王躍萍，魯雪瑩，張倩倩，張陳洪，黃　瑋，張　莉，楊曉晶，唐　雋

(解放軍第一〇五醫(yī)院皮膚科，安徽 合肥　230001)

復(fù)方倍他米松注射液聯(lián)合芭克硅樹脂凝膠治療瘢痕疙瘩的臨床效果觀察

王躍萍，魯雪瑩，張倩倩，張陳洪，黃瑋，張莉，楊曉晶，唐雋

(解放軍第一〇五醫(yī)院皮膚科，安徽 合肥230001)

摘要：目的觀察復(fù)方倍他米松注射液聯(lián)合芭克硅樹脂凝膠治療瘢痕疙瘩的臨床療效和安全性。方法將108例瘢痕疙瘩患者分成3組，分別為復(fù)方倍他米松注射液組(A)、聯(lián)合芭克組(A+X)、聯(lián)合糠酸莫米松乳膏組(A+Y)。進(jìn)行療效和不良反應(yīng)觀測，及療后2年隨訪跟蹤。結(jié)果療程結(jié)束時(shí)3組的總有效率分別為57.50%、82.50%及67.86%，A+X組顯著高于A組(P<0.05)；不良反應(yīng)均較輕；療后2年追蹤，A+X組復(fù)發(fā)率顯著低于A組(P<0.05)。結(jié)論局部注射復(fù)方倍他米松注射液聯(lián)合外用芭克硅樹脂凝膠是治療瘢痕疙瘩的安全有效方法。

關(guān)鍵詞：瘢痕疙瘩；倍他米松；凝膠硅

瘢痕疙瘩是良性增生性疾病，目前常用的治療方法有局部封閉治療、手術(shù)植皮、激光、液氮冷凍治療、皮膚移植、硅凝膠貼膜及激素療法等，但療效均不佳。目前用長效皮質(zhì)類固醇激素局部封閉治療是最常用的保守方案之一，如近幾年來我們采用復(fù)方倍他米松注射液聯(lián)合芭克硅樹脂凝膠涂藥治療瘢痕疙瘩獲得很好的臨床療效，并與單獨(dú)使用復(fù)方倍他米松注射液，或加用外用糠酸莫米松軟膏的治療方法進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1概況設(shè)計(jì)為3組治療方法對比試驗(yàn)： 第1組(A組)：皮損內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射液； 第2組(A+X組)：皮損內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射液+芭克硅樹脂凝膠涂藥； 第3組(A+Y組)：皮損內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射液+外用糠酸莫米松乳膏。

1.2一般資料藥物： 復(fù)方倍他米松注射液(得寶松)，每毫升含5mg二丙酸倍他米松和2mg倍他米松磷酸鈉，上海先靈葆雅制藥有限公司生產(chǎn)；芭克硅樹脂凝膠，美國先進(jìn)生物技術(shù)有限公司，專利號(hào)：#5741509；糠酸莫米松乳膏，每支5g，每支含5mg糠酸莫米松，上海先靈葆雅制藥有限公司生產(chǎn)。

病例來源：2013年4月至2014年4月來我院就診的瘢痕疙瘩患者108例，所有患者均具有明顯瘙癢感和不同程度的疼痛感。入組主要是根據(jù)患者意愿，并結(jié)合隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組+調(diào)整。3個(gè)方法組分別為：A組：40例，A+X組40例，A+Y組28例。各組基本參數(shù)見表1。經(jīng)統(tǒng)計(jì)比較：各組之間性別、年齡、病程、皮損分布部位等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)： (1)臨床或病理確診為瘢痕疙瘩患者；(2)入選前2個(gè)月未接受治療；(3)年齡18～65歲，男女不限；(4)納入標(biāo)準(zhǔn)：皮損長徑<6cm；(5)同意參加觀察，并能在觀察中密切配合的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)高血壓、糖尿病及其他有類固醇激素禁忌證患者；(2)不滿18歲未成年及年齡高于65歲的老年患者；(3)妊娠及哺乳期女性；(4)未控制的系統(tǒng)病毒、細(xì)菌、真菌感染患者；(5)局部皮損感染或潰瘍患者；(6)對復(fù)方倍他米松注射液和芭克硅樹脂凝膠、糠酸莫米松乳膏有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。

1.4治療方法

1.4.1復(fù)方倍他米松注射液的使用方法3個(gè)組均按此方法操作：用5mL注射器抽取復(fù)方倍他米松注射液1mL，取下針頭，換上4號(hào)注射器針頭，瘢痕組織堅(jiān)硬者，采用這種方法有利于減輕注射阻力。常規(guī)皮膚消毒，震蕩藥液，使藥液充分混合均勻。厚度>1cm分上、中、下部三層注射，厚度0.5～1cm的皮損分上、下二層注射，厚度<0.5cm的皮損中部注射。注射時(shí)不要注入皮下及基底部，避免引起正常組織萎縮。進(jìn)針后推藥左手拇、示指固定瘢痕疙瘩，右手持注射器將混合液均勻注入瘢痕組織內(nèi)，每個(gè)注射點(diǎn)可完成直徑4cm的皮損，注射劑量為0.2mL·cm-2，以皮損稍隆起色澤變白，邊界超出皮損1mm為宜，每次用量不應(yīng)超過1mL，每隔3～4周注射1次，3次為1個(gè)療程。拔針后用無菌棉簽壓迫針眼5min左右，外涂莫匹羅星軟膏。

1.4.2芭克硅樹脂凝膠使用方法A+X組需按此方法增加操作：(1)在注射得寶松后立即使用，只在瘢痕部位涂抹芭克，無需涂抹過大范圍。(2)涂抹芭克后應(yīng)輕輕按摩，至完全被皮膚吸收。(3)每日2次，使用4～6個(gè)月。

1.4.3糠酸莫米松乳膏使用方法A+Y組需按此增加操作： (1)在注射得寶松后立即使用，只在瘢痕部位涂抹糠酸莫米松乳膏，無需涂抹過大范圍;(2)涂抹糠酸莫米松乳膏后應(yīng)輕輕按摩，至完全被皮膚吸收;(3)每日1次，使用4-6個(gè)月。

1.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)治愈：皮損變平變軟，疼痛、瘙癢消失。顯效：皮損變平變軟≥80%，疼痛、瘙癢消失。有效：30%≤皮損變平變軟<80%，局部偶有刺痛、瘙癢。無效：皮損變平變軟<30%，疼痛、瘙癢減輕不明顯。總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.6安全性評(píng)估用藥后，每次隨訪并詳細(xì)觀察記錄全身及局部不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理與轉(zhuǎn)歸。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。觀測資料中的計(jì)數(shù)資料，以例或率表示，比較采整體+分割的χ2檢驗(yàn)(普通資料)或秩和檢驗(yàn)(等級(jí)資料)；其它計(jì)量資料，以MEAN±SD描述之，均通過正態(tài)性檢驗(yàn)。多組間的比較為單因素方差分析+HSD多重比較。此外，長期療效的隨訪資料做時(shí)間隊(duì)列分析，行Kaplan-Meiermethod分析并Logrank檢驗(yàn)。顯著性水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1近期療效比較108例瘢痕疙瘩患者治療結(jié)束后，經(jīng)過4～6個(gè)月的治療，結(jié)束時(shí)的療效見表2。統(tǒng)計(jì)顯示A+X(皮損內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射液+芭克硅樹脂凝膠)組的效果明顯優(yōu)于其它兩組，尤其是和單獨(dú)應(yīng)用皮損內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射法的A組相比，療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果提示，皮損內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射液+芭克硅樹脂凝膠應(yīng)用，是較理想的瘢痕疙瘩治療方法。

2.2治療過程安全性比較皮損內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射液+芭克硅樹脂凝膠的聯(lián)合治療組(A+X組)：其中1例在使用硅凝膠后1d內(nèi)出現(xiàn)局部發(fā)紅少量丘疹伴瘙癢，用生理鹽水冷敷10min后緩解，再次使用硅凝膠后瘙癢消失。其它兩組(A組和A+Y組)：分別有2，3例第1次局部注射后出現(xiàn)患處色素沉著，無特殊處理，各組有2例在3個(gè)月后色沉減輕，A+Y組剩余1例也在5個(gè)月后色沉減輕。因?yàn)榫鶠榫植孔⑸浼巴磕?，無激素使用的全身不良反應(yīng)。

表1　各組基線比較

注：*Ⅰ頭頸部，Ⅱ前胸部，Ⅲ肩背部，Ⅳ四肢部。

表2　兩種方法治療瘢痕疙瘩效果比較

表3　3種方法療效的2年隨訪結(jié)果/無復(fù)發(fā)例數(shù)(無復(fù)發(fā)率%)

2.3各方法療效的2年隨訪結(jié)果經(jīng)4～6個(gè)月療程治療后呈現(xiàn)有效的患者共75例：A組23例，A+X組33例，A+Y組19例。對該批患者進(jìn)行治療后約2年的追蹤，采用門診隨訪、電話及微信QQ聯(lián)系的多種方式，以出現(xiàn)復(fù)發(fā)為不良結(jié)局終點(diǎn)，獲得復(fù)發(fā)率/未復(fù)發(fā)率資料如表3。套用Kaplan-Meiermethod法對該資料進(jìn)行時(shí)間隊(duì)列分析，并對3組無復(fù)發(fā)率進(jìn)行Logrank檢驗(yàn)，結(jié)果：A+X組(皮損內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射液+芭克硅樹脂凝膠)無復(fù)發(fā)率較高，兩年后未復(fù)發(fā)率可達(dá)約50%，相比于A組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而A+Y組與A組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

3討論

瘢痕疙瘩是皮膚科常見和難治性疾病[1]。胸骨前皮膚由于張力較大，在女性還受到兩側(cè)乳房向外下方的牽拉而成為瘢痕疙瘩的好發(fā)之處。此外，胸骨前瘢痕疙瘩易于生長、難以治愈，痛癢癥狀較為劇烈，使患者生活質(zhì)量受到了嚴(yán)重影響。近年的研究發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩中某些細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)表達(dá)增加、瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)成分如膠原、纖連蛋白的合成增加。目前推測，在某些細(xì)胞因子或其他一些介質(zhì)的作用下，真皮纖維細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)的功能激活而降解功能卻降低。由此導(dǎo)致以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)成分在真皮內(nèi)過度積聚而發(fā)病[2-3]。常用的治療瘢痕的各種方法中，激素因可以抑制成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的有絲分裂，并加速膠原分解，故而局部注射效果較為良好，有效率為50%～100%，但停藥后復(fù)發(fā)率也高達(dá)9%～50%。我們在臨床中也發(fā)現(xiàn)，單純注射激素治療胸骨前瘢痕疙瘩停藥后的復(fù)發(fā)率也很高[4]。

復(fù)方倍他米松注射液是二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸鈉的滅菌混懸注射液。可溶性倍他米松磷酸鈉在注射后很快吸收而迅速起效，微溶性的二丙酸倍他米松注射后，成為一個(gè)緩慢吸收的儲(chǔ)庫，持續(xù)產(chǎn)生作用。因此，復(fù)方倍他米松注射液具有抗炎、抗過敏及抑制組織增生作用，但注意如有糖尿病、骨折、慢性感染病灶者禁用[3]。外用藥可配合長效皮質(zhì)類固醇激素局部治療瘢痕，彌補(bǔ)復(fù)方倍他米松注射液停藥后復(fù)發(fā)的缺點(diǎn)。硅凝膠抑制瘢痕是利用硅油分子對成纖維細(xì)胞的抑制作用，從而減少了成纖維細(xì)胞的分裂增生，減少了細(xì)胞外基質(zhì)的大量分泌；同時(shí)使用硅膠后瘢痕組織的水化作用增加，瘢痕的水溶性蛋白和各種低分子水溶性炎性蛋白混合物的通透性增加，使之在皮膚表面擴(kuò)散，間質(zhì)內(nèi)水溶性蛋白質(zhì)及產(chǎn)物減少，流體壓下降，使瘢痕容易成熟軟化[5-8]。芭克硅樹脂凝膠主要成分為硅復(fù)合物、聚硅氧烷、二氧化硅，長鏈的硅樹脂與皮膚角質(zhì)層結(jié)合，使膠原合成正常。芭克硅樹脂凝膠涂抹于皮膚后形成藥物生物膜，防水、可呼吸、無刺激，有助于軟化、撫平、光滑瘢痕，減輕色沉和瘙癢，使用后就像皮膚的額外層，任意瘢痕形狀及部位均易使用。

硅凝膠抑制瘢痕增生的詳細(xì)機(jī)制尚有待于進(jìn)一步深入研究，但從臨床觀察證實(shí)，其對瘢痕的增生可起到一定程度的預(yù)防作用，使用越早，療效越佳。本組病例應(yīng)用芭克硅樹脂凝膠與復(fù)方倍他米松注射液聯(lián)合治療瘢痕能有效控制瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率可控制在10%以內(nèi)。芭克硅樹脂凝膠涂藥方法簡單無創(chuàng)、方便患者、無毒副作用。

綜上所述，局部注射復(fù)方倍他米松注射液聯(lián)合外用芭克硅樹脂凝膠是治療瘢痕疙瘩的安全有效方法。

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通信作者:唐雋，女，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向:新型宮頸癌疫苗的研究,E-mail：tangjun0212@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.055

(收稿日期：2016-02-18，修回日期：2016-04-02)