阮小芬　王肖龍△　陳鐵軍　李益萍（.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海003；.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海003）

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速效救心丸治療急性冠脈綜合征臨床療效的Meta分析*

阮小芬1王肖龍1△陳鐵軍1李益萍2
（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203）

【摘要】目的對速效救心丸治療急性冠脈綜合征的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。方法電子文獻(xiàn)檢索：中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（CBM）；外文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Cochrane Library。篩選合格研究，進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，運(yùn)用異質(zhì)性檢驗(yàn)、Meta分析、敏感性分析等方法統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)。結(jié)果納入15項(xiàng)研究，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低；統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，速效救心丸能夠改善急性冠脈綜合征的中醫(yī)證候［RR=1.26，95%，CI（1.08～1.49），P＜0.01］，提高心絞痛［RR=1.24，95%，CI（1.11～1.38），P＜0.01］和心電圖療效［RR=1.25，95%，CI（1.12～1.40），P＜0.01］，降低急性冠脈綜合征患者的血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平（P＜0.05）。結(jié)論急性冠脈綜合征患者應(yīng)用速效救心丸安全有效，較單純常規(guī)治療可進(jìn)一步提高臨床療效，可靠的結(jié)論需期待更多高質(zhì)量的多中心隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)證據(jù)，尤其是對于長期預(yù)后影響的研究。

【關(guān)鍵詞】速效救心丸急性冠脈綜合征系統(tǒng)評價(jià)隨機(jī)對照研究

點(diǎn)?？疲ㄖ嗅t(yī)心血管）；上海市科委科研項(xiàng)目（14401972202）

急性冠脈綜合征（ACS）的病理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，繼而發(fā)生完全或不完全血栓形成，表現(xiàn)出一系列臨床綜合征，其中包括急性ST段抬高性心梗、急性非ST段抬高性心梗及不穩(wěn)定型心絞痛，超敏CRP（hs-CRP）是反應(yīng)冠狀動脈炎癥狀態(tài)的一個(gè)較為敏感而可靠的指標(biāo)，hs-CRP存在于動脈硬化斑塊中，它參與形成斑塊不穩(wěn)定與破潰［1］。ACS是臨床上的危急重癥，發(fā)病率和病死率高，治療手段包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）以及常規(guī)手術(shù)治療：抗栓治療、β受體阻滯、ACEI、他汀類藥物等［2］。雖然在ACS的治療上，已廣泛開展了PCI介入治療，但在圍手術(shù)期，缺血、再梗死等心血管事件的發(fā)生率仍舊很高［3］。ACS已成為威脅人類健康的主要疾病，如何有效預(yù)防ACS的并發(fā)癥，減少病死率，成為公共衛(wèi)生事業(yè)中的一個(gè)重要問題。研究證實(shí)，速效救心丸具有緩解心絞痛的作用，其作用效果與硝酸甘油相似［4］。本研究旨在利用系統(tǒng)評價(jià)的方法，對于速效救心丸治療ACS的有效性和安全性進(jìn)行嚴(yán)格評價(jià)和分析，從而為臨床合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)1）納入研究類型為隨機(jī)對照臨床研究；2）納入研究對象：研究對象診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際公認(rèn)的急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛［2-3］，排除合并嚴(yán)重肝腎功能不全以及終末期腫瘤患者。3）干預(yù)措施：（1）治療組在常規(guī)治療（抗血栓治療、他汀類藥物、β受體阻滯劑、ACEI或ARB）基礎(chǔ)上，加用速效救心丸口服。（2）對照組僅用常規(guī)治療。

1.2評價(jià)指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：猝死、肺水腫和再梗死。療效指標(biāo)包括：中醫(yī)臨床證候療效（中醫(yī)證候積分）、心絞痛療效（不穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛發(fā)作程度分級）、心電圖療效（心電圖ST段改變）［5］。血清hs-CRP以及不良反應(yīng)。

1.3檢索策略中文檢索詞：“速效救心丸”“急性冠脈綜合征”“急性心肌梗死”“不穩(wěn)定心絞痛”。英文檢索詞：“Suxiao jiuxin pill”“acute coronary syndromes”“acute myocardial infarction”“unstable angina”。文獻(xiàn)的電子檢索包括，1）中文數(shù)據(jù)庫檢索：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（CBM，1978年至2015年7月）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（知網(wǎng)）（CNKI，1979年至2015年7月）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（維普）（VIP，1989年至2015年7月）。2）外文數(shù)據(jù)庫檢索：PubMed（1978年至2015 年7月）、Cochrane Library。

1.4文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià)文獻(xiàn)檢索過程由兩名研究者獨(dú)立完成，對題目及摘要符合文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行全文檢索和閱讀分析。根據(jù)吳泰相等［6］的文獻(xiàn)評價(jià)原則，以及Cochrane Handbook 5.1.0中RCT質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行評價(jià)，內(nèi)容包括：1）隨機(jī)方法；2）分配隱藏；3）盲法；4）數(shù)據(jù)完整性；5）選擇性的報(bào)告研究結(jié)果；6）其他偏倚來源。完全滿足上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為充分者，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，則質(zhì)量為A級；上述1條描述不清楚者為部分滿足，則質(zhì)量為B級；上述1條未描述者有發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性，質(zhì)量為C級。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用RevMan 5.3.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料分析以相對危險(xiǎn)度（RR）表示，計(jì)量資料分析采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，兩者均以95%可信區(qū)間表示。χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性，α=0.1設(shè)定為顯著性水平；若P>0.1或I2＜50%提示各研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.1或I2＞50%異質(zhì)性明顯，則進(jìn)一步查找原因，或采用采用隨機(jī)效應(yīng)模型或描述性分析，Meta分析的結(jié)果以森林圖表示。

2　結(jié)　果

2.1文獻(xiàn)檢索見圖1。電子檢索共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)104篇，閱讀題目和摘要后，排除重復(fù)文獻(xiàn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共73篇。對剩余31篇文獻(xiàn)全文進(jìn)行閱讀分析，其中題目與文章不符文獻(xiàn)3篇、有自身前后對照文獻(xiàn)8篇、無納入和排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)2篇，3篇文獻(xiàn)未檢索到全文；最終共排除89篇，納入15篇臨床研究文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2納入研究的文獻(xiàn)情況見表1。根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量為15篇。

表1　納入文獻(xiàn)信息一覽表

2.3納入文獻(xiàn)質(zhì)量見表2。本系統(tǒng)評價(jià)所納入的研究均為中文文獻(xiàn)，均在中國實(shí)施。全部研究均提及隨機(jī)，但僅有兩篇文獻(xiàn)交代了隨機(jī)方法（隨機(jī)數(shù)字表），有1篇文獻(xiàn)提及了單盲，其他文獻(xiàn)均未提及盲法或未說明，大部分文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)為C，所有文獻(xiàn)均未交代樣本量估計(jì)，存在選擇偏倚。

表2　文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)表

2.4中醫(yī)證候療效見圖2。有2項(xiàng)研究進(jìn)行了中醫(yī)證候療效評價(jià)［9，16］，分析發(fā)現(xiàn)2項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.55，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示，速效救心丸可明顯提高ACS患者中醫(yī)證候療效［RR=1.26，95%，CI（1.08～1.49），P＜0.01］。

圖2　速效救心丸對急性冠脈綜合征的中醫(yī)證候療效的影響

2.5心絞痛療效見圖3。有7項(xiàng)研究對心絞痛療效進(jìn)行了評價(jià)［8，10，12-13，16，19-20］，各研究間有異質(zhì)性（P=0.02，I2=59%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，速效救心丸可明顯提高ACS患者心絞痛療效［RR=1.24，95%，CI（1.11～1.38），P＜0.01］。

2.6心電圖療效見圖4。有6項(xiàng)研究對心電圖ST段的前后變化進(jìn)行了分析［8-9，11-12，16，20］，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P = 0.34，I2=11%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，速效救心丸可明顯提高ACS患者心電圖療效［RR=1.25，95%，CI（1.12～1.40），P＜0.01］。

圖3　速效救心丸對急性冠脈綜合征的心絞痛療效的影響

圖4　速效救心丸對急性冠脈綜合征的心電圖療效影響

2.7hs-CRP水平比較見圖5。共納入3項(xiàng)研究［4，7，13］，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P = 0.08，I2=61%），異質(zhì)性較大原因考慮可能與原始文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)離散度較大有關(guān)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，單位均為mg/L，結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組hs-CRP水平進(jìn)一步降低（P＜0.05）。

圖5　速效救心丸對急性冠脈綜合征的hs-CRP水平影響

2.8主要結(jié)局指標(biāo)見圖6。有2項(xiàng)研究對遠(yuǎn)期療效進(jìn)行了評價(jià)［15-16］，包括猝死、肺水腫和再梗，共納入106例ACS患者，分別隨訪12個(gè)月和18個(gè)月，并分析，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.9安全性分析見圖7。7項(xiàng)納入研究報(bào)道藥物安全性指標(biāo)［4，7-8，10-11，15，17］，包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，口干、頭暈、心悸、胃部不適等臨床癥狀，其中有2項(xiàng)研究報(bào)道服用速效救心丸過程中出現(xiàn)胃部不適［16，18］，合并RR（P = 0.24），無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI包含1），提示尚不能確定速效救心丸可導(dǎo)致胃部不適。

3　討　論

圖6　速效救心丸對急性冠脈綜合征的主要結(jié)局指標(biāo)的影響

圖7　服用速效救心丸所致胃腸道不適

文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，高質(zhì)量的RCT研究，需要遵循隨機(jī)、對照、雙盲、安慰劑平行臨床試驗(yàn)的原則，高質(zhì)量的RCT才能為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。雖然中藥臨床研究大多難以做到雙盲、安慰劑對照，按這一標(biāo)準(zhǔn)，納入本次研究的文獻(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上還是存在諸多缺陷：1）所有研究均未進(jìn)行樣本數(shù)估算。2）隨機(jī)化方面：納入研究僅有2項(xiàng)研究描述了研究設(shè)計(jì)的隨機(jī)化方法，大部分研究隨機(jī)分配方案的隱藏，大多數(shù)隨機(jī)試驗(yàn)僅提到采用隨機(jī)分組，而沒有交代具體隨機(jī)的方法，隨機(jī)的可信性和質(zhì)量令人懷疑，從而使得所有研究的重復(fù)性如何更難把握。3）所有研究均未采用盲法。

速效救心丸組方中川芎所含川芎嗪具有鈣離子拮抗劑作用，已有研究顯示川芎可以增加冠脈血流量，降低動脈壓及冠脈阻力，同時(shí)川芎還能抑制血小板聚集，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛作用；冰片在黏膜、皮下組織容易被吸收，而冰片本身具有開竅醒神作用，可幫助傳達(dá)川芎的藥性，從而可以延長川芎的療效。速效救心丸通過舌下黏膜組織，能夠被迅速吸收進(jìn)入舌下豐富的血管群中，應(yīng)用舌下含化的方法，能起到行氣活血、解痙止痛、改善心肌缺血的作用［21］。

本文對速效救心丸治療ACS的臨床療效進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)。對于ACS患者遵循現(xiàn)代指南的要求，應(yīng)用包括抗血栓治療、他汀類、β受體阻滯劑、ACEI或ARB的基礎(chǔ)治療，據(jù)此考察納入研究的用藥方案，從而保證了所有納入研究的同質(zhì)性與科學(xué)性，使該研究結(jié)果對于臨床實(shí)際工作有現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義作用。研究發(fā)現(xiàn)加用速效救心丸能夠改善急性冠脈綜合征的中醫(yī)證候，提高心絞痛和心電圖療效，降低急性冠脈綜合征患者的血清hs-CRP水平。遠(yuǎn)期療效、終點(diǎn)指標(biāo)本應(yīng)是急性冠脈綜合征臨床研究很重要的指標(biāo)，但本研究納入的文獻(xiàn)中對遠(yuǎn)期療效的觀察較少，僅兩項(xiàng)涉及，且隨訪時(shí)間差異較大，合并分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

速效救心丸治療急性冠脈綜合征的安全性分析，有7項(xiàng)納入研究報(bào)道藥物安全性指標(biāo)，速效救心丸中含有的冰片成分有可能會引起胃腸道不適癥狀，有兩項(xiàng)研究報(bào)道服用速效救心丸過程中出現(xiàn)胃部不適癥狀，分析顯示與對照組相比服用速效救心丸胃部不適的發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，臨床上亦有應(yīng)用速效救心丸治療胃痛的報(bào)道［22］。上述不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后消失或停藥后癥狀自行緩解，沒有患者因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)，提示速效救心丸治療ACS有較好的安全性。

綜上所述，本分析結(jié)果提示，對于急性冠脈綜合征患者，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用速效救心丸安全有效，優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療，但在改善長期預(yù)后、遠(yuǎn)期療效方面數(shù)據(jù)不夠充足；從文獻(xiàn)質(zhì)量上看，納入本項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)研究中文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，還應(yīng)進(jìn)一步收集高質(zhì)量的研究，作進(jìn)一步的分析與評價(jià)，可靠的結(jié)論需期待更多高質(zhì)量的多中心隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)證據(jù)，尤其是對于長期預(yù)后影響的研究。

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中圖分類號：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1004-745X（2016）03-0380-05

doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.03.002

*基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81403352）；國家臨床重

通信作者△（電子郵箱：rxfzdl＠163.com）

收稿日期（2015-11-23）

Meta-analysis of Suxiao Jiuxin Pill on Acute Coronary Syndrome

RUAN Xiaofen，WANG Xiaolong，CHEN Tiejun，et al.
Shuguang Hospital Affliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China.

【Abstract】Objective：To evaluate the clinical curative effect and safety of Suxiao Jiuxin Pill on acute coronary syndrome with Meta -analysis.Methods：CNKI，VIP，CBM，PubMed，the Cochrane Library and other relevant databases were electronically searched.Qualified researches were selected，and the quality of literature was evaluated.The data was analysed by the heterogeneity test，meta analysis and sensitivity analysis，et.Results：Total15 RCTs with poor general quality were included.Results of meta-analyses showed that compared with the routine WM treatment group，additional use of Suxiao Jiuxin Pill could improve the TCM syndrome efficacy［RR =1.26，95%，CI（1.08-1.49），P＜0.01］，the angina symptoms［RR=1.24，95%，CI（1.11-1.38），P＜0.01］and ECG efficacy［RR=1.25，95%，CI（1.12-1.40），P＜0.01］，and decrease the level of hs-CRP（P＜0.05）.Conclusion：Suxiao Jiuxin Pill is effective and safe in the treatment of acute coronary syndrome.However，rigorous design and large sample randomized double-blind controlled trial are still needed to verify and support its clinical effectiveness，especially in the research on the effects of long-term prognosis.

【Key words】Suxiao Jiuxin Pill；Acute coronary syndrome；Meta-analysis；Randomized controlled study