陳　捷，周章興，季友衛(wèi)，李堅(jiān)軍*（.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，國(guó)家化學(xué)原料藥合成工程技術(shù)研究中心，杭州　3004；.浙江昌明藥業(yè)有限公司，浙江　天臺(tái)　3300）

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2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環(huán)戊基）丙酸甲酯的簡(jiǎn)便合成工藝

陳捷1，周章興2，季友衛(wèi)2，李堅(jiān)軍1*
（1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，國(guó)家化學(xué)原料藥合成工程技術(shù)研究中心，杭州310014；2.浙江昌明藥業(yè)有限公司，浙江天臺(tái)321300）

摘要研究了雷米普利關(guān)鍵中間體2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環(huán)戊基）丙酸甲酯的合成工藝，以絲氨酸為起始原料，經(jīng)羧酸的酯化反應(yīng)，苯甲酰氯?；磻?yīng)，酯基消除反應(yīng)，以及邁克爾加成反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環(huán)戊基）丙酸甲酯。重點(diǎn)考察了?；磻?yīng)和酯基消除反應(yīng)的影響因素。結(jié)果表明，?；磻?yīng)的較優(yōu)反應(yīng)條件為：以乙酸乙酯作為溶劑，三乙胺作為堿；酯基消除反應(yīng)的較優(yōu)條件為：以甲醇為溶劑，堿DBU與2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的投料摩爾比為1.5。該工藝總收率達(dá)到42％，收率較高、操作簡(jiǎn)便、環(huán)境友好，具有一定的產(chǎn)業(yè)化價(jià)值。

關(guān)鍵詞2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環(huán)戊基）丙酸甲酯；雷米普利；絲氨酸；酰化反應(yīng)；酯基消除反應(yīng)

*通訊聯(lián)系人。電子郵件：lijianjun＠zjut.edu.cn

雷米普利是由德國(guó)赫斯特公司于1989年研發(fā)上市的一類非巰基血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，迄今已在80多個(gè)國(guó)家銷售［1］。它廣泛應(yīng)用于高血壓、充血性心力衰竭和急性心肌梗死。雷米普利被人體吸收后水解成雷米普利拉而發(fā)揮作用，它能夠抑制ACE和持續(xù)減少血管緊張素Ⅱ直接或間接地?cái)U(kuò)張外周血管，降低血管阻力，有較好的血流動(dòng)力學(xué)作用［2］。

2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環(huán)戊基）丙酸甲酯是合成雷米普利的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式為：

近年來，隨著高血壓患者的逐年增多，雷米普利的市場(chǎng)需求量不斷增加。雷米普利關(guān)鍵中間體的合成工藝報(bào)道較多。1986年，先靈葆雅公司最早提出了1條以N-環(huán)戊烯嗎啉與氯乙腈為原料合成關(guān)鍵中間體的路線，該路線操作簡(jiǎn)便，但會(huì)生成有毒的亞硝酸，工業(yè)化生產(chǎn)較困難［3］。2009年，瑞科公司報(bào)道了1種方法，以氰基乙酸乙酯為原料，通過縮合反應(yīng)、邁克爾加成等步驟合成關(guān)鍵中間體，這種工藝反應(yīng)較溫和、原料易得、收率較高，具有一定的工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值［4］。此外，關(guān)于中間體的拆分方法也有較多的報(bào)道。Sarakinos等人設(shè)計(jì)了在大腸桿菌中表達(dá)基因得到S手性中間體的方法［5］；阿爾蒂醫(yī)療公司也使用過一種堿性絲氨酸肽鏈內(nèi)切酶高選擇性地轉(zhuǎn)化出S手性中間體的路線［6］。

為了有效改善工藝上存在的成本、污染等問題，筆者課題組設(shè)計(jì)了以絲氨酸為原料通過酯化反應(yīng)、?；磻?yīng)、酯基消除反應(yīng)、邁克爾加成反應(yīng)合成2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環(huán)戊基）丙酸甲酯的合成路線［7-10］。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Varian NMR-400 MHz型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)），真空干燥箱，ZF-I型三用紫外分析儀，化合物的熔點(diǎn)用Buchi B-540熔點(diǎn)儀測(cè)定（溫度未經(jīng)校正），低溫恒溫浴槽，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，循環(huán)水式真空泵。

所有原料及溶劑均為商品試劑，所有反應(yīng)均使用TLC跟蹤，TLC板使用硅膠GF 254與羧甲基纖維素鈉自制，使用前活化。

1.2合成實(shí)驗(yàn)

1.2.1絲氨酸甲酯鹽酸鹽的合成

在100 mL三口瓶中加入甲醇30 mL，-10℃機(jī)械攪拌，緩慢滴加氯化亞砜8.8 g（74 mmol）。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌1 h。緩慢加入絲氨酸6.0 g（57 mmol），升溫回流反應(yīng)9 h。反應(yīng)式為：

反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓濃縮除去甲醇與氯化亞砜后得到白色固體8.32 g，收率93.2％。

熔點(diǎn)133～134℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：5.86～5.47（m，1H），4.14～4.07（m，1H），3.86～3.80（m，2H），3.74（s，3H）。MS（ESI）m/z：120.0［M-Cl］+。

1.2.22-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的合成

在150 mL三口瓶中加入絲氨酸甲酯鹽酸鹽6.0 g（38 mmol）、乙酸乙酯50 mL，冰水浴機(jī)械攪拌。緩慢滴加三乙胺13.4 g（133 mmol），滴加完畢后開始滴加苯甲酰氯（PhCOCl）12.3 g（87 mmol）。苯甲酰氯滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h。反應(yīng)式為：

反應(yīng)結(jié)束后，先加100 mL水洗，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗至弱堿性，有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮除去溶劑得到紅棕色黏稠液體。以二氯甲烷和石油醚混合溶劑（體積比1：3）重結(jié)晶得到白色針狀晶體6.31 g，收率51.1％。

熔點(diǎn)116～118℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.99～7.97（m，2H），7.81～7.79（m，2H），7.56～7.49（m，2H），7.45～7.41（m，4H），7.10（d，J=6.0 Hz，1H），5.18 （dt，J=7.6，4.0 Hz，1H），4.76（d，J=7.6 Hz，1H），3.83（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：169.2，166.3，165.5，132.9，131.4，129.2，128.2，128.0，126.7，64.7，58.6，53.2，52.8，18.9。MS（ESI）m/z：350.1［M+Na］+。

1.2.32-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯的合成

在100 mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯3.0 g（9 mmol），二氯甲烷20 mL，冰水浴中機(jī)械攪拌。緩慢滴加1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU）2.1 g（13.5 mmol），滴畢后繼續(xù)反應(yīng)1.5 h。反應(yīng)式為：

反應(yīng)結(jié)束后，以20 mL水洗，濃縮除去溶劑得無色黏稠液體1.63 g，收率91.4％。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.53（s，1H），7.83～7.80（m，2H），7.54～7.43（m，3H），6.77（d，J=1.2 Hz，1H），5.97（d，J=1.2 Hz，1H），3.86（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：164.8，163.8，133.6，131.4，130.5，128.2，126.4，108.4，60.3，53.1，14.6。MS（ESI）m/z：228.0［M+ Na］+。

1.2.42-苯甲酰氨基-3（2-氧代環(huán)戊基）丙酸甲酯的合成

在100 mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯2.1 g（10 mmol），甲醇20 mL，N-環(huán)戊烯嗎啉1.8 g（12 mmol），升溫回流機(jī)械攪拌。2 h后減壓濃縮除去甲醇，加入醋酸水溶液40 mL（質(zhì)量分?jǐn)?shù)20％）升溫繼續(xù)回流4 h。反應(yīng)式為：

反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫后分層，加入20 mL乙酸乙酯萃取。有機(jī)層以飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥后減壓濃縮得到白色固體2.72 g，收率94.2％。

熔點(diǎn)149～150℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.90～7.85（m，2H），7.80（s，1H），7.52～7.26（m，3H），4.87～4.72（m，1H），3.77（s，3H），2.51～1.90（m，7H），1.89～1.60（m，2H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：172.3，167.1，166.7，131.5，128.3，127.0，52.5，51.5，47.1，37.6，32.1，30.5，20.7。MS（ESI）m/z：312.1［M+Na］+。

2　結(jié)果與討論

在該合成工藝中，絲氨酸甲酯鹽酸鹽與2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環(huán)戊基）丙酸甲酯的合成操作簡(jiǎn)單，收率較高，因此只對(duì)?；磻?yīng)和酯基消除反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化和討論。

2.1合成2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯

2.1.1反應(yīng)溶劑的選擇

使用實(shí)驗(yàn)室制備的絲氨酸甲酯鹽酸鹽，以苯甲酰氯為?；噭?，考慮到質(zhì)子性溶劑會(huì)發(fā)生較多的副反應(yīng)，選擇了幾種非質(zhì)子性溶劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)溶劑對(duì)酰化反應(yīng)收率的影響Tab 1 Effect of solvent on product yield of acylation reaction

由表1可知，當(dāng)選擇乙腈時(shí)，收率偏低，而使用醚類的非質(zhì)子溶劑四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)時(shí)，收率均很低。選用苯類的甲苯與對(duì)二甲苯時(shí)，收率也不夠可觀。乙酸乙酯與二氯甲烷的收率相對(duì)較高，它們對(duì)產(chǎn)物的溶解性良好，純化損失較小。綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇乙酸乙酯為較優(yōu)的反應(yīng)溶劑。

2.1.2堿的選擇

選擇溶劑乙酸乙酯后，考察了常用有機(jī)堿對(duì)?；磻?yīng)的影響，結(jié)果見表2。

表2 堿對(duì)?；磻?yīng)收率的影響Tab 2 Effect of base on product yield of acylation reaction

由表2可知，DBU與二異丙基乙胺的收率較低，而吡啶與三乙胺收率較高。它們均為叔胺類有機(jī)堿，能吸收一分子HCl，成鹽酸鹽后在水中溶解性良好，容易除去。吡啶與三乙胺的鹽酸鹽生成速率更快，使反應(yīng)較快地進(jìn)行。綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇三乙胺為較優(yōu)的堿。

2.2合成2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯

2.2.1反應(yīng)溶劑的選擇

使用實(shí)驗(yàn)室制備的2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯經(jīng)過酯基消除反應(yīng)得到2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯，考察了不同的溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)溶劑對(duì)酯基消去反應(yīng)收率的影響Tab 3 Effect of solvent on product yield of ester group elimination reaction

由表3可知，當(dāng)選擇甲醇、乙醇和二氯甲烷作溶劑時(shí)有著較高的收率。甲醇與乙醇易與DBU發(fā)生質(zhì)子交換，使得苯甲酸更快地與DBU成鹽脫去，促進(jìn)產(chǎn)物的形成。酯類溶劑甲酸甲酯、乙酸乙酯不會(huì)與DBU發(fā)生質(zhì)子交換，反應(yīng)收率較低。綜上，選擇甲醇為較優(yōu)的反應(yīng)溶劑。

2.2.2DBU用量的選擇

在確定了反應(yīng)溶劑后，對(duì)DBU的用量（與2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的摩爾比）進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果見表4。

表4 DBU用量對(duì)酯基消去反應(yīng)收率的影響Tab 4 Effect of DBU consumption on product yield of ester elimination reaction

由表4可知，對(duì)DBU的用量進(jìn)行優(yōu)化時(shí)，發(fā)現(xiàn)投料摩爾比為1時(shí)，收率較低，可能是原料還未反應(yīng)完全；當(dāng)投料摩爾比為1.5與2時(shí)，收率有了較大的提高，反應(yīng)基本完全，但考慮到成本因素，選擇摩爾比1.5的DBU投料量為較優(yōu)條件。

3　結(jié)論

研究了以絲氨酸為原料經(jīng)酯化反應(yīng)、?；磻?yīng)、酯基消除反應(yīng)、邁克爾加成反應(yīng)得到2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環(huán)戊基）丙酸甲酯的工藝，總收率達(dá)到42％。同時(shí)對(duì)該工藝中?；磻?yīng)和酯基消除反應(yīng)中的反應(yīng)溶劑、堿的選擇及用量進(jìn)行了優(yōu)化。結(jié)果表明，?；磻?yīng)的較優(yōu)反應(yīng)條件為：以乙酸乙酯作為溶劑，三乙胺作為堿。酯基消除反應(yīng)的較優(yōu)條件為：以甲醇為溶劑，堿DBU與2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的投料摩爾比為1.5。

該條工藝路線原料易得、反應(yīng)條件溫和、工藝簡(jiǎn)單，可為雷米普利關(guān)鍵中間體合成的產(chǎn)業(yè)化提供借鑒。

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綜述

中圖分類號(hào)TQ225.24+1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼ADOI 10.3969/j.issn.1006-6829.2016.01.010

收稿日期：2015-02-25