韓生華，劉紅艷，張海榮，許琳，馬鵬飛，陳建新

(1.山西大同大學 化學與環(huán)境工程學院，山西 大同 037009；2.山西師范大學 化學與材料科學學院，山西 臨汾 041004)

N-2-己烯?；?N’-取代芐基哌嗪類化合物的合成及其生物活性的研究

韓生華1Δ，劉紅艷1，張海榮1，許琳1，馬鵬飛1，陳建新2

(1.山西大同大學 化學與環(huán)境工程學院，山西 大同 037009；2.山西師范大學 化學與材料科學學院，山西 臨汾 041004)

目的 合成12個N-2-己烯酰基-N’-取代芐基哌嗪類化合物，并對其進行生物活性測試。方法 以2-烯-己酸為原料，與不同的取代芐基哌嗪反應(yīng)，得到一系列哌嗪類化合物；初步藥理學研究采用MTT法，測定其對血清誘導血管平滑肌細胞增殖的抑制活性。結(jié)果 成功合成了12個化合物，其結(jié)構(gòu)均經(jīng)IR、1H NMR、MS和元素分析確證，初步活性結(jié)果表明，N-2-己烯?；?N’-2-氯芐基哌嗪(5a)、N-2-己烯?；?N’-3-氯芐基哌嗪(5b)、N-2-己烯?；?N’-2-氰芐基哌嗪(5g)、N-2-己烯?；?N’-3-氰芐基哌嗪(5h)、N-2-己烯?；?N’-2，6-二氯芐基哌嗪(5l)具有一定的對血清誘導的血管平滑肌細胞增殖的抑制活性。結(jié)論 本研究的反應(yīng)操作簡便，成本低，產(chǎn)率較高，合成的化合物均對血管平滑肌細胞增殖有抑制作用。

哌嗪；血管平滑肌細胞；合成；抑制活性

血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖和表型改變是動脈粥樣硬化的主要病理基礎(chǔ)。日益增多的證據(jù)表明，動脈粥樣硬化是一個對血管損傷的過度炎癥反應(yīng)[1-4]。血管損傷后，血小板、淋巴細胞和單核細胞黏附到血管壁，釋放一系列肽類生長因子和細胞因子，影響VSMC表型和生長信號，因此促進了晚期纖維增值病變的發(fā)生[5-6]。在血管的動脈粥樣硬化病變中，增生的VSMC是粥樣斑塊中最主要的成分[7-9]。因此在動脈粥樣硬化形成和發(fā)展過程中也起著重要的作用。

目前，針對VSMC過度增殖的抑制劑多為中藥提取物，如黃酮、異黃酮、粉防己堿、苦參堿等[10-12]，化學合成藥關(guān)于此方面的研究報道較少。哌嗪類化合物不僅可以作為光學材料，而且具有抗菌、抗艾滋病毒和抑制神經(jīng)等多種生物活性[13-16]，但在心血管疾病方面的活性研究較少。因此，本文以哌嗪環(huán)為母體，設(shè)計合成側(cè)鏈上含?；倪哙侯惢衔?見圖1)，并對其進行生物活性測試。

圖1 目標化合物合成路線Fig.1 The Synthetic of route of target compounds

1 材料與方法

1.1 材料 X-4型數(shù)字顯微熔點儀(上海隆拓儀器設(shè)備有限公司)；Nicolet 360型紅外光譜儀(美國Thermo Fisher公司)；Bruker DPX 300型超導核磁共振儀(德國Bruker公司)；Vario EL III型元素分析儀(德國Elementar公司)；ABI 3200QTRAP 液質(zhì)聯(lián)用儀(美國Applied Biosystems公司)。

DMEM(Dulbecco,s Modified Eagle Medium)(Gibco公司)；噻唑藍(MTT)、胰蛋白酶(Sigma公司)；標準胎牛血清(FBS)(Hyclone公司)，其他試劑均為市售分析純(中國醫(yī)藥集團上海試劑公司)。

1.2 方法

1.2.1 化合物2-烯-己酸3的合成：向50 mL圓底燒瓶中加入7.2 g(0.1 mol)新蒸餾的正丁醛1，10.4 g(0.1 mol)丙二酸2，10 mL吡啶攪拌，并維持100 ℃反應(yīng)2 h，冷卻后，加入10 mL蒸餾水稀釋，然后再加入濃氨水使溶液呈堿性，過濾，水洗，濾液冷卻下用濃鹽酸酸化析出白色固體，過濾出固體，水洗至中性，乙醇重結(jié)晶得無色針狀結(jié)晶9.7 g, 收率：85%，mp140 ℃～142 ℃(文獻141 ℃)。

1.2.2 化合物N-2-己烯?；?N’-取代芐基哌嗪5的合成：向50 mL圓底燒瓶中加入0.57 g(0.005 mol)2-烯-己酸3，0.005 mol化合物4和20 mL二氯甲烷，然后再分2次添加1.34 g(0.007 mol)EDAC鹽酸鹽，加完后，滴加2 mL N,N-二異丙基乙胺。室溫下攪拌過夜，反應(yīng)液分別用稀鹽酸，蒸餾水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，分層后，有機層用無水Na2SO4干燥，去溶劑后柱色譜分離(展開劑：乙酸乙酯)，蒸去溶劑得粗產(chǎn)物，用無水乙醇重結(jié)晶，得目標化合物5。其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1H NMR、MS和元素分析確證。

1.2.3 血清誘導血管平滑肌細胞增殖抑制活性實驗：建立血清(FBS)誘導VSMC細胞增殖模型，并進一步觀察樣品對FBS誘導VSMC增殖的抑制活性。原代培養(yǎng)血管平滑肌細胞用0.125%胰酶消化，接種于96孔板，培養(yǎng)24 h至亞融合狀態(tài)。換成無血清培養(yǎng)24 h使細胞趨于靜止(G0期)，目標化合物樣品處理4 h后，加入10%FBS培養(yǎng)20 h。用MTT法檢測細胞的增殖情況，計算樣品對FBS誘導VSMC細胞增殖的抑制率。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)物5a-5l的結(jié)構(gòu)表征 N-2-己烯?；?N’-2-氯芐基哌嗪(5a)：白色固體，產(chǎn)率：96.4%。m.p.： 93 ℃～95 ℃。IR(KBr，cm-1)： 2897、2736、1752、1615、1394、1068、974；1H NMR(CDCl3)(δ，ppm)：7.22～7.41(m，4H，Ar-H)，6.81～6.83(d，1H，=CH)，6.17～6.21(d，1H， =CH)，3.61(s，2H， CH2)，3.56(s，2H，CH2)，3.38(s，4H，pip)， 2.46(s，4H，pip)，1.32～2.24(d，2H，CH2)，0.92～1.16(m，3H，CH3)；元素分析(C17H23N2Ocl)，理論值(%)：C 66.55， H 7.56， N 9.13，實測值(%)：C 66.62， H 7.51， N 9.24；MS(ESI)m/z：306.83 [M]+。

N-2-己烯?；?N’-3-氯芐基哌嗪(5b)：白色固體，產(chǎn)率：95.3%。m.p.：97 ℃～98 ℃。IR(KBr，cm-1)： 2907、 2851、 1748、 1614、 1421、 1057、 936；1H NMR(CDCl3) (δ，ppm)：7.13～7.35 (m，4H，Ar-H)， 6.82～6.91(d，1H，=CH)， 6.17～6.24(d，1H，=CH)， 3.63(s，2H，CH2)， 3.51 (s，2H，CH2)， 3.42(s， 4H，pip)， 2.43(s，4H，pip)，1.42～2.29(d，2H， CH2)， 1.03～1.21(m，3H，CH3)；元素分析(C17H23N2OCl)， 理論值(%)：C 66.55， H 7.56， N 9.13，實測值(%)：C 66.57， H 7.61， N 9.19; MS(ESI)m/z： 306.83 [M]+。

N-2-己烯?；?N’-4-氯芐基哌嗪(5c)：白色固體，產(chǎn)率：94.6%。m.p.：86 ℃～87 ℃。IR(KBr，cm-1)： 2915、 2795、 1763、 1684、 1433、 1152、 956；1H NMR(CDCl3) (δ，ppm)：7.22～7.30 (d，4H，Ar-H)， 6.80～6.89(d，1H，=CH)， 6.16～6.21(d，1H，=CH)， 3.66(s，2H，CH2)， 3.52(s，2H，CH2)， 3.45(s， 4H，pip)， 2.40(s，4H，pip)， 1.42～2.19(d，2H， CH2)， 0.88～0.93(m，3H，CH3)；元素分析(C17H23N2OCl)， 理論值(%)：C 66.55， H 7.56， N 9.13，實測值(%)：C 66.51， H 7.49， N 9.22; MS(ESI)m/z：306.83 [M]+。

N-2-己烯酰基-N’-2-甲芐基哌嗪(5d)：白色固體，產(chǎn)率：92.4%。m.p.:85 ℃～87 ℃。IR(KBr，cm-1)： 2879、 2716、 1746、 1631，、 1408、 1034、 949；1H NMR(CDCl3) (δ，ppm)：7.19～7.26 (m，4H，Ar-H)， 6.80～6.90(d，1H，=CH)， 6.19～6.23(d，1H，=CH)， 3.68(s，2H，CH2)， 3.53(s，2H，CH2)， 3.49(s， 4H，pip)， 2.42(s，4H，pip)， 2.41(s，3H，Ph-CH3)， 1.43～2.19(d，2H， CH2)， 0.89～0.94(m，3H，CH3)；元素分析(C18H26N2O)， 理論值(%)：C 75.48， H 9.15， N 9.78，實測值(%)：C 75.51， H 9.19， N 9.83; MS(ESI)m/z： 286.41 [M]+。

N-2-己烯?；?N’-3-甲芐基哌嗪(5e)：白色固體，產(chǎn)率：93.1%。m.p.：79 ℃～81 ℃。IR(KBr，cm-1)： 2913、 2707、 1774、 1682、 1396、1146、 953；1H NMR(CDCl3) (δ，ppm)：7.16～7.28 (m，4H，Ar-H)， 6.80～6.91(d，1H，=CH)， 6.19～6.24(d，1H，=CH)， 3.67(s，2H，CH2)， 3.56(s，2H，CH2)， 3.49(s， 4H，pip)， 2.42(s，4H，pip)， 2.59(s，3H，Ph-CH3)， 1.45～2.21(d，2H， CH2)， 0.81～0.93(m，3H，CH3)；元素分析(C18H26N2O)， 理論值(%)：C 75.48， H 9.15， N 9.78，實測值(%)：C 75.56， H 9.23， N 9.84; MS(ESI)m/z：286.41 [M]+。

N-2-己烯?；?N’-4-甲芐基哌嗪(5f)：白色固體，產(chǎn)率：93.8%。m.p.：90 ℃～91 ℃。IR(KBr，cm-1)： 2893、 2757、 1791、 1642、 1416、 1065， 996；1H NMR(CDCl3) (δ，ppm)：7.13～7.27 (d，4H，Ar-H)， 6.81～6.91(d，1H，=CH)， 6.19～6.24(d，1H，=CH)， 3.68(s，2H，CH2)， 3.54(s，2H，CH2)， 3.49(s， 4H，pip)， 2.43(s，4H，pip)， 2.35(s，3H，Ph-CH3)， 1.45～2.19(d，2H， CH2)， 0.91～0.96(m，3H，CH3)；元素分析(C18H26N2O)， 理論值(%):C 75.48， H 9.15， N 9.78，實測值(%)：C 75.53， H 9.24， N 9.69; MS(ESI)m/z： 286.41 [M]+。

N-2-己烯?；?N’-2-氰芐基哌嗪(5g)：白色固體，產(chǎn)率：93.6%。m.p.： 97 ℃～99 ℃。IR(KBr，cm-1)：2914、2762、2238、1726、1616、 1437、 1127、 983；1H NMR(CDCl3)(δ，ppm)：7.24～7.76 (m，4H，Ar-H)， 6.83～6.89(d，1H，=CH)， 6.18～6.23(d，1H，=CH)， 3.68(s，2H，CH2)， 3.61(s，2H，CH2)， 3.58(s，4H，pip)， 2.43(s，4H，pip)， 1.44～2.35(d，2H， CH2)， 0.90～0.95(m，3H，CH3)；元素分析(C18H23N3O)， 理論值(%):C 72.70， H 7.80， N 14.13，實測值(%):C 72.73， H 7.85， N 14.19; MS(ESI)m/z: 297.39 [M]+。

N-2-己烯?；?N’-3-氰芐基哌嗪(5h)：白色固體，產(chǎn)率：92.5%。m.p.：89 ℃～91 ℃。IR(KBr，cm-1)： 2882、2707、2253、1748、1667、1457、1034、981；1H NMR(CDCl3) (δ，ppm)：7.28～7.69 (m，4H，Ar-H)， 6.83～6.89(d，1H，=CH)， 6.18～6.23(d，1H，=CH)， 3.68(s，2H，CH2)， 3.61(s，2H，CH2)， 3.56(s，4H，pip)， 2.43(s，4H，pip)， 1.47～2.31(d，2H， CH2)， 0.90～0.95(m，3H，CH3)；元素分析(C18H23N3O)， 理論值(%)：C 72.70， H 7.80， N 14.13，實測值(%)：C 72.75， H 7.84， N 14.17；MS(ESI)m/z：297.39 [M]+。

N-2-己烯酰基-N’-4-氰芐基哌嗪(5i)：白色固體，產(chǎn)率：91.8%。m.p.：93 ℃～95 ℃。IR(KBr，cm-1)： 2916、2756、2264、1757、1634、1420、1127、993；1H NMR(CDCl3) (δ，ppm)：7.26～7.63 (m，4H，Ar-H)， 6.84～6.89(d，1H，=CH)， 6.18～6.23(d，1H，=CH)， 3.68(s，2H，CH2)， 3.56(s，2H，CH2)， 3.57(s，4H，pip)， 2.43(s，4H，pip)， 1.44～2.21(d，2H， CH2)， 0.90～0.95(m，3H，CH3)；元素分析(C18H23N3O)， 理論值(%)：C 72.70， H 7.80， N 14.13，實測值(%)：C 72.77， H 7.83， N 14.16; MS(ESI)m/z：297.39 [M]+。

N-2-己烯?；?N’-2,4-二氯芐基哌嗪(5j)：白色固體，產(chǎn)率：94.7%。m.p.： 98 ℃～100 ℃。IR(KBr，cm-1)： 2883、2716、1749、1627、1432、1108，976；1H NMR(CDCl3)(δ，ppm)：7.21～7.42 (m，3H，Ar-H)， 6.81～6.91(d，1H，=CH)， 6.18～6.23(d，1H，=CH)， 3.68(s，2H， CH2)， 3.61(s，2H，CH2)， 3.57(s，4H，pip)， 2.48(s，4H，pip)， 1.43～2.18(d，2H， CH2)， 0.89～0.94(m，3H， CH3)；元素分析(C17H22N2OCl2)，理論值(%)：C 59.83， H 6.50， N 8.21，實測值(%)：C 59.87， H 6.53， N 8.42; MS(ESI)m/z： 341.27 [M]+。

N-2-己烯?；?N’-3,4-二氯芐基哌嗪(5k)：白色固體，產(chǎn)率：93.9%。m.p.： 105 ℃～107 ℃。IR(KBr，cm-1)： 2914、2786、1727、1664、1431、1085、953；1H NMR(CDCl3)(δ，ppm)：7.20～7.51 (m，3H，Ar-H)， 6.82～6.91(d，1H，=CH)， 6.18～6.23(d，1H，=CH)， 3.68(s，2H，CH2)， 3.59(s，2H，CH2)， 3.57(s，4H，pip)， 2.45(s，4H，pip)， 1.43～2.20(d，2H， CH2)， 0.90～0.96(m，3H，CH3)；元素分析(C17H22N2OCl2)， 理論值(%)： C 59.83， H 6.50， N 8.21，實測值(%)：C 59.89， H 6.56， N 8.34； MS(ESI)m/z： 341.27 [M]+。

N-2-己烯酰基-N’-2，6-二氯芐基哌嗪(5l)：白色固體，產(chǎn)率：92.3%。m.p.：99 ℃～101 ℃。IR(KBr，cm-1)： 2916、 2683、 1721、 1616、 1486、 1054、 968；1H NMR(CDCl3) (δ，ppm)：7.20～7.38 (m，3H，Ar-H)， 6.81～6.91(d，1H，=CH)， 6.18～6.23(d，1H，=CH)， 3.68(s，2H，CH2)， 3.58(s，2H，CH2)， 3.57(s，4H，pip)， 2.47(s，4H，pip)， 1.43～2.18(d，2H， CH2)， 0.89～0.96(m，3H，CH3)；元素分析(C17H22N2OCl2)， 理論值(%)：C 59.83， H 6.50， N 8.21，實測值(%)：C 59.80， H 6.46， N 8.16; MS(ESI)m/z：341.27 [M]+。

2.2 抑制活性實驗結(jié)果 從數(shù)據(jù)中可知，該系列化合物對血管平滑肌細胞的增殖有抑制作用。其中化合物5a，5b， 5g，5h和5l具有相對高的一些活性。見表1。

表1 化合物5a-5l的抑制活性實驗結(jié)果

化合物5a-5l的濃度均為5 μg/mL，Concentration of compound 5a-5l is 5 μg/mL

3 討論

本文以正丁醛為原料，參考相應(yīng)文獻制備2-烯-己酸；再以2-烯-己酸為原料，與取代芐基哌嗪合成了N-2-己烯酰基-N’-取代芐基哌嗪。同時并對實驗條件進行了一些優(yōu)化。在目標化合物合成中，加入過量的EDAC鹽酸鹽作為脫水劑，提高了產(chǎn)率。

血管平滑肌細胞增殖抑制活性篩選結(jié)果顯示，大部分化合物都具有一定的生物活性，其中化合物5a，5b，5g，5h和5l具有相對高的一些活性。從初步結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系可以發(fā)現(xiàn)，不同的芐基取代，其活性有很大差別。其中苯環(huán)上氯取代和氰基取代的化合物都具有相對高一些的抑制活性。而苯環(huán)上甲基取代的化合物活性相對較低，雙取代的產(chǎn)物其生物活性比較復雜。同時，進一步的生物活性篩選和構(gòu)效關(guān)系正在研究中。

綜上所述，本研究在文獻的基礎(chǔ)上，合成了N-2-己烯?；?N’-取代芐基哌嗪類化合物，提高了反應(yīng)產(chǎn)率。同時，對目標化合物進行了初步的藥理活性實驗。實驗結(jié)果表明，所合成的大部分化合物均顯示出不同程度的血管平滑肌細胞增殖抑制活性。

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(編校：王冬梅)

Synthesis and biological activity study of N-2- hexenyl acrylyl-N’-substituted benzyl piperazine derivatives

HAN Sheng-hua1Δ, LIU Hong-yan1, ZHANG Hai-rong1, XU Lin1, MA Peng-fei1,CHEN Jian-xin2

(1.School of Chemistry and Chemical Engineering, Shanxi Datong University, Datong 037009, China; 2. School of Chemistry and Material Science, Shanxi Normal University, Linfeng 041004, China)

ObjectiveTo synthesize twelve N-2-hexenyl acrylyl-N’-substituted benzyl piperazine derivatives and evaluate their primary biological activities.Methods(E) hex-2-enoic as the raw material with the different substituted benzyl piperazine derivatives get the target compounds. Preliminary pharmacodynamic study used MTT on vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation.ResultsThe successful synthesis of twelve N-2-hexenyl acrylyl- N’-substituted benzyl piperazine derivatives. The structures of these novel compounds were confirmed by IR，1H NMR, MS, and elemental analysis. Pharmacological results showed: (E)-1-(4-(2-chlorobenzyl)piperazin-1-yl)hex-2-en-1-one (5a),(E)-1-(4-(3-chlorobenzyl)piperazin-1-yl)hex-2-en-1-one (5b),(E)-1-(4-(2-cyanobenzyl)piperazin-1-yl)hex-2-en-1-one (5g),(E)-1-(4-(3-cyanobenzyl)piperazin-1-yl)hex-2-en-1-one (5h),(E)-1-(4-(2,6-dichlorobenzyl)piperazin-1-yl)hex-2-en-1-one (5l), showed the moderate inhibitory activities against vascular smooth muscle cells proliferation.ConclusionThe synthesis method can be easily operated with low cost, and increases the yield of reaction. The synthesized compounds have inhibitory activities.

piperazine; vascular smooth muscle cells; synthesis; inhibitory activity

國家自然科學基金(21506120)；山西大同大學博士啟動基金(2012-B-07，QD201049)；大同市科技攻關(guān)項目(2015021)

韓生華，通信作者，男，碩士，實驗師，研究方向：有機藥物合成與教學， E-mail：hanshenghua@sina.com。

R914

A

1005-1678(2016)01-0016-04