費鵬鴿　李麗平　宋景貴

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　新鄉(xiāng)　453002

·論著·

氟西汀治療腦卒中后抑郁療效的Meta分析

費鵬鴿李麗平宋景貴△

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科新鄉(xiāng)453002

【摘要】目的系統(tǒng)評價氟西汀改善腦卒中后抑郁(PSD)患者抑郁情緒及促進缺損神經(jīng)功能恢復(fù)的療效。方法以腦卒中、抑郁及氟西汀等作為關(guān)鍵詞在Cochrane圖書館、PubMed、維普及萬方等數(shù)據(jù)庫內(nèi)檢索所有關(guān)于氟西汀治療PSD的隨機對照試驗(RCT)，時限為1990-01—2015-05提取原始數(shù)據(jù)，并對納入研究進行質(zhì)量評估，采用RevMan5.2軟件進行統(tǒng)計分析。結(jié)果共納入6項臨床RCT研究，共472例患者。Meta分析顯示，治療結(jié)束，干預(yù)組漢密爾頓抑郁量表(HAMD)減分率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.84，95% CI 2.16～3.73，P<0.000 1)；治療結(jié)束，干預(yù)組卒中量表減分率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.61，95% CI 1.34～1.94，P<0.000 1)。結(jié)論氟西汀不但可改善PSD患者抑郁情緒，亦可有效緩解患者神經(jīng)功能缺損，促進其運動功能恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】腦卒中；抑郁；氟西??；隨機對照試驗

腦腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是以情緒低落、興趣減退及睡眠障礙等為主要特征的情感障礙性疾病，作為腦卒中的常見并發(fā)癥之一，其發(fā)生率可達29.0%[1]。選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)由于對突觸前膜五羥色胺再攝取受體具有高度選擇性的阻斷作用，作為新一代抗抑郁藥物在內(nèi)源性抑郁方面的療效已得到普遍認可，然而抗抑郁劑在器質(zhì)性精神障礙方面的臨床效果仍不明確，對于SSRIs類抗抑郁劑是否適用于卒中事件相關(guān)的情感障礙，目前國內(nèi)外學(xué)者尚無一致性見解。近年有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，SSRIs類抗抑郁劑氟西汀具有一定的神經(jīng)保護作用，對不伴抑郁癥狀的腦卒中患者缺損的神經(jīng)功能恢復(fù)具有有效的改善作用[2-4]，為明確氟西汀在改善PSD患者抑郁情緒及神經(jīng)功能缺損方面的臨床療效，本文對大量相關(guān)研究進行薈萃分析。

1對象及方法

1.1文獻選擇標準

1.1.1研究類型：所有氟西汀干預(yù)PSD的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)文獻，語種限定為中、英文。

1.1.2文獻納入標準：①納入研究病例均為PSD，對是否設(shè)盲、患者性別、年齡無嚴格要求；②腦卒中診斷符合全國第4屆血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦出血、腦梗死診斷標準[5]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實；③抑郁癥的診斷標準符合《中國精神疾病分類及診斷標準》第3版(Chinese Classification of Mental Disorders，3rd ed，CCMD-3)[6]或漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)17項評分≥16分。

1.1.3排除標準：①非臨床隨機對照試驗；②重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表文獻；③治療過程中合用其他抗抑郁劑及進行心理干預(yù)類文獻；④原發(fā)性抑郁癥或合并其他精神科共患疾病類文獻。

1.1.4干預(yù)措施：給予干預(yù)組與對照組患者神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，干預(yù)組在此基礎(chǔ)上給予氟西汀治療，對照組采用安慰劑或空白對照。

1.1.5結(jié)局指標：①應(yīng)用HAMD抑郁量表減分率評定抗抑郁療效，減分率≥50%為有效；②應(yīng)用斯堪的納維亞卒中量表(Scandinavian Stroke Scale，SSS)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)及改良愛丁堡-斯堪的那維亞卒中量表(Modified Edin-burgh-Scandinavian Scoring Scale，MESSS)減分率評定研究結(jié)束PSD患者神經(jīng)功能康復(fù)情況，根據(jù)全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的神經(jīng)功能缺損程度評定標準[7]，功能缺損評分減少46%～90%為有效。

1.2檢索策略參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)制定的RCT檢索策在電子期刊全文數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索。中文數(shù)據(jù)庫包括維普數(shù)據(jù)庫、萬方資源數(shù)據(jù)庫內(nèi)以腦卒中、抑郁、氟西汀及隨機對照試驗等為關(guān)鍵詞或主題詞組成檢索式進行文獻檢索。英文數(shù)據(jù)庫包括Cochrane Library、Pubmed數(shù)據(jù)庫，以Stroke、Depression、Fluoxetine及RCT等為主題詞組成檢索式進行文獻檢索。所有檢索文獻時間均起于1990-01，止于2015-05。

1.3文獻檢索、收集及選擇

1.3.1文獻篩選及質(zhì)量評估：由2名研究者分別按照事先制定的檢索策略及納入與排除標準進行文獻檢索、篩選工作，過程中如果遇分歧，可經(jīng)討論解決。選用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風險評估工具”進行風險偏倚評估。評估內(nèi)容包括：隨機分配、隱蔽分組、盲法、不完整數(shù)據(jù)等，每條標準依研究具體情況按“低風險”、“高風險”及“不清楚”進行評價。完全滿足上述標準，評為A級，部分滿足上述質(zhì)量標準，評為B級，完全不滿足上述質(zhì)量評定標準，評為C級。

1.3.2數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計分析：按照納入及排除標準進行數(shù)據(jù)提取工作。納入研究的基本信息包括：研究作者、樣本量及干預(yù)措施等。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.2軟件包進行統(tǒng)計分析，對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，計算Q統(tǒng)計量。合并效應(yīng)量指標：以相對危險度(relative risk，RR)為效應(yīng)指標，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。

1.3.3發(fā)表偏倚評估：采用漏斗圖對納入文獻發(fā)表偏倚進行評估。

2結(jié)果

2.1納入文獻流程具體篩選流程如下，見圖1。

圖1　納入文獻篩選流程

2.2納入文獻特征最終納入6篇氟西汀干預(yù)PSD的臨床RCT研究，其中實驗組251例，對照組221例，共472例PSD患者，納入研究包括5篇中文文獻[9-13]及1篇英文文獻[8]。見表1。

表1　納入文獻基本信息

2.3文獻質(zhì)量評估納入文獻基線一致性良好，納入研究6篇文獻均為臨床RCT研究，其中納入的英文文獻[7]采用盲法，隱蔽分組及安慰劑對照，發(fā)生各種偏倚的可能較小，治療評估為A級，納入的5篇中文文獻均采用空白對照，未實施盲法及對隱蔽分組進行描述，質(zhì)量評估為B級，具有一定偏倚風險。本研究納入文獻均采用完成治療分析方法對數(shù)據(jù)進行分析，風險偏倚評估結(jié)果如下，見圖2。

圖2　風險評估圖

2.4發(fā)表偏倚評估采用漏斗圖對納入研究干預(yù)組與對照組減分率的發(fā)表性偏倚進行評估，結(jié)果提示HAMD抑郁量表及卒中量表有效率的漏斗圖對稱性欠佳，考慮系納入研究文獻較少，且納入文獻結(jié)果普遍為陽性結(jié)論所致。見圖3～4。

圖3　HAMD抑郁量表減分率的漏斗圖

圖4　卒中量表減分率的漏斗圖

2.5納入文獻統(tǒng)計分析結(jié)果

2.5.1HAMD抑郁量表有效率比較：共納入5篇RCT研究[8-12]，采用抑郁量表有效率，即50%減分率對干預(yù)組及對照組患者抑郁情緒改善情況進行評估，其中干預(yù)組入組患者217例，對照組包含187例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.82，I2=0%，提示各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，以RR為效應(yīng)指標。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究95%可信區(qū)間大致重疊，合并統(tǒng)計量的菱形圖案位于無效線右側(cè)，不與無效線相交，提示研究結(jié)束干預(yù)組抑郁情緒改善達到有效水平的患者人數(shù)多于對照組，即相對于對照組，氟西汀可有效改善PSD患者的抑郁情緒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.84，95%CI2.16～3.73，P<0.000 1)。見圖5。

圖5　HAMD抑郁量表有效率比較Meta分析

2.5.2卒中量表有效率比較：共納入4篇臨床RCT研究[9，11-13]，采用卒中表有效率對干預(yù)組與對照組患者缺損的神經(jīng)功能改善情況進行評估，干預(yù)組與對照組均納入159例PSD患者，P=0.59，I2=0%，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計合并。Meta分析結(jié)果顯示，合并統(tǒng)計量的菱形圖案位于無效線右側(cè)，不與無效線相交，提示研究結(jié)束干預(yù)組卒中量表減分率達到有效水平的患者人數(shù)明顯多于對照組，可認為經(jīng)氟西汀干預(yù)后，PSD患者神經(jīng)功能缺損情況得到有效改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.61，95%CI1.34～1.94，P<0.000 1)。見圖6。

圖6　卒中量表有效率比較Meta分析

3討論

雖然，目前SSRIs類抗抑郁劑與運動功能的相關(guān)性已經(jīng)引起臨床工作者的關(guān)注，目前圍繞氟西汀改善運動功能的相關(guān)臨床RCT研究普遍規(guī)模較小，缺乏統(tǒng)一測量方法及入組標準，本研究選用氟西汀與安慰劑組或空白組對照的臨床RCT研究，以HAMD抑郁量表有效率為效應(yīng)指標對相關(guān)研究進行更為準確、客觀的評估。薈萃分析結(jié)果表明，研究結(jié)束干預(yù)組抑郁量表減分率優(yōu)于對照組，提示干預(yù)組在達到有效標準的PSD患者人數(shù)明顯多于對照組，可見SSRIs類抗抑郁劑氟西汀對腦器質(zhì)性損害所致的情感障礙亦具有改善作用。5-HT作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一類重要神經(jīng)遞質(zhì)，其含量變化與抑郁癥狀的產(chǎn)生具有顯著相關(guān)性，既往大量研究表明腦器質(zhì)性損傷所致的中腦、腦干間單氨類神經(jīng)元及其傳導(dǎo)通路損害可導(dǎo)致突觸間隙5-HT含量減少，氟西汀作為SSRIs類抗抑郁劑可通過對突觸前膜再攝取受體進行選擇性阻斷，考慮其以此發(fā)揮抗抑郁作用。

近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，氟西汀具有一定神經(jīng)保護作用，可對PSD患者乃至單純腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損狀況進行有效改善[4，14]，也有學(xué)者稱在其臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用SSRIs類抑郁劑進行干預(yù)的PSD患者相對于安慰劑組神經(jīng)功能缺損發(fā)生更為顯著的改善[15-16]，對此目前并無一致性見解。本研究采用統(tǒng)一的文獻納入標準，對納入研究的卒中量表結(jié)果進行系統(tǒng)評估，結(jié)果表明干預(yù)組卒中量表減分率達到有效水平的患者人數(shù)明顯多于對照組，提示氟西汀可緩解PSD患者神經(jīng)功能缺損狀況，促進其軀體功能恢復(fù)。目前其具體作用機制仍未明確，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)氟西汀可促進海馬內(nèi)神經(jīng)再生，而其降低缺血性卒中患者皮質(zhì)運動區(qū)興奮性的作用亦可能在促進患者運動功能恢復(fù)方面發(fā)揮一定作用[2-3，14]。氟西汀這種同時具有改善PSD患者抑郁情緒與神經(jīng)功能的作用可在一定程度上緩解患者心理壓力的同時減輕其經(jīng)濟負擔，倘若能夠在臨床醫(yī)師指導(dǎo)下妥善應(yīng)用于腦卒中治療及PSD的防治，無疑為此類患者帶來福音。

由于目前國外應(yīng)用量表減分率評價藥物療效的相關(guān)文獻較少，且本研究應(yīng)用嚴格的納入及排除標準對相關(guān)文獻進行篩選評估，最終僅納入1篇英文文獻。此外，由于納入數(shù)據(jù)均從電子數(shù)據(jù)庫獲得，并未對已出版的專著及相關(guān)雜志進行手工檢索，可能使研究存在一定偏倚，未來仍需納入國內(nèi)外設(shè)計嚴格、質(zhì)量較高的RCT研究對氟西汀的臨床療效進行探討。

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(收稿 2015-05-10)

Efficacy of fluoxetine for post-stroke depression：A meta-analysis

FeiPengge，LiLiping，SongJinggui

DepartmentofNeurology，theSecondAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity，Xinxiang453002，China

【Abstract】Objective The systematic review was conducted for evaluating the efficacy of fluoxetine in improving post-stroke depression(PSD)patients with depressed emotion and promoting the motor function recovery.Methods A search was conducted to search for randomized controlled trials(RCT)about fluoxetine，which were used for PSD patients，in Cochrane Library，PubMed，VIP and Wanfang database，from January 1990 to May 2015，according to the key words and MeSH Terms stroke，depression，fluoxetine，and so on.Extracting primary data and assess the quality of included literatures，meta-analysis was conducted by RevMan 5.2 software.Results Six RCTs involving 472 patients were included.The results of meta-analyses showed that：at the end of treatment，reducing rate of HAMD scores in intervention group were significantly better than that in control group，the difference was significant(RR=2.84，95% CI 2.16～3.73，P<0.000 1)；at the end of the treatment，reducing rate of stroke scale scores in intervention group were significantly better than that in control group，the difference between the two groups was significant(RR=1.61，95% CI 1.34～1.94，P<0.000 1).Conclusion Fluoxetine not only can improve depressed emotion of PSD patients，and also alleviate the deficient neurologic function，promote the recovery of motor function.

【Key words】Stroke；Depression；Fluoxetine；Randomized controlled trial

基金項目：河南省科技廳基礎(chǔ)與前沿項目(編號：112300410165)；新鄉(xiāng)市科技創(chuàng)新平臺建設(shè)項目(編號：CP1305)

通訊作者：△宋景貴(1962-)，男，教授，博士，研究方向：器質(zhì)性精神障礙，E-mail：songjg62@126.com

【中圖分類號】R749.1+3

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)11-0001-03