莊義浩 吳華雄 盧 章 李文靜

(深圳市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳 518035)

?

·論著·

地高辛對(duì)全因死亡率影響的薈萃分析

莊義浩*吳華雄 盧 章 李文靜

(深圳市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳 518035)

目的:薈萃分析地高辛對(duì)全因死亡率的影響。方法：收集Medline以及Cochrane數(shù)據(jù)文獻(xiàn)，通過(guò)I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析地高辛對(duì)全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)，得到合并效應(yīng)指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)比及其 95%可信區(qū)間。結(jié)果：最終納入文獻(xiàn) 10篇，總樣本量24 865人，地高辛組的全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組并無(wú)明顯差異(HR1.04，95%CI0.85～1.28，P=0.68)。結(jié)論：臨床應(yīng)用中地高辛并未顯著升高全因死亡率。

地高辛；全因死亡率；薈萃分析

迄今為止地高辛在臨床的應(yīng)用已經(jīng)超過(guò)200年。在臨床上，地高辛被廣泛應(yīng)用于心力衰竭的患者，尤其是合并房顫者。地高辛的治療窗口小，在體內(nèi)受藥物相互作用的影響大，需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)血藥濃度以免中毒。盡管?chē)?guó)內(nèi)外指南對(duì)地高辛的應(yīng)用有所推薦，關(guān)于地高辛預(yù)后評(píng)價(jià)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)較少。DIG試驗(yàn)是最大型的關(guān)于地高辛隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)入選左室功能不全(左室射血分?jǐn)?shù)<0.45)的竇性心律者6 800例，平均隨訪3年，基礎(chǔ)治療主要包括利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。于對(duì)照組相比，地高辛組并不影響全因死亡率(34.8% vs 35.1%)，但能減少因心力衰竭而住院的發(fā)生率[1]。基于DIG試驗(yàn)的研究結(jié)果，2012年ESC心力衰竭指南予以地高辛IIb推薦，B級(jí)證據(jù)[2]；與此同時(shí)，2012年ESC心房顫動(dòng)指南予以地高辛IIa推薦，B級(jí)證據(jù)[3]。另一方面，2013年ACCF/AHA心力衰竭指南則予以地高辛IIa推薦，B級(jí)證據(jù)[4]。近年來(lái)，有隊(duì)列研究和回顧性分析指出地高辛應(yīng)用可增加死亡率。鑒于此，有必要使用薈萃分析來(lái)闡述來(lái)評(píng)估地高辛在隨機(jī)臨床試驗(yàn)的應(yīng)用對(duì)全因死亡率的影響及其原因分析。

1 資料與方法

1.1 研究選擇

本組對(duì)至2015年10月為止所有Medline或Cochrane協(xié)作網(wǎng)收錄的地高辛相關(guān)以英文寫(xiě)作的研究全面檢索。檢索策略為主題詞聯(lián)合自由詞，具體包括地高辛(digoxin)、慢性心力衰竭(chronic heart failure)、心房顫動(dòng)(atrial fibrillation)、全因死亡率(all-cause mortality)、心血管死亡率(cardiovascular mortality)等關(guān)鍵詞，不設(shè)年限。初步檢索結(jié)果由兩位獨(dú)立研究者分別評(píng)估，有分歧時(shí)全體作者討論決定。納入標(biāo)準(zhǔn)：同行評(píng)議期刊公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)地高辛的臨床研究，試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理，研究對(duì)象明確，有年齡、性別等基線指標(biāo)的描述等。排除標(biāo)準(zhǔn):數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)或不包含全因死亡率為終點(diǎn)事件的臨床研究。所有研究的質(zhì)量評(píng)估使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具，包括7個(gè)域即隨機(jī)分配、分配隱藏、受試者和實(shí)施者盲法、評(píng)估者盲法、丟失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、發(fā)表偏倚以及其他偏倚。本薈萃研究嚴(yán)格參照PRISMA聲明執(zhí)行。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

按照薈萃分析的要求提取和整理數(shù)據(jù)，錄入數(shù)據(jù)庫(kù) ，并根據(jù)需要進(jìn)行整理和適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)轉(zhuǎn)化。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過(guò)REVMAN5.3完成。異質(zhì)性評(píng)估方法包括Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)。以齊性檢驗(yàn)決定選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型。如齊性檢驗(yàn)P>0.05時(shí)，認(rèn)為多項(xiàng)獨(dú)立研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型。如齊性檢驗(yàn)P≤0.05，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。全因死亡率的評(píng)估選擇風(fēng)險(xiǎn)比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)。以森林圖表示匯總研究，以漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析包括心房顫動(dòng)組和慢性心力衰竭組。敏感性分析選擇近10年的臨床試驗(yàn)重新評(píng)估。

2 結(jié) 果

總共1766個(gè)檢索結(jié)果中篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的10篇隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究[5-13]。其中，Medline數(shù)據(jù)庫(kù)檢索1 144篇文獻(xiàn)，Cochrane檢索622篇文獻(xiàn)。去除重復(fù)文獻(xiàn)后余下1112篇文獻(xiàn)。兩位作者分別獨(dú)立瀏覽題目和摘要后去除內(nèi)容不符的文獻(xiàn)965篇，全文閱讀后137篇文獻(xiàn)未納入全因死亡率作為終點(diǎn)事件而篩除。經(jīng)集體討論評(píng)估后最終選用10個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，檢索流程見(jiàn)圖1。本薈萃研究最終共入選24 865名病例。表1概況入選臨床試驗(yàn)的基本特征。本文入選所有隨機(jī)臨床試驗(yàn)均采用全因死亡率作為終點(diǎn)事件，檢測(cè)方式和評(píng)價(jià)終點(diǎn)事件的方式基本相同。

Medline檢索1144篇文獻(xiàn)Cochrane檢索622篇文獻(xiàn)初步篩選出1112篇文獻(xiàn)通過(guò)題目和摘要排除965篇文獻(xiàn)全文評(píng)估147篇臨床研究是否符合入組標(biāo)準(zhǔn)最終10篇臨床研究進(jìn)入薈萃分析排除重復(fù)數(shù)據(jù)庫(kù)的137篇文獻(xiàn)

圖1 研究納入流程圖

異質(zhì)性評(píng)估提示本薈萃分析所有入選研究存在異質(zhì)性，故決定予以選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。所有10個(gè)臨床試驗(yàn)的24 865病例薈萃分析提示地高辛組的全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組并無(wú)明顯差異(HR 1.04，95%CI0.85～1.28，P=0.68)，見(jiàn)圖2。亞組分析結(jié)果如下，3個(gè)臨床試驗(yàn)收錄心房顫動(dòng)的16 396名病例，地高辛組與對(duì)照組風(fēng)險(xiǎn)比0.73，95%CI0.28～1.89，P=0.51。7個(gè)試驗(yàn)收錄心力衰竭的8469名病例，地高辛組與對(duì)照組風(fēng)險(xiǎn)比0.99，95%CI0.90～1.09，P=0.81。其中，心房顫動(dòng)亞組的3個(gè)臨床試驗(yàn)存在較大異質(zhì)性(P=0.02)，而心力衰竭組并無(wú)顯著異質(zhì)性(P=0.94)。敏感性分析提示最近10年符合現(xiàn)實(shí)世界小劑量地高辛應(yīng)用策略下亦無(wú)升高全因死亡率(HR 0.98，95%CI0.67～1.44，P=0.93)。漏斗圖提示并無(wú)顯著的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本資料

圖2 森林圖匯總地高辛在臨床試驗(yàn)全因死亡率的影響

圖3 漏斗圖評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)

3 討 論

本組報(bào)道的是國(guó)外最新的地高辛相關(guān)薈萃分析，共收錄10個(gè)臨床試驗(yàn)24 865病例。薈萃分析結(jié)果提示當(dāng)前地高辛的應(yīng)用并不升高治療組的全因死亡率，尤其是當(dāng)今已經(jīng)普遍選擇小劑量的日地高辛劑量，且有定期檢測(cè)血地高辛濃度和電解質(zhì)水平。亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)在心房顫動(dòng)亞組與心力衰竭亞組的預(yù)后相似。本組分析原因可能是與地高辛的心血管藥理機(jī)制相關(guān)，它有正性肌力作用，能提高心輸出量，降低肺毛細(xì)血管楔壓，另一方面有擬迷走神經(jīng)電生理作用，具有負(fù)性變時(shí)作用。因此，對(duì)于心力衰竭以及心房顫動(dòng)的患者都有益處。眾所周知，地高辛治療窗口小，在臨床應(yīng)用中需要定期檢測(cè)血藥濃度，帶來(lái)一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和風(fēng)險(xiǎn)[14]。事實(shí)上，已有研究指出即使嚴(yán)格控制在治療窗口內(nèi)，地高辛血藥濃度也與全因死亡率呈正相關(guān)。更有研究指出，心房顫動(dòng)者復(fù)律前有使用過(guò)地高辛者，短期內(nèi)再發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)升高2倍。尤其值得注意的是，地高辛有致心律失常作用，既可誘發(fā)陣發(fā)性房性心律失常以及室性心律失常，后者包括雙向性室性心動(dòng)過(guò)速和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，也可誘發(fā)嚴(yán)重的緩慢性心律失常，尤其是電解質(zhì)紊亂時(shí)出現(xiàn)高度房室傳導(dǎo)阻滯。不僅如此，藥物相互作用也同樣不容忽視，合用影響P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的藥物可改變地高辛濃度，可能增加地高辛毒副作用[15-16]。近期公布的研究所示，決奈達(dá)隆在心房顫動(dòng)的應(yīng)用中死亡率顯著高于對(duì)照組而導(dǎo)致試驗(yàn)提前終止。事后分析顯示，決奈達(dá)隆組的大部分死亡病例都有合用地高辛[11]。

本組的薈萃分析局限性在于不同臨床試驗(yàn)間存在的異質(zhì)性。盡管如此，本組收錄大量的病例來(lái)建立薈萃分析，加強(qiáng)本薈萃分析的結(jié)果可信度。此外，各試驗(yàn)的地高辛血藥濃度也是需要注意的環(huán)節(jié)。本文納入的臨床試驗(yàn)均為納入歐美人種，保證了研究結(jié)果的同質(zhì)性，目前尚欠缺亞洲人種的相關(guān)數(shù)據(jù)。期待將來(lái)有更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討地高辛的臨床效用和安全性，以提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，確定地高辛在心房顫動(dòng)或心力衰竭中的最佳血藥濃度。

[1] Digitalis Investigation Group. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure[J]. N Engl J Med,1997,336(8):525-533.

[2] McMurray JJ,Adamopoulos S,Anker SD,et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur J Heart Fail,2012,14(8):803-869.

[3] Camm AJ,Lip GY,De Caterina R,et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillationDeveloped with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J]. Europace,2012,14(10):1385-1413.

[4] Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2013,62(16):e147-e239.

[5] The Captopril-Digoxin Multicenter Research Group. Comparative effects of therapy with captopril and digoxin in patients with mild to moderate heart failure[J]. JAMA,1988,259(4):539-544.

[6] DiBianco R,Shabetai R,Kostuk W,et al. A comparison of oral milrinone,digoxin,and their combination in the treatment of patients with chronic heart failure[J]. N Engl J Med,1989,320(11):677-683.

[7] Packer M,Gheorghiade M,Young JB,et al. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors. RADIANCE Study[J]. N Engl J Med,1993,329(1):1-7.

[8] Uretsky BF,Young JB,Shahidi FE,et al. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure:results of the PROVED trial. PROVED Investigative Group[J]. J Am Coll Cardiol,1993,22(4):955-962.

[9] van Veldhuisen DJ,Man in 't Veld AJ,Dunselman PH,et al. Double-blind placebo-controlled study of ibopamine and digoxin in patients with mild to moderate heart failure:results of the Dutch Ibopamine Multicenter Trial (DIMT) [J]. J Am Coll Cardiol,1993,22(6):1564-1573.

[10] Ahmed A,Rich MW,Fleg JL,et al. Effects of Digoxin on Morbidity and Mortality in Diastolic Heart Failure:The Ancillary Digitalis Investigation Group Trial[J]. Circulation,2006,114(5):397-403.

[11] Hohnloser SH,Halperin JL,Camm AJ,et al. Interaction between digoxin and dronedarone in the PALLAS trial[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol,2014,7(6):1019-1025.

[12] Mulder BA,VanVeldhuisen DJ,Crijns HJ,et al. Digoxin in patients with permanent atrial fibrillation:data from the RACE II study[J]. Heart Rhythm,2014,11(9):1543-1550.

[13] Washam JB,Stevens SR,Lokhnygina Y,et al. Digoxin use in patients with atrial fibrillation and adverse cardiovascular outcomes:a retrospective analysis of the Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF) [J]. Lancet,2015,385(9985):2363-2370.

[14] Ziff OJ,Lane DA,Samra M,et al.Safety and efficacy of digoxin:systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data[J]. BMJ,2015,351:4451.

[15] 肖昌瓊,陳 碧,黃曉亮,等.CYP2C19基因多態(tài)性與苯妥英鈉治療癲癇療效的關(guān)系[J].中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志,2014,20(5):389-392.

[16] 王若倫，葉曉光.3026例次地高率血藥濃度監(jiān)測(cè)及其影響因素分析[J].廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，30(4)：33-36.

(本文編輯:鄭 穎)

Effect of Digoxin on the rate of all-cause mortality:A meta-analysis

ZhuangYihao*,WuHuaxiong,LuZhang,LiWenjing

(CardiologyDepartment，ShenzhenSecondMunicipalPeople’sHospital,Shenzhen,Guangdong518035,China)

*Correspondingauthor：mimi88838@sina.com

Objective:To investigate the effect of Digoxin on rate of all-cause mortality by meta-analysis. Methods:The articles were collected from Medline and Cochrane databases. Heterogeneity was analyzed by I2statistics. The risk of Digoxin on all-cause mortality was analyzed by random effect model to give the hazard ratio (HR) of combined effect indicators and its 95% confidence interval. Results:Ten studies were included finally,with a total sample size of 24865. There was no significant difference in the risk of all-cause mortality between the Digoxin group and the control group (HR1.04,95%CI0.85～1.28,P=0.68). Conclusion:Use of Digoxin in clinical practice does not significantly increase the all-cause mortality.

digoxin; all-cause mortality; meta-analysis

10.3969/j.issn.1008-1836.2016.03.003

R541.75

A

2095-9664(2016)03-0011-04

2016-02-15)

*通訊作者：Email:mimi88838@sina.com