黎志鋒　陳國強　張紅衛(wèi)　林嘉鴻（佛山市第一人民醫(yī)院風濕科佛山528000）

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來氟米特聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的療效評價

黎志鋒陳國強張紅衛(wèi)林嘉鴻（佛山市第一人民醫(yī)院風濕科佛山528000）

摘要：目的：評價來氟米特聯合甲氨蝶呤對類風濕關節(jié)炎的治療效果和安全性。方法：選取2014年3月～2015年12月于我院風濕免疫科就診的類風濕關節(jié)炎患者100例，隨機均分為聯合組和單純組，聯合組接受來氟米特合甲氨蝶呤治療，單純組只接受甲氨蝶呤單獨治療；治療結束后比較兩組臨床癥狀改善情況，血沉、炎癥相關因子改變指標等，并分析聯合用藥的安全性。結果：聯合組臨床癥狀和血清學指標改善情況均較單純組明顯（P＜0.05），藥物副反應兩組無明顯差異（P＞0.05）。結論：聯合運用來氟米特和甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎療效確切安全性高，臨床應用時結合患者的疾病狀況使用。

關鍵詞：類風濕關節(jié)炎來氟米特甲氨蝶呤臨床療效安全性

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性、對稱性多關節(jié)炎為主要臨床表現的慢性、全身性自身免疫疾病，目前發(fā)病機制尚不明確［1］。我國RA的患病率在0.32%～0.36%，由于該病會引起關節(jié)軟骨和骨破壞，最終可能導致關節(jié)畸形和功能的喪失，早期診斷、早期治療是治療該病并減少致殘的關鍵［2］。該病目前以藥物治療為主，主要為免疫抑制劑，甲氨蝶呤是治療RA的首選藥物。近年來，也有許多新興藥物在臨床上用于RA的治療，特別是來氟米特，作為一種新型的免疫調節(jié)劑，代替甲氨蝶呤在臨床上得到廣泛應用。但二者聯合應用的案例較少。本研究分析聯合應用甲氨蝶呤和來氟米特治療類風濕關節(jié)炎的臨床療效，現報道如下。

1　資料和方法

1.1臨床資料：收集2014年3月～2015年12月于我院風濕免疫科就診的類風濕關節(jié)炎患者100例，隨機均分為聯合組和單純組，各50例。其中，男性56例，女性44例，年齡31～64歲，平均年齡（48.72±10.47）歲；病程7～183個月，平均病程（71.25± 41.97）個月。兩組患者一般資料經檢驗顯示差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。本研究已取得醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2診治方法

1.2.1納入及排除標準：根據美國風濕病學院（ACR）1987年修訂的RA診斷標準診斷為RA［3］，還需要符合下列RA活動期診斷標準方可納入本研究：①晨僵時間≥1h；②關節(jié)腫脹數≥3個；③關節(jié)壓痛≥5個；④X線片分期在II期及以上；⑤CRP和ESR均異常；⑥癥狀持續(xù)時間≥6周。排除標準：①藥物過敏者；②有嚴重器質性病變者；③不愿意參與本研究者；④合并其他精神障礙者；⑤妊娠期及哺乳期婦女。

1.2.2分組及治療方法：符合標準的100例患者按照就診先后順序分為聯合組和單純組。其中，所有分組患者接受甲氨蝶呤治療，口服，10～15mg，1次/w。聯合組在此基礎上加用來氟米特，口服，20mg 1次/d，持續(xù)給藥3d后改為50mg，1次/d。療程均為3個月。

1.3評價指標

1.3.1臨床癥狀：比較兩組治療前后臨床癥狀，包括晨僵時間、雙手握力、關節(jié)壓痛數、關節(jié)腫脹數。

1.3.2評分：比較兩組治療前后以下評分：（1）視覺模擬疼痛評分（VAS）；（2）疾病活動度評分（DSA28）。

1.3.3治療有效率：將治療效果分為下列4個等級：①顯效：臨床癥狀改善超過70%；②有效：臨床癥狀改善在50%～70%之間；③緩解：臨床癥狀改善在30%～50%之間；④無效：臨床癥狀改善低于30%。

1.3.4血清學指標：比較兩組治療前后血清血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）、IL-1β、IL-6、TNF-α水平。

1.3.5安全性評價：比較治療前后兩組不良反應量表（TESS）評分變化、血常規(guī)、肝功能和不良反應發(fā)生率，評價安全性。

1.4統計學方法：本研究數據錄入及分析采用SPSS20.0統計學軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，行t檢驗、X2檢驗；檢驗水準取α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組療效比較：兩組治療前后臨床癥狀和血清學指標比較結果顯示治療前均無明顯差異，治療后均較治療前得到明顯改善，聯合組較單純組改善更為明顯（P＜0.05），見表1。療效方面，聯合組比單純組更有效（P＜0.05），見表2。

表1　兩組臨床癥狀改善情況比較

表2　兩組療效比較［n，（%）］

2.2兩組治療安全性比較：兩組治療結束后血常規(guī)、肝功能、不良反應量表（TESS）評分和藥物并發(fā)癥發(fā)生情況比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3　兩組不良反應情況比較［n，（%）］

3　討論

類風濕關節(jié)炎是目前發(fā)病機制尚不明確的全身性自身免疫性疾病，呈慢性過程，所致關節(jié)炎多為對稱性且多部位發(fā)作［4］。目前，認為免疫系統功能紊亂是其主要的發(fā)病機制，治療上以免疫抑制或免疫調節(jié)治療為主［5］。其中，甲氨蝶呤是最常用于治療類風濕關節(jié)炎的主要藥物之一，常作為首選藥物進行治療，也可以用于作為藥物聯合治療的基本藥物。甲氨蝶呤的作用機制是抑制細胞內二氫葉酸還原酶，能夠抑制嘌呤合成同時抗炎。另一種比較常用于治療類風濕關節(jié)炎的藥物來氟米特，是一種免疫調劑，主要抑制合成嘧啶的二氫乳酸脫氫酶，使活化的淋巴細胞生長受抑，與甲氨蝶呤有協同作用，二者常常聯合使用。本研究對比單獨使用甲氨蝶呤與二者聯合的臨床療效，并評價其安全性，以指導臨床用藥。

研究結果顯示，甲氨蝶呤單獨用藥能明顯改善患者的臨床癥狀，晨僵時間、關節(jié)壓痛數、關節(jié)腫脹數、VAS評分和DSA28評分明顯減少，雙手握力則明顯增強。甲氨蝶呤和來氟米特聯合用藥組臨床癥狀得到明顯改善，改善情況較甲氨蝶呤單獨用藥組更明顯。聯合用藥組治療有效率為96.0%，較單獨用藥組的78.0%高?？梢?，聯合用藥的療效更好，這與曠嘉［6］等的研究結果是一致的。

另外，從進一步實驗室檢查水平進行比較。ESR和CRP在炎癥反應發(fā)生時迅速升高，能夠指示炎癥活動狀態(tài)，在類風濕關節(jié)炎時也明顯升高，和疾病的活動狀態(tài)相關。類風濕關節(jié)炎免疫紊亂主要是T淋巴細胞過度活化增殖，同時伴隨有關節(jié)滑膜內巨噬細胞的活化，從而分泌大量的IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子，進一步加重炎癥反應［7］。TNF-α對骨和關節(jié)軟骨有破壞作用，最終會導致關節(jié)畸形［8］。本研究結果顯示單獨用藥組和聯合治療組患者的血清ESR、CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平均較治療前明顯下降，聯合用藥組下降更明顯。這也說明聯合用藥對類風濕關節(jié)炎的治療效果更好。

在藥物安全性上，治療結束后兩組患者血常規(guī)、肝功能、不良反應量表（TESS）評分和藥物并發(fā)癥發(fā)生情況比較并無顯著差異。其中，單純組出現白細胞減少1粒、聯合組則為白細胞增多1例；單純組未發(fā)生肝功能異常，聯合組出來ALT升高1例；在藥物并發(fā)癥方面，單純組出現發(fā)熱2例、頭痛1例，聯合組出現發(fā)熱3例、頭暈1例、惡心1例、腹瀉2例。說明聯合應用來氟米特和甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎與單獨應用甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的安全性是一致的。綜上所述，來氟米特和甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎能夠有效改善患者的臨床癥狀和血清學指標，安全性高、副反應少見，值得臨床推廣。

參考文獻

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［6］曠嘉，劉波，陳慧，等.甲氨蝶呤聯合來氟米特治療類風濕關節(jié)炎的臨床療效［J］.醫(yī)學臨床研究，2011，28（10）：2012-2013.

［7］Yoshida K，et al. Involvement of the circadian rhythm and inflammatory cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis ［J］.J Immunol Res，2014（2014）：282495.

［8］黃蓓，汪慶童，劉亢亢，等.類風濕關節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中TNF-α信號通路與CD4+T細胞的關系［J］.中國藥理學通報，2013，29 （7）：900-903.

The clinical efficacy of leflunomide combined with methotrexate in Rheumatoid arthritis

Li Zhifeng Chen Guoqiang Zhang Hongwei Lin Jiahong（The first people's hospital of foshan city，Foshan，Guangdong，528000）

Abstract：Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of leflunomide combined with methotrexate in rheumatoid arthritis. Methods：100 rheumatoid arthritis patients were collected，randomize into single group and combined group，both received methotrexate treat，while on this basis，combined group received methotrexate treat；the clinical symptoms improvement，ESR，inflammation-related factors were compared after treat，analyzed the security of combination therapy. Results：The clinical symptoms improvement and serology improved significantly in the combined group than single group（P＜0.05）；there was no difference in the adverse drug reactions （P＞0.05）. Conclusion：Leflunomide and methotrexate combination therapy in rheumatoid arthritis is effective，combine with the disease condition of the patient to medicate.

Keyword：Rheumatoid arthritis Leflunomide Methotrexate Clinical efficacy Safety

中圖分類號：R593.22

文獻標識碼：B

文章編號：1672-8351（2016）06-0025-02