劉麗

[摘要] 關于強化血糖控制與糖尿病血管并發(fā)癥的關系已有大量的臨床研究，研究結(jié)果顯示，強化血糖控制對微血管病變具有肯定意義，但能否改善大血管病變尚不明了。因此，我們就強化降糖治療對糖尿病微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥的影響及其可能機理進行闡述。

[關鍵詞] 降糖；糖尿??；血管病；并發(fā)癥；研究

[中圖分類號] R4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2016）03（a）-0195-02

1 糖尿病大血管并發(fā)癥

冠狀動脈疾病、外周血管疾病及腦梗死或腦出血是公認的糖尿病大血管并發(fā)癥?；加?型糖尿病的人群，大血管并發(fā)癥的發(fā)生比非糖尿病人群高2～4倍，因此，預防或者減少糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生顯得尤為重要。而大血管病變的發(fā)生是否與血糖水平相關，強化血糖控制能否降低大血管并發(fā)癥的發(fā)生率尚存在爭議[1-2]。

1.1 強化血糖控制對大血管病變的影響

UKPDS研究對新發(fā)2型糖尿病患者進行為期10年的隨訪，經(jīng)3個月飲食治療后，患者被隨機分配入組。除肥胖患者被隨機分配使用二甲雙胍治療外，其他患者被隨機接受常規(guī)治療和強化治療，強化治療組將糖化血蛋白（HbA1c）降至7.0%；該研究的目的是探討強化血糖控制是否能夠降低2型糖尿病患者大血管及微血管并發(fā)癥的發(fā)生率。結(jié)果顯示，強化血糖控制未減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生，口服二甲雙胍控制血糖組的心血管事件是減少的。但該研究在結(jié)束干預試驗后，對所有生存患者進行后續(xù)試驗觀察，在10年隨訪期間，磺脲藥或胰島素組和二甲雙胍組的任何與糖尿病相關的終點事件的發(fā)生危險均下降。后續(xù)試驗表明，盡管強化治療組和常規(guī)治療組之間的HbA1c水平差異逐漸消失，但是強化血糖控制組的心肌梗死和全因死亡率是降低的，強化治療的益處還是存在的，即所謂遺留效應，且糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT）的后續(xù)觀察數(shù)據(jù)也支持遺留效應。因此，早期控制血糖達標能使2型糖尿病患者長期獲益。

1.2 不同影響結(jié)果的可能機理

UGPD是最早研究強化降糖與糖尿病血管并發(fā)癥關系的臨床研究，但其結(jié)果并不支持強化血糖治療可減少心血管事件的發(fā)生率，該研究對血管病變不利的結(jié)果或許是由于藥物的作用，一代磺脲類降糖藥物可能與心血管疾病增加有關，且具有劑量依賴性，而苯乙雙胍會引起血壓水平的增高和心率的增加。

低血糖也可能是糖尿病患者死亡率增加的一個原因，ACCORD研究的強化血糖控制組將HbA1c控制為<6%的水平，強化降糖組中有15.9%的患者發(fā)生過至少1次需要治療的低血糖事件，而標準降糖組僅有5%的患者發(fā)生；需要藥物支持的低血糖發(fā)生率分別是10.3%和3.4%。嚴重的低血糖事件在VADT研究中發(fā)生的頻率也較高，同時可以預測心血管疾病死亡。有研究分析顯示，在ADVANCE研究中，嚴重低血糖事件與研究的不利結(jié)果有關。且未意識到的低血糖也可能是心血管和全因死亡率增加的一個原因，過低的血糖對那些有血管疾病、代謝紊亂等基礎疾病的糖尿病人群來說，可能會增加其風險。

糖尿病合并高血壓也是心血管疾病發(fā)生的危險因素。有研究表明，對于老年2型糖尿病患者，年齡、高血壓是大血管病變的獨立危險因素，積極控制血壓可能對減少其臨床大血管事件的發(fā)生有重要意義[3-4]。UKPDS38研究揭示了患有糖尿病高血壓患者的嚴格降壓治療與常規(guī)降壓治療的長期效果，該研究平均隨訪8年，嚴格控制血壓可使任何糖尿病相關的終點事件危險降低24%，糖尿病相關死亡危險下降32%。ADVANCE研究經(jīng)過平均4.3年的隨訪，標準降壓治療加用小劑量固定復方制劑（培哚普利或吲達帕胺）組與加用安慰劑組比較，收縮壓和舒張壓分別凈下降5.6 mmHg和2.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），培哚普利或吲達帕胺組總死亡率下降14%，心血管疾病死亡率下降18%，總冠心病事件減少14%，主要聯(lián)合終點（大血管加微血管事件）減少9%。嚴格控制血壓可以預防2型糖尿病大血管事件的發(fā)生，但是血壓控制過低可能是有害的，在ACCORD研究中，收縮壓<120 mmHg的患者發(fā)生嚴重不良反應的危險是收縮壓>130 mmHg的患者的3倍。而且，INVEST和ONTARGT研究顯示，控制收縮壓≤120 mmHg能明顯減少腦出血或腦梗死的發(fā)生率，但卻伴隨心肌梗死發(fā)生的增加。

2 糖尿病微血管并發(fā)癥

糖尿病微血管病變是糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎臟病變以及各種周圍神經(jīng)病變的主要原因。在美國和其他西方國家，過去的20年糖尿病已經(jīng)成為終末腎衰竭的主要原因。大量有關糖尿病及其并發(fā)癥的臨床研究表明，高血糖與糖尿病微血管并發(fā)癥有顯著相關性；調(diào)整其他危險因素后，糖化血紅蛋白每增加1%則發(fā)生視網(wǎng)膜病變或腎衰竭危險性增加37%，因此強化血糖控制對于糖尿病微血管病變的發(fā)生具有重要意義。

2.1 強化血糖控制對微血管并發(fā)癥的影響

UKPDS將強化血糖控制組HbA1c降至7.0%，微血管并發(fā)癥的發(fā)生率降低25%；HbA1c每下降1%，微血管并發(fā)癥的危險性減少37%；且在UKPDS后續(xù)觀察研究中，強化血糖控制對微血管并發(fā)癥的影響仍存在。VADT研究顯示，強化血糖治療對減少尿蛋白的排泄和減緩微量白蛋白尿的進展有統(tǒng)計學意義，但對于微血管并發(fā)癥的發(fā)生率無明顯減少。ACCORD研究結(jié)果顯示，強化血糖控制延緩微量白蛋白尿的進展，降低大量蛋白尿的發(fā)生；但對糖尿病視網(wǎng)膜病變和周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。ADVANCE研究隨訪觀察5年顯示，強化降糖組和標準降糖組比較，強化血糖控制能夠降低主要微血管并發(fā)癥的發(fā)生，且主要減少腎臟病變的發(fā)生。因此，控制2型糖尿病患者的血糖水平是降低微血管并發(fā)癥發(fā)生的重要、有效地干預措施。

2.2 影響結(jié)果的可能機理

首先，降低血壓是微血管并發(fā)癥減少的可能原因，收縮壓>160 mmHg的患者微血管并發(fā)癥發(fā)生率是收縮壓<120 mmHg患者的2倍。與1型糖尿病比較，高血壓可能是2型糖尿病的早期特征，可能會加速腎臟病變的進展。UKPDS研究將強化血壓控制組的血壓控制在平均144/82 mmHg，而常規(guī)組平均為154/87 mmHg；平均隨訪8年，嚴格降壓治療組較常規(guī)降壓治療組收縮壓每下降10 mmHg，糖尿病性微血管并發(fā)癥均可下降10%以上，且對糖尿病性視網(wǎng)膜病變有保護作用。ADVANCE研究經(jīng)過平均4.3年的隨訪，標準降壓治療加用小劑量固定復方制劑（培哚普利或吲達帕胺）組與加用安慰劑組比較，結(jié)果顯示，培哚普利或吲達帕胺可減少糖尿病患者腎臟疾病發(fā)生的風險。其次，各臨床研究中用于降壓的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）可以減輕糖尿病性腎臟病變的進展。再次，在隨訪過程中患者接受激光凝聚術也可能是微血管并發(fā)癥減少的原因之一。

3 臨床指導意義

UKPDS研究表明，控制HbA1c在正常水平短期內(nèi)并不能減少心血管事件的發(fā)生；因此早期持續(xù)的血糖控制是減少心血管事件的關鍵。ACCORD、ADVANCE和VADT表明，對于有心血管或其危險因素的患者，應將其血糖水平控制在一個適中的水平；而對于某些糖尿病人群如患病時間短，且有或無心血管并發(fā)癥的患者來說，強化血糖控制可能對其有益。因此，對于患糖尿病時間長、有嚴重低血糖事件史、有心血管基礎疾病等危險因素的患者應將其HbA1c控制在7%～8%；而對于患病時間短、無心血管疾病的患者將其HbA1c控制在7%以下可能對心血管有益。在臨床上我們應該考慮糖尿病病程、嚴重低血糖史、年齡、動脈粥樣硬化的程度、是否存在心血管疾病危險因素等方面決定血糖控制的目標值；并盡早、個體化地干預血管病變的可能危險因素。2型糖尿病是一種復雜的代謝性疾病，大多數(shù)除有血糖增高以外，還有胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂以及肥胖等特征，且均為血管病變的危險因素。盡管許多研究關注于強化血糖控制對大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥的影響，且結(jié)果顯示強化血糖控制對微血管有益而大血管事件的發(fā)生率并未降低，這預示著高血糖并不是發(fā)生血管病變的唯一危險因素，因此單一控制某一個因素并不能減少心血管事件的發(fā)生。對2型糖尿病患者，除將血糖控制在適當水平外，降低血脂、血壓水平，調(diào)整飲食，體育鍛煉，控制體質(zhì)量、戒煙也均是預防糖尿病患者血管并發(fā)癥發(fā)生的重要因素。

[參考文獻]

[1] 陳偉紅.血清腺苷脫氨酶在肝病診斷中的臨床價值研究[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2012（8）：983-984.

[2] 王晨秀.糖化血紅蛋白用于診斷2型糖尿病及糖尿病前期的臨床研究[J].天津醫(yī)藥，2012（5）：443-445.

[3] 張震.糖化血紅蛋白在篩查和診斷糖尿病中的價值研究[J].中國全科醫(yī)學，2013（18）：1590-1592.

[4] 李君.51例糖尿病并發(fā)癥臨床分析[J].江蘇大學學報：醫(yī)學版，2003（4）：61-62.

（收稿日期：2015-12-07）