孫佳，李想，鮑穎,，張美景,，侯寶紅,，尹秋響,（天津大學化工學院，天津 30007；化學化工協同創(chuàng)新中心，天津 30007）

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磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物脫溶劑動力學

孫佳1，李想1，鮑穎1,2，張美景1,2，侯寶紅1,2，尹秋響1,2
（1天津大學化工學院，天津 300072；2化學化工協同創(chuàng)新中心，天津 300072）

摘要：通過溶液結晶方法制備了磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物（SD-NMP），根據熱重數據計算可知其中磺胺嘧啶（SD）和N-甲基吡咯烷酮（NMP）的摩爾比是1:2。采用熱重分析、熱臺顯微鏡、掃描電子顯微鏡、粉末X射線衍射和傅里葉紅外光譜對SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過程進行了表征，發(fā)現SD-NMP溶劑化合物晶體脫除溶劑后產物與磺胺嘧啶晶體的晶習、晶型相同，磺胺嘧啶溶劑化合物的形成和溶劑的脫除是一個可互相轉變的過程?；诓煌姆磻Ｐ?，對70、75、80、85℃下SD-NMP溶劑化合物的脫溶劑過程動力學數據進行擬合，計算得到活化能，結果表明幾何收縮模型能很好地描述SD-NMP溶劑化合物的脫溶劑過程，對應的機理為相界面反應，其控制步驟為相界面的推進，與WET3理論一致。

關鍵詞：磺胺嘧啶；N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物；結晶；化學過程；動力學模型；脫溶劑動力學機理

2015-12-02收到初稿，2016-01-20收到修改稿。

聯系人：尹秋響。第一作者：孫佳（1989—），女，碩士研究生。

Received date: 2015-12-02.

Foundation item: supported by the National Natural Science Foundation of China(2012B1-0022).

引　言

溶劑化合物的形成在藥物結晶過程中很常見[1-2]。溶劑化合物通常指溶劑分子嵌入溶質分子晶格中而形成的化合物晶體[3-4]。溶劑分子進入溶質晶格中會改變晶體的結構，進而改變化合物的溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度、溶解速率等方面的性能[5]。在干燥、壓片、存儲、運輸等過程中發(fā)生的脫溶劑行為也會對藥物的物理化學性質以及制備過程產生影響[6-7]。因此，研究溶劑化合物的形成和脫溶劑過程的動力學行為對藥物的制備、制劑、存儲和運輸過程具有重要的意義[4]。

研究脫溶劑過程最常用的方法有粉末衍射、熱重分析、熱臺顯微鏡、紅外光譜法、拉曼光譜法等，這些方法可以探究溶劑化合物的脫溶劑行為。通過選擇合適的動力學模型，對所獲得的溶劑化合物脫溶劑過程動力學數據進行擬合，計算出動力學速率常數和活化能數據，進而確定溶劑化合物的脫溶劑過程機理[7-9]。Khawam等[10-11]對文獻已報道的脫溶劑過程的動力學模型進行了歸納分析，總結出了溶劑化合物脫溶劑過程的4種固態(tài)反應動力學機理模型，包括成核、幾何收縮、擴散和反應級數模型，這些動力學模型對于溶劑化合物脫溶劑過程研究具有重要意義。Kim等[12]采用模型關聯方法對甲基萘丙酸鈉水合物脫水過程進行研究，確定了最佳的動力學模型和對應的機理，并計算出脫水活化能。Galwey[13]對多種水合物脫水過程進行研究，提出了WET（water evolution type）理論，該理論側重于介觀脫溶劑動力學的描述與研究，不需要經過模型擬合即可得到脫溶劑過程機理，不足之處在于沒有從晶體結構角度分析脫溶劑前后固體形態(tài)的變化。因此，WET理論可對動力學模型關聯法確定的脫溶劑機理進行驗證，動力學模型關聯法和WET理論結合使用將有助于對脫溶劑機理的理解。

磺胺嘧啶屬于磺胺類藥物[14]，作為一種廣譜抗菌藥，它具有化學性質穩(wěn)定、價格低廉和毒性低等優(yōu)點。在其精制結晶過程中，所得晶體產品存在堆密度小、流動性差、容易包藏雜質、不利于存儲和運輸等缺點。而磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物作為一種溶劑化合物，有效地解決了磺胺嘧啶存在的上述問題。因此，對磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮的熱穩(wěn)定性和脫溶劑動力學機理的研究將對磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物作為中間體在存儲和運輸等過程中條件的設定有著重要的指導意義。

本文利用熱重分析儀、粉末X射線衍射儀、傅里葉變換紅外光譜儀、熱臺顯微鏡和掃描電子顯微鏡對磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物脫溶劑過程進行表征，采用動力學模型關聯法確定磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物恒溫條件下脫溶劑最佳模型和對應機理，計算脫溶劑活化能，并利用WET理論對磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物脫溶劑機理進行驗證，為研究磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物熱穩(wěn)定性提供理論依據。

1　實驗部分

1.1藥品試劑與儀器

藥品試劑：磺胺嘧啶（SD），購于北大醫(yī)藥股份有限公司（純度為99%, 質量分數）；N-甲基吡咯烷酮（NMP），購于天津市光復精細化工研究所（純度>99%，質量分數）。

儀器：ML204電子天平（Mettler Toledo）、CF41低溫程序控制儀(Julabo)、熱重分析儀（TGA/DSC, 1/SF, Mettler Toledo）、掃描電子顯微鏡(SEM，Hitachi X650)、粉末X射線衍射儀（D/MAX 2500，Rigaku，Tokyo，Japan）、熱臺顯微鏡（HSM，Olympus UMAD3）、傅里葉紅外光譜儀[TENSOR27，Bruker （DE）]。

1.2磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物和脫溶劑產物的制備

稱取一定質量的SD，置于NMP溶劑中，40℃下恒溫攪拌至完全溶解，1 h后新的晶體生成。冷卻至室溫，對上述溶液進行真空過濾，于45℃干燥4 h，得到SD-NMP溶劑化合物。將制備的SD-NMP溶劑化合物以10℃·min?1的升溫速率從室溫加熱到160℃至溶劑完全脫除，得到脫溶劑產物。

1.3熱分析表征

稱取5～10 mg SD-NMP溶劑化合物于熱重分析儀（TGA）的坩堝中，在N2氛圍中從25℃加熱到300℃，升溫速率為10℃·min?1。

1.4粉末X射線衍射表征

將SD、SD-NMP溶劑化合物和脫溶劑產物進行粉末X射線（PXRD）表征。X射線衍射儀的管壓為40 kV，電流為100 mA，Cu靶，2θ掃描范圍為2°～50°，掃描步長為0.02°。

1.5傅里葉變換紅外光譜（FTIR）表征

將SD、SD-NMP和脫溶劑產物采用KBr壓片制樣。傅里葉變換紅外光譜儀的掃描范圍為4000～400 cm?1，分辨率為4 cm?1。

1.6形態(tài)學表征

采用熱臺顯微鏡（HSM）在線觀察SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過程中形貌的變化，并用掃描電子顯微鏡（SEM）離線表征SD、SD-NMP溶劑化合物以及脫溶劑產物的形貌。

1.7恒溫脫溶劑動力學分析

將5～10 mg SD-NMP溶劑化合物樣品在N2氛圍中放到熱重分析儀的坩堝中，分別于70、75、80、85℃恒溫條件下加熱脫溶劑，直至溶劑完全脫除，不再發(fā)生失重，停止實驗。

2　結果與討論

2.1磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物的結構和熱性質

圖1為熱重（TG）圖譜。從圖1可知，在SD-NMP樣品發(fā)生分解前，在50～150℃的溫度范圍內存在明顯的失重平臺，屬于典型的溶劑失重平臺，失重率為44.38%。其中50～90℃溫度范圍內失重非常緩慢，90～150℃溫度范圍內失重速度很快。由于SD-NMP溶劑化合物只是在NMP溶劑中結晶出來的，失重的只是NMP溶劑的質量。經過計算可知，SD-NMP溶劑化合物晶體中SD和NMP摩爾比為1:2。

圖1　SD-NMP溶劑化合物的TG和DTA譜圖Fig. 1　TG and DTA curves of SD-NMP solvate

2.2磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物脫溶劑過程

SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過程可以通過在線的HSM和離線的SEM監(jiān)測。從HSM圖（圖2）可以看出，隨著加熱溫度升高到88.5℃，晶體形貌未發(fā)生明顯變化，脫溶劑速度較慢，這與TG的分析是一致的。當溫度達到89.5℃時，晶體發(fā)生破碎，產生了大量小的晶體，同時溶劑從晶格中逃逸出來。隨著溫度不斷升高，溶劑不斷逃逸出來，在晶體表面形成的包層不斷擴大。當溫度升高到93℃后，晶體表面的包層不斷收縮，晶體的透明性下降。溫度到110℃后，晶體幾乎不透光，也不再發(fā)生明顯變化。

圖2　SD-NMP溶劑化合物熱臺顯微鏡照片Fig. 2　HSM images at different temperatures

圖3為SD、SD-NMP溶劑化合物和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產物的SEM照片。通過對比可知，SD為長棒狀晶習，SD-NMP溶劑化合物為菱形塊狀晶習，而脫溶劑后的產物又變?yōu)榘魻罹Я?。SD和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產物的晶習是基本相同的。SEM圖可以反映磺胺嘧啶溶劑化合物的形成和脫溶劑過程的晶習的變化。

為了進一步了解SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過程，對SD、SD-NMP溶劑化合物和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產物的PXRD譜圖進行了比較。通過圖4可知，與SD相比，SD-NMP溶劑化合物的PXRD譜圖在8.08°、10.24°、15.4°、15.72°、17.28° 和19.52°等位置上出現新的特征峰，而在7°、14.62°、16.46°和18.96°等位置上的特征峰消失，因此可知SD-NMP溶劑化合物和SD的PXRD是不同的。而SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產物和SD的PXRD譜圖基本相同，說明SD-NMP溶劑化合物經過脫溶劑，晶體結構發(fā)生了改變，與未形成溶劑化合物的SD晶體晶型一致。由PXRD譜圖的變化可知SD溶劑化合物的形成和溶劑的脫除過程都發(fā)生了相轉變。

圖3　SD(a)、SD-NMP溶劑化合物(b)和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產物(c)的掃描電子顯微鏡照片Fig. 3　SEM photographs of SD (a), SD-NMP solvate (b), and SD-NMP desolvation product (c)

圖4　SD、SD-NMP溶劑化合物和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產物的PXRD譜圖Fig. 4　Powder X-ray diffraction patterns of SD, SD-NMP solvate and SD-NMP desolvation product

SD、SD-NMP溶劑化合物和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產物的紅外譜圖如圖5所示。圖中SD 和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產物的紅外譜圖是一致的，在3100～3000 cm?1波長范圍內的3個吸收峰3101、3072和3037 cm?1對應的是苯環(huán)上質子的伸縮振動。而SD-NMP溶劑化合物的紅外譜圖不同，在3500～3100 cm?1波長范圍內只有3354和 3213 cm?1兩個吸收峰，其中3354 cm?1處的吸收峰較寬，這可能是NMP溶劑分子上的和SD溶質分子上的—NH形成了N—H··O氫鍵，使—NH的伸縮振動發(fā)生了紅移，締合成一個較寬的吸收峰。當溶劑脫除后，—NH的伸縮振動吸收峰又藍移到原先的位置。FTIR譜圖的比較可以更進一步說明SD-NMP溶劑化合物脫溶劑前后結構的變化。

圖5　SD、SD-NMP溶劑化合物和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產物的FTIR譜圖對比Fig. 5　Comparison among SD, SD-NMP solvate and SD-NMP desolvation product in infrared spectra

對SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過程的研究表明，SD和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產物的晶習和晶型相同，磺胺嘧啶溶劑化合物的形成和溶劑脫除過程是一個可互相轉變的過程，如圖6所示。

圖6　SD-NMP溶劑化合物形成和脫溶劑過程相互轉變Fig.6　Diagram of phase transformation of formation and desolvation of SD-NMP solvate

2.3磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮脫溶劑動力學

SD-NMP溶劑化合物在恒溫條件下脫溶劑過程如圖7所示，脫溶劑速率隨反應進行而減慢。

脫溶劑轉化率α可根據式（1）[15]計算

式中，mi、ma、mf分別為初始時刻、t時刻、結束時刻樣品的質量。

脫溶劑動力學可由式（2）描述[16]

式中，t為時間；f(α)為反應模型的微分形式；k(T)為速率常數，符合Arrhenius方程[17-18]。

式中，A為指前因子，min?1；E為脫溶劑活化能，kJ·mol?1；R為氣體常數，8.314 J·mol?1·K?1；T為熱力學溫度，K。

圖7　SD-NMP溶劑化合物在不同溫度下恒溫脫溶劑動力學曲線Fig. 7　Isothermal desolvation kinetic curves of SD-NMPsolvate at different heating temperatures

恒溫條件下對式（2）和式（3）積分，得到反應模型的積分形式g(α)[19]

因此，g(α)和t呈線性關系，斜率等于k(T)。再根據式（3）可求出脫溶劑活化能和指前因子。

根據表1中的不同反應動力學模型，采用動力學模型關聯法對實驗數據進行擬合，擬合結果列于表2。根據表2可知，R1、R2、R3模型最適合于描述SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過程動力學變化，都屬于幾何收縮模型，對應的機理是相界面反應，控制步驟是相界面向晶體內部的推進[10-11]。根據最佳模型，可以計算出脫溶劑活化能和指前因子，動力學結果列于表3。由表3可知，根據R1、R2、R3模型獲得的活化能和指前因子基本相同，脫溶劑活化能為90.64～90.74 kJ·mol?1。

表1　固態(tài)反應動力學模型Table 1　List of reaction models used in solid-state reaction kinetics

表2　恒溫脫溶劑反應模型擬合R2結果Table 2　Correlation coefficients R2for curve fitting ofisothermal desolvation data of SD-NMP solvate

2.4磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物脫溶劑機理

根據2.3節(jié)中的模型擬合結果可知，SD-NMP溶劑化合物恒溫脫溶劑過程符合幾何收縮模型，屬于相界面反應機理，控制步驟是相界面的推進。根據Galwey提出的WET理論[13]，可知SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過程符合WET3理論，溶劑脫除過程中由于晶格內部張力過大，不足以維持晶格內部結構不變，先出現晶格的破裂，溶劑分子發(fā)生逃逸，再發(fā)生包層的收縮。整個脫溶劑過程的控制步驟是界面層的推進。這與熱臺顯微鏡觀察到的脫溶劑過程以及模型擬合得到的結果是一致的。這說明WET3理論和動力學模型關聯法的結合對SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過程動力學機理的研究是非常合理的，SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過程的動力學機理是以相界面的推進為控制步驟的相界面反應。

表3　SD-NMP溶劑化合物恒溫脫溶劑動力學結果Table 3　Result of SD-NMP solvate desolvation kinetics in isothermal mode

3　結　論

（1）通過TG確定了SD-NMP溶劑化合物晶體中SD和NMP摩爾比為1:2。

（2）利用HSM、SEM、PXRD和FTIR對SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過程進行研究，確定了SD和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產物結構相同，SD溶劑化合物形成和脫溶劑過程是可互相轉變的過程。

（3）采用動力學模型關聯法確定了恒溫條件下SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過程最適合的模型是幾何收縮模型，脫溶劑活化能為90.64～90.74 kJ·mol?1。

（4）根據模型擬合和HSM觀察可知，SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過程符合WET3理論，屬于相界面反應機理，其控制步驟為界面層的推進。

符號說明

A——指前因子，min?1

E——活化能，kJ·mol?1

f(α)——反應模型微分形式

g(α)——反應模型積分形式

k(T)——速率常數，min?1

ma——t時刻樣品的質量，g

mf——結束時刻樣品的質量，g

mi——初始時刻樣品的質量，g

R——氣體速率常數，8.314 J·mol?1·K?1

T——熱力學溫度，K

t——時間，min

α——脫溶劑轉化率

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Desolvation kinetics of sulfadiazine N-methylpyrrolidone solvate

SUN Jia1, LI Xiang1, BAO Ying1,2, ZHANG Meijing1,2, HOU Baohong1,2, YIN Qiuxiang1,2
(1School of Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China;2Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Chemical Engineering, Tianjin 300072, China)

Abstract:Sulfadiazine N-methylpyrrolidone solvate (SD-NMP) was prepared by solution crystallization method. The molar ratio of sulfadiazine (SD) to N-methylpyrrolidone (NMP) in the solvate was 1:2 from the calculation of thermal gravimetric data. The desolvation bebavior of SD-NMP solvate was investigated by thermal gravimetric analysis, hot stage microscopy, scanning electron microscopy, powder X-ray diffraction and Fourier transform infrared spectroscopy. According to the same crystal habit and crystal form between the desolvation product of SD-NMP solvate and sulfadiazine crystal, it can be known that the formation and desolvation of SD-NMP solvate was a reversible transformation process. The desolvation kinetics of SD-NMP solvate under temperature of 70℃, 75℃, 80℃ and 85℃ was studied by use of the model fitting method according to the different reaction models. The results showed that the most appropriate model was the geometrical contraction one, and the desolvation of SD-NMP solvate was attributed to phase boundary reaction and the rate-limiting step was the inward advance of the phase boundary from the surface to the center of the crystals. The above research results were consistent with the WET3 theory.

Key words:sulfadiazine; N-methylpyrrolidone solvate; crystallization; chemical processes; kinetic modeling; desolvation kinetics mechanism

中圖分類號：TQ 468.1

文獻標志碼：A

文章編號：0438—1157（2016）06—2349—06

DOI：10.11949/j.issn.0438-1157.20151822

基金項目:國家自然科學基金項目：溶劑介導藥物晶型轉化的過程研究（2012B1-0022）。

Corresponding author:YIN Qiuxiang, qxyin@tju.edu.cn