是臨床研究的重要課題，對(duì)于骨科大手術(shù)患者，目前所有的抗凝治療均主張?jiān)谛g(shù)后6～12 h后給予，對(duì)于術(shù)中患者高凝風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)一直缺乏有效手段。近年來(lái)，有研究［4-5］表明骨科創(chuàng)傷后靜脈血栓形成處于血管壁損傷、以及外傷后導(dǎo)致的血流因素外，血液高凝機(jī)制改變與炎性反應(yīng)也密切相關(guān)。炎性反應(yīng)是機(jī)體最常見(jiàn)的病理反應(yīng)過(guò)程。其對(duì)損傷因子的反應(yīng)既是病理性應(yīng)激反應(yīng)，也是機(jī)體質(zhì)量要的保護(hù)性炎性防御反應(yīng)。炎性反應(yīng)貫穿損傷始終。細(xì)胞因子與炎性介質(zhì)是炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)。有效遏制損傷后炎性爆發(fā)反應(yīng)有助于減輕機(jī)體損傷程度。烏司他丁是尿液分離純化一種酸性蛋白，為一種廣譜酶抑制劑，既往主要應(yīng)用于拮抗急性胰腺炎或者急性心力衰竭的輔助用藥。既往研究［6］顯示烏司他丁除對(duì)于炎性反應(yīng)具有拮抗作用外，其對(duì)于防治血小板聚集、改善血凝狀態(tài)也具有一定作用。既往調(diào)查研究［7］顯示骨科大手術(shù)發(fā)生致命性肺靜脈血栓概率較高，發(fā)病高峰以圍手術(shù)期間較為集中。如何解決圍手術(shù)期，患者出血與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的矛盾一直是臨床亟待解決問(wèn)題。烏司他丁對(duì)骨科大手術(shù)圍手術(shù)期老年患者凝血功能影響是否存在益處，目前尚缺乏研究。

血栓彈力圖是近年來(lái)引入國(guó)內(nèi)動(dòng)態(tài)評(píng)估患者血凝狀態(tài)的一種綜合性新指標(biāo)。通過(guò)分析患者凝血過(guò)程與纖溶過(guò)程曲線(xiàn)圖來(lái)動(dòng)態(tài)評(píng)估患者血液凝固性變化過(guò)程。綜合指標(biāo)參數(shù)主要包括凝血反應(yīng)時(shí)間、代表啟動(dòng)凝血機(jī)制時(shí)間，血塊動(dòng)力參數(shù)包括K值反應(yīng)血凝塊形成速率，Alpha值代表凝血速度快慢，角越大，代表纖維蛋白形成越快。血塊形成強(qiáng)度（MA值）代表血凝塊的最大強(qiáng)度與硬度，主要反應(yīng)血小板的積聚功能。近年來(lái)有研究顯示血栓彈力圖指數(shù)中Angle角、MA值可以有效反應(yīng)患者的凝血機(jī)制。也有研究［8-9］顯示將MA作為判斷抗凝治療終點(diǎn)預(yù)測(cè)下肢靜脈血栓的最佳診斷指標(biāo)。PT、APTT是反應(yīng)機(jī)體纖溶功能的主要參數(shù)。D-二聚體是臨床判斷血凝異常主要陽(yáng)性指標(biāo)，其水平升高與靜脈血栓形成關(guān)系密切。IL-6、TNF-α是機(jī)體炎性反應(yīng)主要指標(biāo)，其水平高低與機(jī)體炎性反應(yīng)程度關(guān)系一致。課題研究發(fā)現(xiàn)治療前，2組患者凝血功能指標(biāo)PT、APTT、Angle角、MA值、D-D值、IL-6、TNF-α以及下肢血栓形成發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與術(shù)前比較，術(shù)中1 h與術(shù)后6 h，2組患者血漿PT、APTT時(shí)間延長(zhǎng)、Angle角、MA值、D-D值增加，IL-6、TNF-α水平升高。其中，研究組患者血栓彈力圖Angle角、MA值增加幅度與血清IL-6、TNF-α水平升高幅度不明顯，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。術(shù)后，研究組下肢靜脈血栓發(fā)現(xiàn)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。課題研究結(jié)果表明給予老年骨科大手術(shù)圍手術(shù)期靜脈烏司他丁泵入治療后，可以顯著改善改善患者血液粘稠度，減慢血栓形成速度，同時(shí)對(duì)于凝血機(jī)制調(diào)節(jié)效果顯著。二者術(shù)后D-二聚體水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能與D-二聚體水平受臨床影響因素較多。近年來(lái)也有研究［10］顯示D-二聚體水平增高程度與血栓形成發(fā)病率無(wú)明顯相關(guān)。但其水平陰性值可以有效排除靜脈血栓形成，陰性預(yù)測(cè)值較高。

綜上所述，老年骨科大手術(shù)圍手術(shù)期，給予烏司他丁持續(xù)泵入有助于改善患者血液高凝狀態(tài)，加快纖溶系統(tǒng)功能恢復(fù)，減緩血栓形成速度，降低雙下肢靜脈血栓發(fā)生率以及相關(guān)臨床出血并發(fā)癥。

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The Effect of Ulinastatin on Coagulation Function on Department of Orthopedics Surgery in Elderly Patients with Perioperative Period

CHEN Xi， ZHOU Yu， LIU Shu-ping， ZHOU Qing， ZHANG De-sheng， LIU Yue-hong
（Department of Orthopedics， Deyang People's Hospital， Deyang 618000， China）

Objective To analyze the effect of ulinastatin on coagulation function on department of orthopedics surgery in elderly patients with perioperative period. Methods Between August 2014 and December 2015 the 140 cases of patients coming from department of orthopedics surgery were randomly divided into study group and control group of 70 cases. During perioperative period， the patients in the study group had received continuous infusion of ulinastatin 5000 U/（kg·h）；Meanwhile， the patients in the control group had been completed with the same dose normal saline infusion. Respectively in preoperative， intraoperative 1 h and postoperative 6 h， the index of prothrombin time（PT）， activated partial thromboplastin time（APTT）， thromboelastography measurement index: Angle angle and Ma value， and the detection of plasma D-dimer levels were analyzed. The levels of serum interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were detected with enzyme-linked immunosorbent assay technology. After surgery， the incidence rate of vascular thrombosis coming form bilateral lower extremity vascular and muscle were detected by using vascular ultrasound. Results Before treatment，there was no significant difference between the two groups in basic data as for the index of PT， APTT， Angle， MA， D-D， IL-6， TNF-α and the incidence of lower limb thrombosis（P＞0.05）. Compared with preoperative， 1 h and 6 h in postoperative， the index of plasma PT， APTT time， Angle angle， MA value， D-D value increased， IL-6， TNF-α levels increased in the two groups of patients. Among them， the index of Angle angle， MA value and the serum IL-6， TNF-α levels increased significantly in the study group， compared with the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. After surgery， the incidence rate of lower extremity venous thrombosis in the study group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. Conclusion For the elderly patients coming form the orthopedic large surgery， ulinastatin continuous pumping treatment is helpful to improve the hypercoagulable state and accelerate the fibrinolytic system function recovery， slowing thrombosis rate， decrease the incidence rate of the clinically relevant bleeding complications occurred in lower extremity venous thrombosis.

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1671-8194（2016）14-0016-03

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