劉麗

[摘要] 關(guān)于強(qiáng)化血糖控制與糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)系已有大量的臨床研究，研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化血糖控制對微血管病變具有肯定意義，但能否改善大血管病變尚不明了。因此，我們就強(qiáng)化降糖治療對糖尿病微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥的影響及其可能機(jī)理進(jìn)行闡述。

[關(guān)鍵詞] 降糖；糖尿病；血管病；并發(fā)癥；研究

[中圖分類號] R4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062（2016）03（a）-0195-02

1 糖尿病大血管并發(fā)癥

冠狀動脈疾病、外周血管疾病及腦梗死或腦出血是公認(rèn)的糖尿病大血管并發(fā)癥?；加?型糖尿病的人群，大血管并發(fā)癥的發(fā)生比非糖尿病人群高2～4倍，因此，預(yù)防或者減少糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生顯得尤為重要。而大血管病變的發(fā)生是否與血糖水平相關(guān)，強(qiáng)化血糖控制能否降低大血管并發(fā)癥的發(fā)生率尚存在爭議[1-2]。

1.1 強(qiáng)化血糖控制對大血管病變的影響

UKPDS研究對新發(fā)2型糖尿病患者進(jìn)行為期10年的隨訪，經(jīng)3個月飲食治療后，患者被隨機(jī)分配入組。除肥胖患者被隨機(jī)分配使用二甲雙胍治療外，其他患者被隨機(jī)接受常規(guī)治療和強(qiáng)化治療，強(qiáng)化治療組將糖化血蛋白（HbA1c）降至7.0%；該研究的目的是探討強(qiáng)化血糖控制是否能夠降低2型糖尿病患者大血管及微血管并發(fā)癥的發(fā)生率。結(jié)果顯示，強(qiáng)化血糖控制未減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生，口服二甲雙胍控制血糖組的心血管事件是減少的。但該研究在結(jié)束干預(yù)試驗后，對所有生存患者進(jìn)行后續(xù)試驗觀察，在10年隨訪期間，磺脲藥或胰島素組和二甲雙胍組的任何與糖尿病相關(guān)的終點事件的發(fā)生危險均下降。后續(xù)試驗表明，盡管強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組之間的HbA1c水平差異逐漸消失，但是強(qiáng)化血糖控制組的心肌梗死和全因死亡率是降低的，強(qiáng)化治療的益處還是存在的，即所謂遺留效應(yīng)，且糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT）的后續(xù)觀察數(shù)據(jù)也支持遺留效應(yīng)。因此，早期控制血糖達(dá)標(biāo)能使2型糖尿病患者長期獲益。

1.2 不同影響結(jié)果的可能機(jī)理

UGPD是最早研究強(qiáng)化降糖與糖尿病血管并發(fā)癥關(guān)系的臨床研究，但其結(jié)果并不支持強(qiáng)化血糖治療可減少心血管事件的發(fā)生率，該研究對血管病變不利的結(jié)果或許是由于藥物的作用，一代磺脲類降糖藥物可能與心血管疾病增加有關(guān)，且具有劑量依賴性，而苯乙雙胍會引起血壓水平的增高和心率的增加。

低血糖也可能是糖尿病患者死亡率增加的一個原因，ACCORD研究的強(qiáng)化血糖控制組將HbA1c控制為<6%的水平，強(qiáng)化降糖組中有15.9%的患者發(fā)生過至少1次需要治療的低血糖事件，而標(biāo)準(zhǔn)降糖組僅有5%的患者發(fā)生；需要藥物支持的低血糖發(fā)生率分別是10.3%和3.4%。嚴(yán)重的低血糖事件在VADT研究中發(fā)生的頻率也較高，同時可以預(yù)測心血管疾病死亡。有研究分析顯示，在ADVANCE研究中，嚴(yán)重低血糖事件與研究的不利結(jié)果有關(guān)。且未意識到的低血糖也可能是心血管和全因死亡率增加的一個原因，過低的血糖對那些有血管疾病、代謝紊亂等基礎(chǔ)疾病的糖尿病人群來說，可能會增加其風(fēng)險。

糖尿病合并高血壓也是心血管疾病發(fā)生的危險因素。有研究表明，對于老年2型糖尿病患者，年齡、高血壓是大血管病變的獨立危險因素，積極控制血壓可能對減少其臨床大血管事件的發(fā)生有重要意義[3-4]。UKPDS38研究揭示了患有糖尿病高血壓患者的嚴(yán)格降壓治療與常規(guī)降壓治療的長期效果，該研究平均隨訪8年，嚴(yán)格控制血壓可使任何糖尿病相關(guān)的終點事件危險降低24%，糖尿病相關(guān)死亡危險下降32%。ADVANCE研究經(jīng)過平均4.3年的隨訪，標(biāo)準(zhǔn)降壓治療加用小劑量固定復(fù)方制劑（培哚普利或吲達(dá)帕胺）組與加用安慰劑組比較，收縮壓和舒張壓分別凈下降5.6 mmHg和2.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），培哚普利或吲達(dá)帕胺組總死亡率下降14%，心血管疾病死亡率下降18%，總冠心病事件減少14%，主要聯(lián)合終點（大血管加微血管事件）減少9%。嚴(yán)格控制血壓可以預(yù)防2型糖尿病大血管事件的發(fā)生，但是血壓控制過低可能是有害的，在ACCORD研究中，收縮壓<120 mmHg的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險是收縮壓>130 mmHg的患者的3倍。而且，INVEST和ONTARGT研究顯示，控制收縮壓≤120 mmHg能明顯減少腦出血或腦梗死的發(fā)生率，但卻伴隨心肌梗死發(fā)生的增加。

2 糖尿病微血管并發(fā)癥

糖尿病微血管病變是糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎臟病變以及各種周圍神經(jīng)病變的主要原因。在美國和其他西方國家，過去的20年糖尿病已經(jīng)成為終末腎衰竭的主要原因。大量有關(guān)糖尿病及其并發(fā)癥的臨床研究表明，高血糖與糖尿病微血管并發(fā)癥有顯著相關(guān)性；調(diào)整其他危險因素后，糖化血紅蛋白每增加1%則發(fā)生視網(wǎng)膜病變或腎衰竭危險性增加37%，因此強(qiáng)化血糖控制對于糖尿病微血管病變的發(fā)生具有重要意義。

2.1 強(qiáng)化血糖控制對微血管并發(fā)癥的影響

UKPDS將強(qiáng)化血糖控制組HbA1c降至7.0%，微血管并發(fā)癥的發(fā)生率降低25%；HbA1c每下降1%，微血管并發(fā)癥的危險性減少37%；且在UKPDS后續(xù)觀察研究中，強(qiáng)化血糖控制對微血管并發(fā)癥的影響仍存在。VADT研究顯示，強(qiáng)化血糖治療對減少尿蛋白的排泄和減緩微量白蛋白尿的進(jìn)展有統(tǒng)計學(xué)意義，但對于微血管并發(fā)癥的發(fā)生率無明顯減少。ACCORD研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化血糖控制延緩微量白蛋白尿的進(jìn)展，降低大量蛋白尿的發(fā)生；但對糖尿病視網(wǎng)膜病變和周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ADVANCE研究隨訪觀察5年顯示，強(qiáng)化降糖組和標(biāo)準(zhǔn)降糖組比較，強(qiáng)化血糖控制能夠降低主要微血管并發(fā)癥的發(fā)生，且主要減少腎臟病變的發(fā)生。因此，控制2型糖尿病患者的血糖水平是降低微血管并發(fā)癥發(fā)生的重要、有效地干預(yù)措施。

2.2 影響結(jié)果的可能機(jī)理

首先，降低血壓是微血管并發(fā)癥減少的可能原因，收縮壓>160 mmHg的患者微血管并發(fā)癥發(fā)生率是收縮壓<120 mmHg患者的2倍。與1型糖尿病比較，高血壓可能是2型糖尿病的早期特征，可能會加速腎臟病變的進(jìn)展。UKPDS研究將強(qiáng)化血壓控制組的血壓控制在平均144/82 mmHg，而常規(guī)組平均為154/87 mmHg；平均隨訪8年，嚴(yán)格降壓治療組較常規(guī)降壓治療組收縮壓每下降10 mmHg，糖尿病性微血管并發(fā)癥均可下降10%以上，且對糖尿病性視網(wǎng)膜病變有保護(hù)作用。ADVANCE研究經(jīng)過平均4.3年的隨訪，標(biāo)準(zhǔn)降壓治療加用小劑量固定復(fù)方制劑（培哚普利或吲達(dá)帕胺）組與加用安慰劑組比較，結(jié)果顯示，培哚普利或吲達(dá)帕胺可減少糖尿病患者腎臟疾病發(fā)生的風(fēng)險。其次，各臨床研究中用于降壓的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）可以減輕糖尿病性腎臟病變的進(jìn)展。再次，在隨訪過程中患者接受激光凝聚術(shù)也可能是微血管并發(fā)癥減少的原因之一。

3 臨床指導(dǎo)意義

UKPDS研究表明，控制HbA1c在正常水平短期內(nèi)并不能減少心血管事件的發(fā)生；因此早期持續(xù)的血糖控制是減少心血管事件的關(guān)鍵。ACCORD、ADVANCE和VADT表明，對于有心血管或其危險因素的患者，應(yīng)將其血糖水平控制在一個適中的水平；而對于某些糖尿病人群如患病時間短，且有或無心血管并發(fā)癥的患者來說，強(qiáng)化血糖控制可能對其有益。因此，對于患糖尿病時間長、有嚴(yán)重低血糖事件史、有心血管基礎(chǔ)疾病等危險因素的患者應(yīng)將其HbA1c控制在7%～8%；而對于患病時間短、無心血管疾病的患者將其HbA1c控制在7%以下可能對心血管有益。在臨床上我們應(yīng)該考慮糖尿病病程、嚴(yán)重低血糖史、年齡、動脈粥樣硬化的程度、是否存在心血管疾病危險因素等方面決定血糖控制的目標(biāo)值；并盡早、個體化地干預(yù)血管病變的可能危險因素。2型糖尿病是一種復(fù)雜的代謝性疾病，大多數(shù)除有血糖增高以外，還有胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂以及肥胖等特征，且均為血管病變的危險因素。盡管許多研究關(guān)注于強(qiáng)化血糖控制對大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥的影響，且結(jié)果顯示強(qiáng)化血糖控制對微血管有益而大血管事件的發(fā)生率并未降低，這預(yù)示著高血糖并不是發(fā)生血管病變的唯一危險因素，因此單一控制某一個因素并不能減少心血管事件的發(fā)生。對2型糖尿病患者，除將血糖控制在適當(dāng)水平外，降低血脂、血壓水平，調(diào)整飲食，體育鍛煉，控制體質(zhì)量、戒煙也均是預(yù)防糖尿病患者血管并發(fā)癥發(fā)生的重要因素。

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（收稿日期：2015-12-07）