孫志剛　王　斌　薛　曼　宋麗華　李素水　王學義

①中國.河北省石家莊市第八醫(yī)院精神五科　050000　②河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科，河北醫(yī)科大學精神衛(wèi)生研究所；河北省腦老化與認知神經科學重點實驗室　△通訊作者　E-mail：ydyywxy@163.com

齊拉西酮對首發(fā)精神分裂癥患者眼動功能和執(zhí)行功能的影響*

孫志剛①王斌①薛曼①宋麗華①李素水①王學義②△

①中國.河北省石家莊市第八醫(yī)院精神五科050000②河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科，河北醫(yī)科大學精神衛(wèi)生研究所；河北省腦老化與認知神經科學重點實驗室△通訊作者E-mail：ydyywxy@163.com

【摘要】目的:探討齊拉西酮對首發(fā)精神分裂癥患者眼動功能和執(zhí)行功能的影響。方法:將79例首發(fā)精神分裂癥患者隨機分為齊拉西酮組(n=42)和利培酮組(n=37)，在基線、治療4周和8周時進行探究性眼球運動測試和威斯康星卡片分類測驗(WCST)。結果:①眼動功能顯示，治療8周時兩組的凝視點數顯著提高(P<0.01)；反應性探索評分(RSS分)，兩組在治療4周、8周時均顯著升高(P<0.01)，而兩組之間差異無統計學意義(P>0.05)；D分值兩組治療4周時顯著下降(P<0.01)，治療8周時平均降為負分；②WCST測驗治療前兩組均存在執(zhí)行功能障礙，兩組間無統計學差異。與基線時相比，齊拉西酮組治療4周、8周時總測驗次數、持續(xù)錯誤數、隨機錯誤數均明顯降低(P均<0.01)，正確反應數和分類完成數均明顯提高(P均<0.01)；利培酮組治療4周、8周時總測驗次數、持續(xù)錯誤數、隨機錯誤數均明顯降低(P均<0.01)，正確反應數和分類完成數均明顯提高(P均<0.01)。齊拉西酮組與利培酮組對比，治療4周時隨機錯誤數齊拉西酮組(29.70±10.66)較利培酮組(35.07±12.36)顯著降低(t=2.06,P<0.05)，治療8周后齊拉西酮組(20.13±7.08)較利培酮組(23.26±6.28)顯著降低(t=2.07,P<0.05)；其余兩組無顯著性差異。結論:齊拉西酮對首發(fā)精神分裂癥患者的眼球軌跡運動有顯著影響，改善眼動功能，與對照組利培酮相比差異無統計學意義；首發(fā)精神分裂癥患者存在執(zhí)行功能受損，齊拉西酮對執(zhí)行功能具有顯著的改善，較利培酮效果顯著；齊拉西酮是一種對認知功能有效的抗精神病藥物，值得臨床廣泛應用與推廣。

【摘要】首發(fā)精神分裂癥；齊拉西酮；眼動功能；執(zhí)行功能

探究性眼球運動被認為是精神分裂癥的生物學指標，具有重要的輔助診斷價值[1-2]，也用來判斷精神分裂癥患者的精神活動狀態(tài)，尤其是認知功能狀態(tài)[3]，因此，有人提出認知功能障礙和探究性眼球運動異常,可能具有相同的精神病理學基礎，都涉及右側額葉病變的觀點[4]。齊拉西酮做為一種新型的非典型抗精神病藥物，對陰性癥狀、認知功能等有較好療效，已被臨床廣泛應用[5-8]，但是通過探究性眼球運動和威斯康星卡片分類測驗(WCST)共同判斷齊拉西酮對首發(fā)精神分裂癥認知功能療效的研究報道很少。本文通過齊拉西酮治療首發(fā)精神分裂癥患者，觀察首發(fā)患者治療前后的眼動功能變化和執(zhí)行功能的影響，進一步探討齊拉西酮對首發(fā)精神分裂癥認知功能的臨床療效，為齊拉西酮改善精神分裂癥認知功能受損提供新的臨床證據。

1對象與方法

1.1　對象

2013年9月-2014年11月在石家莊市第八醫(yī)院(石家莊市精神衛(wèi)生中心)住院的首次發(fā)病的、未使用過抗精神病藥物的精神分裂癥患者，共計100例隨機分成研究組(齊拉西酮)和對照組(利培酮)，每組50例，但由于治療不合作、治療時間不足8周和不能耐受的副反應導致21例脫落，最終79例完成本研究，其中齊拉西酮組脫落8例(治療不合作提前自愿退出者4例，治療3周內療效不滿意要求退出者3例，治療期間出現急性皮疹1例)；利培酮組脫落13例(治療不合作提前自愿退出者5例，治療5周內療效不滿意要求退出者4例，肝功能異常2例，研究期間合并肺炎者1例，嚴重溢乳的女性患者1例)；最終齊拉西酮組完成37例(男20例，女17例)，利培酮組完成42例(男23例，女19例)。年齡：齊拉西酮組(26.8±10.7)歲；利培酮組(24.5±8.9)歲。兩組性別和年齡無統計學差異。入組標準：①符合ICD-10精神分裂癥的診斷標準[9]；②PANSS評分總分>80分[10]；③無嚴重軀體疾病，愿意參加并能完成測試；④無智力障礙，無腦器質性疾病和軀體疾病伴發(fā)的精神障礙；⑤實驗室常規(guī)化驗檢查無陽性所見；⑥初中及以上文化程度；⑦非色盲者。經石家莊市第八醫(yī)院倫理委員會的審核批準所有入組的患者或家屬均簽訂知情同意書。

1.2　方法

1.2.1治療方法齊拉西酮組，口服起始劑量為20 mg，bid，1周左右增加至治療劑量100～160mg，平均(128.40±26.34)mg/d；利培酮組起始口服劑量為1mg，bid，1周左右增加至治療劑量3～6 mg/d，平均劑量(4.50±1.53)mg/d。觀察治療8周。治療期間不聯合其它抗精神病藥物治療，根據患者病情和耐受性酌情調整藥物劑量。出現錐體外系不良反應者，可加用苯海索2～4 mg，bid；對失眠者可加用阿普唑侖0.4～0.8 mg，bid或勞拉西泮1～2mg，bid，也可以臨時應用。

1.2.2EEM測定方法 采用上海產迪康DEM-2000型眼動檢測儀(儀器原理：眼動檢測儀是通過一套紅外瞳孔追蹤攝像自動記錄分析系統，通過不同的光學鏡頭及軟件功能模塊，測定、跟蹤、記錄單眼瞳孔的移動，從而記錄眼球活動軌跡及反應探索評分。)，讓受試者舒服地坐在椅子上，眼看前方的小屏幕，雙眼與屏幕的距離為25 cm，使其眼光從屏幕左邊移向右邊的夾角為33度。在屏幕上先顯示第一個S形圖樣(S1)，持續(xù)15秒，請受試者仔細觀察，儀器自動記錄15秒內的凝視點并計數，作為凝視點數(NEF)。然后在屏幕上再分別顯示第二個和第三個S形圖樣(S2、S3)，這兩個圖形與第一個圖形都略有差別，每個圖形持續(xù)15秒，請受試者仔細觀察，反復詢問受試者“與第一圖還有什么不同”，直至受試者回答“沒有什么不同”時，開始記錄在7個區(qū)域內的凝視點(每區(qū)只算1點)，共5秒，作為反應性探索評分(RSS)。差別分析以D(Discriminant)分值進行判定，D分值=(10.265-0.065×NEF-0.871×RSS)，D分值結果獲正分為精神分裂癥性障礙，負分值為非精神分裂癥性障礙，儀器能自動記錄眼球活動的軌跡，數據由計算機自動分析，而且還能將整個過程回放備查。探究性眼動分析中的NEF是指眼注視S圖形時15秒內所出現的全部凝視點數，一個凝視點是指眼球對某一點(眼球活動范圍在2度以內)的注視時間超過200 ms。RSS評分是指把S2或S3分成7個區(qū)域，由儀器測定眼光注視到的區(qū)域數，共計5秒鐘，受試者的眼光只要注視過某一區(qū)域，就記1分，而不論注視幾次。因此，每幅圖的RSS最高分為7分，S2和S3的RSS總分最高為14分。

1.2.3威斯康星卡片分類測驗(WCST)方法執(zhí)行功能評估采用電腦版WCST，于治療前、治療后4周和8周各測一次。測驗包括4張刺激卡和128張反應卡，每張刺激卡的顏色、圖形、圖形個數不同，反應卡自動依次出現，讓被試從刺激卡中選出一張自己認為與反應卡最匹配的，不告訴被試反應卡出現的規(guī)則，而被試每選完一次，就告知被試選對了還是選錯了，完成正確分類6次或用完128張反應卡則測驗結束。本文研究的主要觀察指標為總測驗次數，正確反應數，持續(xù)錯誤數，隨機錯誤數和分類完成數，通過五項指標來判斷齊拉西酮對執(zhí)行功能的作用。

1.2.4PANSS量表評定療效入組前應用PANSS量表評定總分，總分>80分者入組本研究。齊拉西酮組PANSS平均總分為(95.53±9.12)，利培酮組為(94.27±9.88)，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。治療4周、8周后再進行PANSS評分確定療效。

1.3　統計處理

2結果

2.1　治療前后兩組患者EEM指標測定結果

2.1.1凝視點數(NEF)齊拉西酮組和利培酮組治療8周后均能顯著提高精神分裂癥患者的凝視點數(P<0.01)，而治療4周后精神分裂癥患者的凝視點數有一定改善，見表1。

表1　齊拉西酮與利培酮組D值和EEM

注:*為齊拉西酮組與基線相比P<0.05，**為齊拉西酮組與基線相比P<0.01，△為利培酮組與基線相比P<0.05,△△為利培酮組與基線相比P<0.01，下同

表2　齊拉西酮與利培酮組WCST各項指標比較±s)

注:▲為兩組間比較P<0.05

2.1.2反應探索評分(RSS)齊拉西酮組治療4周后RSS分值顯著升高，差異有統計學意義(t=-18.60,P<0.01)；利培酮組也是治療4周后RSS分值顯著升高，差異有統計學意義(t=-20.70,P<0.01)。見表1。

2.1.3D分齊拉西酮組治療4周后D分顯著下降，差異具有統計學意義(t=15.45,P<0.01)，治療8周后D值降為負分；利培酮組也是治療4周后D分顯著下降，差異具有統計學意義(t=17.52,P<0.01)，治療8周后D值降為負分；見表1。治療8周后，齊拉西酮組D分(-0.65±1.70)低于利培酮組(-0.91±1.58)，但差異無統計學意義。

2.2　治療前后兩組患者WCST指標測定結果

治療前兩組患者均存在執(zhí)行功能障礙，受損的程度兩組無統計學意義。本研究顯示，與基線時相比，齊拉西酮治療4周、8周后，患者組的總測驗次數、持續(xù)錯誤數、隨機錯誤數均明顯降低(P均<0.01)，而患者正確反應數和分類完成數均明顯提高(P均<0.01)。利培酮組治療4周、8周后，患者總測驗次數、持續(xù)錯誤數、隨機錯誤數均明顯降低(P均<0.01)，正確反應數和分類完成數均明顯提高(P均<0.01)。齊拉西酮組與利培酮組對比，治療4周后隨機錯誤數齊拉西酮組(29.70±10.66)較利培酮組(35.07±12.36)顯著降低(t=2.06,P<0.05)，治療8周后齊拉西酮組為(20.13±7.08)較利培酮組的(23.26±6.28)顯著降低(t=2.07,P<0.05)；其余兩組無顯著性差異,見表2。

2.3　治療前后PANSS量表總分評定結果

齊拉西酮組治療4周、8周后較治療前顯著下降，差異均具有統計學意義(P均<0.01)。利培酮組治療4周、8周后較治療前顯著下降，差異均具有統計學意義(P均<0.01)。兩組之間的各時段相比差異無統計學意義(P均>0.05),見表3。

表3　齊拉西酮與利培酮組PANSS評分比較±s)

3討論

精神分裂癥癥狀分為陽性癥狀和陰性癥狀，Callhofer首先提出認知功能受損是其第三組癥狀，隨著對陰性癥狀的研究和新型抗精神病藥物在臨床上的應用，對精神分裂癥認知功能損害越來越受到關注。執(zhí)行功能是認知功能的重要內容，WCST是檢測執(zhí)行功能的重要方法。探究性眼動軌跡運動可能是精神分裂癥特定的生物學指標，對診斷有輔助作用，也能反映患者的認知功能缺陷。本文通過與利培酮對比，研究齊拉西酮對首發(fā)精神分裂癥患者探究性眼動軌跡運動和執(zhí)行功能的影響，進一步探討齊拉西酮的療效以及對認知功能的影響。

3.1　齊拉西酮對探究性眼球軌跡運動的影響研究

本文通過分析NEF分、RSS分和D分來判斷齊拉西酮對探究性眼球軌跡運動的影響。本文研究發(fā)現，在NEF分、RSS分和D分方面，齊拉西酮組治療8周后較治療前均有顯著性差異(P<0.01)；利培酮組治療8周后較治療前也均有顯著性差異(P<0.01)；齊拉西酮組與利培酮組對比，兩組治療4周、8周后均無統計學差異(P>0.05)；研究結果表明，與利培酮對比，齊拉西酮對首發(fā)精神分裂癥患者探究性眼球軌跡運動有相同的影響作用，治療8周后D分平均降為負值，研究結束時絕大多數患者處于一種非精神分裂癥性狀態(tài)，可見隨著精神癥狀的減輕，患者的眼球運動功能也接近正常人。本文PANSS量表總分的研究結論也進一步證實患者的精神狀態(tài)恢復滿意，齊拉西酮組治療8周后PANSS量表總分降為(45.51±10.04)分，較治療前有顯著性差異(P<0.01)。分析D分降為負分的原因可能是第二代抗精神病藥物的應用不但陽性精神癥狀顯著減輕，而且陰性癥狀和認知功能受損也顯著改善，又少見錐體外系癥狀，因此眼球軌跡運動逐漸接近非精神分裂癥人的眼球運動也是有可能的。也有可能與我們選擇的對照組有關，兩組均為首發(fā)精神分裂癥患者，均應用非典型抗精神病藥物治療。據報道探究性眼球軌跡運動反映了精神分裂癥的認知功能受損，神經影像學研究發(fā)現，精神分裂癥探究性眼球運動異常與右側額葉眼區(qū)皮質(包括右側輔助眼區(qū)、右側頂葉眼區(qū)、額下回)體積減少明顯相關，尤其是額下回涉及到信息組織加工[2]；神經心理學研究也認為，精神分裂癥探究性眼球運動認知性探索分可能與回憶的信息組織加工有關，RSS可能與交流功能損害有關，反映了右側前額葉功能障礙[2]，上述研究結果表明，認知功能受損和探究性眼球運動異常可能有相同的神經病理學基礎，即都涉及右側額葉病變[4]；因此，推測探究性眼球運動異常更為準確的反映了精神分裂癥認知功能受損，與我們的研究結論吻合。最新的研究也認為，齊拉西酮和利培酮均有改善精神分裂癥認知功能受損的癥狀，齊拉西酮可能更好[11]，因此當患者認知功能明顯改善時，眼球軌跡運動發(fā)生相應改善也很有可能。但是需進一步研究第二代抗精神病藥物與探究性眼球運動之間的關系，若二者的關系被確定，將對探究性眼球軌跡運動在臨床診斷中的應用價值產生重要影響，它很可能僅做為判斷精神分裂癥認知功能受損的診斷工具，也有可能做為判斷臨床療效的一項輔助工具。

3.2　齊拉西酮對首發(fā)精神分裂癥患者執(zhí)行功能的影響

本文應用WCST檢測判斷患者的執(zhí)行功能，主要通過5項分析指標，包括總測驗次數、正確反應數、持續(xù)錯誤數、隨機錯誤數和分類完成數。本研究結果發(fā)現在5項分析指標中，齊拉西酮組治療4周后較治療前就開始有顯著性意義(P均<0.01)；利培酮組治療4周后5項分析指標也都有顯著性差異(P均<0.05)；表明齊拉西酮和利培酮均有顯著改善首發(fā)精神分裂癥患者執(zhí)行功能的效應，本文的PANSS量表療效結果支持該結論。也與很多人的研究結論是一致的[11-13]。齊拉西酮與利培酮組對比，在隨機錯誤數方面發(fā)現齊拉西酮顯著好于利培酮組，表明齊拉西酮對執(zhí)行功能更為有效。Saoud等[14]研究發(fā)現，在自發(fā)條件下精神分裂癥患者的嗅覺辨別能力得分較低，且WCST持續(xù)性錯誤數較高，兩者間有明顯的聯系，自發(fā)條件下的嗅覺辨別實驗可以反映患者的執(zhí)行功能情況，與本文研究結論相似。最新的薈萃分析也認為齊拉西酮較其他非典型抗精神病藥物對認知功能更為有效，支持本文研究結論[11]。

分析齊拉西酮顯著改善首發(fā)精神分裂癥患者執(zhí)行功能的原因:①非典型抗精神病藥物齊拉西酮等具有神經營養(yǎng)作用，刺激樹突形成和突觸發(fā)生，有助于改善認知功能[5]；②據報道非典型抗精神病藥物能增加前額葉皮層的多巴胺水平，原因是非典型抗精神病藥物具有5-HT1A受體的部分激動作用所致，其潛在的效應是改善陰性癥狀和認知功能；嚙齒類動物的微透析研究，發(fā)現5-HT1A受體激動劑具有刺激前額葉多巴胺的釋放[15]；③Harvey[8]報道,抗精神病藥物齊拉西酮有改善精神分裂癥認知功能的效應，Benninghoff等人[12]通過對成年鼠模型研究發(fā)現齊拉西酮改善認知功能的效應受5-HT1A受體的調節(jié)，5-HT1A受體拮抗劑WAY100621能抑制這種效應，當齊拉西酮具有改善認知功能時發(fā)現從鼠海馬分離的成年神經干細胞有重新的神經形成；④也有認為是血清素能、GABA能和谷氨酸能神經元三者相互作用的結果，通過抗谷氨酸能機制激活5-HT1A受體產生5-HT1A激動效應，實現對皮層神經元的保護效應；也可能是通過抑制GABA能中間神經元使谷氨酸能神經元產生脫抑制效應所致[5]，因此需進一步進行基礎研究探討非典型抗精神病藥物改善精神分裂癥執(zhí)行功能的確切機制。

總之，本文的研究結論認為，齊拉西酮有改變首發(fā)精神分裂癥患者眼球軌跡運動的功能；齊拉西酮與利培酮均有顯著改善精神分裂癥執(zhí)行功能的效應，尤其是齊拉西酮療效更為突出。因此，齊拉西酮是一種療效肯定的非典型抗精神病藥物，對首發(fā)精神分裂癥患者的執(zhí)行功能有效，值得臨床廣泛應用，進一步擴大樣本進行多中心的研究，樣本應包括對認知功能受損較為嚴重的慢性精神分裂癥患者，以便全面探討齊拉西酮的臨床療效以及認知功能的改善。

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中圖分類號：R749.3

文獻標識碼：A

文章編號：1005-1252(2016)02-0167-05

基金項目:河北省科技支撐計劃重大項目(編號：09276103D)；石家莊市科技研究與發(fā)展計劃(編號：131460693)

doi:10.13342/j.cnki.cjhp.2016.02.002

(收稿時間：2015-08-07)

The Effect of Ziprasidone on Eye Movement Function and Executive Function of First-episode SchizophreniaSunZhigang,WangBin,XueMan,etal

No.5DepartmentofPsychiatry,8thHospitalinShijiazhuang,Shijiazhuang050000,China

【Abstract】Objective:To explore the effect of eye movement function and executive function of ziprasidone in the treatment of the first-episode schizophrenia.Methods:79 first-episode schizophrenic inpatients were divided into Ziprasidone group(n=42)and Risperidone group(n=37)randomly in baseline,treated for 4weeks and 8 weeks.Meanwhile,exploratory eye movement(EEM)and wisconsin card sorting test(WCST)were used respectively.Results:① The results of EEM showed that ziprasidone and risperidone groups improved number of eye fixation(NEF)of the first-episode schizophrenic inpatients after 8 weeks of treatment(P<0.01).The results of responsive search score(RSS)showed that ziprasidone and risperidone groups were significantly higher than baseline after 4 weeks and 8 weeks of treatment(P<0.01),while there was no significant difference between ziprasidone and risperidone groups(P>0.05).The results of discriminant(D)showed that ziprasidone and risperidone groups were significantly lower than baseline after 4 weeks of treatment(P<0.01),while ziprasidone and risperidone groups improved significantly (Down to negative scores)after 8weeks of treatment(P<0.01).② The results of wisconsin card sorting test(WCST)showed that the inpatient groups were both executive dysfunction and were not statistically significant.Compared with the baseline group,the total number of tests,the number of errors and random errors of schizophrenic inpatients decreased significantly after 4 weeks and 8 weeks of treatment with ziprasidone or risperidone(P<0.01),while number of correct responses and classifications increased significantly(P<0.01).However,the number of random errors of ziprasidone was lower than the number of random errors of risperidone after 4 weeks of treatment(t=2.06,P<0.05).And the number of random errors of ziprasidone was lower than the number of random errors of risperidone after 8 weeks of treatment(t=2.07,P<0.05).Conclusion:Ziprasidone can impact on eye track movement in the first-episode schizophrenia,and improve eye movement function.Compared with risperidone groups,eye movements of schizophrenic inpatients are no significantly differente after treatment with ziprasidone.The first-episode schizophrenic patients are impaired with executive function,ziprasidone has significant effect on improving impaired executive function in the first-episode schizophrenia compared with risperidone.Ziprasidone is an effective antipsychotic drugs,and is worthy of wide clinical application and promotion.

【Key words】The first-episode schizophrenia；Ziprasidone；Eye movement function;Executive function

·論著·(精神衛(wèi)生)