傅行弟

(安徽先求藥業(yè)有限公司，安徽 郎溪　242131)

熔融法制備非諾貝特緩釋膠囊的處方工藝研究

傅行弟

(安徽先求藥業(yè)有限公司，安徽 郎溪242131)

摘要：目的采用熔融法固體分散體技術(shù)代替微丸技術(shù)制備非諾貝特緩釋膠囊。方法將主藥與輔料熔融制備緩釋顆粒，裝入膠囊，以進(jìn)口品為對(duì)照，按國家頒布的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查條件考查其釋放。結(jié)果兩者體外釋放基本一致。結(jié)論熔融法固體分散體技術(shù)制備非諾貝特緩釋膠囊較微丸技術(shù)簡(jiǎn)單方便，適合工業(yè)生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：非諾貝特；遲效制劑；工藝學(xué),制藥；固體分散體技術(shù)

非諾貝特(fenofibrate,FB)為氯貝丁酯類血脂調(diào)節(jié)劑，能抑制膽固醇和甘油三酯的合成，增加固醇類的排泄。此外，尚能降低血漿纖維蛋白原含量和血小板的黏性，減少血栓的形成。目前國內(nèi)已上市的非諾貝特緩釋膠囊(利必非?)為上海愛的發(fā)制藥有限公司生產(chǎn)(進(jìn)口分裝)，規(guī)格為0.25 g，其內(nèi)容物為緩釋小丸，是在其速釋小丸的基礎(chǔ)上包緩釋衣層制得，原、輔料主要選用微粉化的非諾貝特、中性蔗糖丸芯、羥丙甲纖維素、表面活性劑十二烷基硫酸鈉及成丸與包衣材料，工藝采用微丸制備技術(shù)。由于該處方及生產(chǎn)工藝較復(fù)雜耗時(shí)，考慮到非諾貝特系難溶性藥物和緩釋制劑的技術(shù)要求，借鑒國外提高非諾貝特生物利用度的組方和工藝[1-3]，結(jié)合非諾貝特熔點(diǎn)相對(duì)較低的特點(diǎn)，我們采用熔融法制備固體分散體技術(shù)制備了非諾貝特緩釋膠囊[4-6]，并與進(jìn)口品進(jìn)行了釋放度和其他主要質(zhì)量指標(biāo)的對(duì)比研究。

1儀器與試藥

1.1儀器恒溫油浴鍋(HH-S,金壇順華)、搖擺制粒機(jī)(YK-160，鷺燕機(jī)械)、膠囊自動(dòng)灌裝機(jī)(NJP-200C，天宏機(jī)械)、 電子天平(AG285型，梅特勒)、智能溶出儀(ZRS-8G，天津天發(fā))、紫外分光光度計(jì)(UV-1102，上海天美)。

1.2試藥非諾貝特原料(耐司康藥業(yè)，08-06-FP0226)、非諾貝特對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所，100733-200401)、市售非諾貝特緩釋膠囊(上海愛的發(fā)制藥有限公司，080204)，自制非諾貝特緩釋膠囊(先求藥業(yè)，081201、081202、081203)、聚乙二醇(PEG6000，威爾化工)、泊洛沙姆(F-68，威爾化工)、硬脂酸(AS，湖州展望)、乙基纖維素(EC,泰安瑞泰)和十二烷基硫酸鈉(SDS，仁馳化工)。

2方法與結(jié)果

2.1處方篩選非諾貝特在氯仿中極易溶解，在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶，熔點(diǎn)相對(duì)較低(78～82 ℃)，適合熔融法制備分散體型緩釋顆粒。為優(yōu)選最佳處方組成，設(shè)計(jì)了以下處方進(jìn)行試制。

制備方法：按照表1的處方組成，分別稱取FB、PEG6000、F-68和A.S，混合后置加熱釜中(95±5)℃的油浴加熱至完全熔化，加入EC攪拌至完全溶解，保溫5 min，放出置樣品盤中，冷卻固化20 min后，置搖擺制粒機(jī)中，不銹鋼網(wǎng)24目制粒，分盤冷風(fēng)冷卻1 h，整粒，取60～20目顆粒，加入適量的SDS，混勻，灌入1號(hào)膠囊，依法進(jìn)行釋放度測(cè)定，結(jié)果見表2。

表1　熔融法各處方組成

表2　熔融法各處方的釋放度測(cè)定(n=6)

結(jié)果：依據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得出處方中輔料PEG6000和F-68為稀釋助熔調(diào)節(jié)劑，SDS為助溶劑和潤滑劑，三者均對(duì)釋放速度起促進(jìn)釋放作用；而EC和A.S為阻制劑，對(duì)釋放速度起抑制作用；在處方中適量使用PEG6000、F-68和AS使分散體的黏稠度越小，易冷卻固化，最終優(yōu)選以F-68和SDS為釋放促進(jìn)劑，EC和A.S為釋放抑制劑的處方R5為本品最佳處方組成。

2.2制備工藝研究結(jié)合熔融法工藝特性及制備過程中各參數(shù)變化情況，擬定進(jìn)行研究如下。

2.2.1顆粒粒徑大小分布測(cè)定按上述表1中R5處方組成，采用熔融法，用不銹鋼網(wǎng)20目制粒，結(jié)果所得顆粒大小分布見表3。

表3　顆粒粒徑大小分布

結(jié)果：上述工藝制備的顆粒大小主要分布在16～60目，其中20～40目所占比例較多，依據(jù)顆粒的釋放度大小及膠囊裝量的均勻性進(jìn)行內(nèi)容物中顆粒粒徑篩選。

2.2.2顆粒粒徑大小對(duì)釋放度影響見表4。

表4　不同粒徑的顆粒對(duì)釋放度影響(n=6)

結(jié)果：釋放度隨著顆粒的粒徑減小其釋放度明顯加快，依據(jù)上市藥品非諾貝特緩釋膠囊(利必非?)的釋放度限度控制為：1 h：10%～30%；4 h：50%～75%；7 h>75%[7]，如本品顆粒粒徑單純控制在20目以上或40目以下時(shí)其釋放度就會(huì)偏慢或偏快，顆粒粒徑在20～40目范圍內(nèi)較為合適，但其成品率相對(duì)較低，結(jié)合上述工藝制備的顆粒粒經(jīng)大小主要(約90%)分布在16～60目之間，可將顆粒的粒經(jīng)控制在其區(qū)間進(jìn)行混合后篩取不同大小進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，結(jié)果見表5。

表5　不同粒徑的顆粒對(duì)釋放度影響(n=6)

結(jié)果：在粒經(jīng)大小分布在16～60目之間的顆粒，其不同粒徑段間的釋放度均符合上市藥品非諾貝特緩釋膠囊的釋放度限度控制標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.3熔化次數(shù)對(duì)釋放度影響工藝生產(chǎn)不僅要考慮顆粒大小均一性，同時(shí)還要考慮到顆粒成品率問題，結(jié)合與上市品的釋放曲線接近程度，我們初步選定顆粒粒徑大小為16～60目之間。同時(shí)在工業(yè)生產(chǎn)中可將粗顆粒、細(xì)粉和尾料進(jìn)行重新熔化制粒，這種反復(fù)熔化是否會(huì)影響顆粒釋放度，經(jīng)反復(fù)多次熔化制備相同粒徑(16～60目)大小的顆粒進(jìn)行釋放度比較，結(jié)果見表6。

表6　熔化次數(shù)對(duì)釋放度影響(n=6)

結(jié)果：不同熔化次數(shù)制得顆粒對(duì)釋放度有一定影響，但影響不明顯。在本品生產(chǎn)工藝中其細(xì)粉和尾料熔化次數(shù)控制在1～2次，由于其在整個(gè)顆粒組分中所占比例不大(約10%)，因此其重復(fù)熔化后制得的顆粒與整個(gè)顆?；旌虾髮?duì)本品釋放度基本無影響。

2.2.4熔化溫度及保溫時(shí)間對(duì)釋放度影響工業(yè)生產(chǎn)設(shè)備溫度變化較實(shí)驗(yàn)室儀器波動(dòng)大，因此適當(dāng)放大溫度區(qū)間及操作時(shí)間進(jìn)行參數(shù)研究，為后期工業(yè)大生產(chǎn)工藝操作制定提供參考依據(jù)，內(nèi)容見表7。

結(jié)果：從不同熔化溫度及保溫時(shí)間對(duì)釋放度的影響測(cè)定數(shù)據(jù)看，溫度越高及保溫時(shí)間越長所制得的顆粒其釋放度相對(duì)越快，但對(duì)釋放度影響程度不明顯，為控制各批次中各顆粒釋放度的穩(wěn)定性以及藥物穩(wěn)定性，工業(yè)大生產(chǎn)時(shí)其熔化溫度應(yīng)控制在90～110℃之間，保溫時(shí)間控制在20 min以內(nèi)為宜。

3自制品與進(jìn)口分裝的非諾貝特緩釋膠囊釋放曲線比較

3.1釋放度測(cè)定方法采用溶出度測(cè)定法第二法的裝置，以0.1 mol·L-1十二烷基硫酸鈉溶液1 000 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為120 r·min-1，依法操作，在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)分別取溶液10 mL濾過，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述溶劑10 mL；分別精密量取續(xù)濾液2 mL置50 mL量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照紫外—可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄 IV A)，在288 nm的波長處分別測(cè)定吸光度。另精密稱取非諾貝特對(duì)照品25 mg，置100 mL量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2 mL，置50 mL量瓶中，加0.1 mol·L-1十二烷基硫酸鈉溶液2 mL，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定吸光度，分別計(jì)算出每粒在不同時(shí)間的釋放量。

3.2釋放曲線取本品，按照釋放度規(guī)定方法操作，則分別在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)取樣測(cè)定其累積釋放量，并與上市緩釋膠囊體外釋放相比較，結(jié)果見表8，圖1。

從上述圖表可以看見，自制品在體外前4 h較上市品偏快，而后相近，兩者在10 h后基本全部釋放出來，總體釋放曲線較接近。

表7　熔化溫度及保溫時(shí)間對(duì)釋放度影響(n=3)

表8　上市品和自制品體外釋放的比較(n=6)

表9　釋放曲線擬合(n=6)

圖1　釋放曲線

3.3釋放曲線擬合見表9。從表9中看出：兩者緩釋制劑擬合曲線：均較近似一級(jí)方程和Higuchi方程，最適合用Higuchi方程擬合該品體外溶出動(dòng)力學(xué)曲線。

4討論

熔融法制備非諾貝特緩釋膠囊，對(duì)膠囊內(nèi)容物顆粒大小要求較嚴(yán)格，物料的熔化溫度及固化時(shí)間對(duì)釋放度均有一定影響，制粒時(shí)不銹鋼篩網(wǎng)較尼龍篩網(wǎng)制得顆粒更均勻，20～60目外的顆粒可采用二次熔融法整粒，便于提高有效顆粒收率。

釋放度方法選擇：由于非諾貝特在水中幾乎不溶，而在有機(jī)溶劑三氯甲烷中極易溶，在丙酮或乙醚中溶解，在乙醇中略溶，在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿溶液中不穩(wěn)定，文獻(xiàn)報(bào)道溶出介質(zhì)如選用0.1 mol·L-1鹽酸、pH8磷酸鹽和15%的乙醇對(duì)非諾貝特分散體制備的咀嚼片(規(guī)格:100 mg)45 min溶出量不足1%，表明非諾貝特在其條件下不溶；選用不同濃度的表面活性劑十二烷基硫酸鈉(0.25%、0.5%、1%、0.1 mol·L-1)時(shí)，其溶出量隨濃度增大而增加(17.4%、56.6%、88.6%和91.6 %)[8]。因此通常的水、酸、堿和低濃度的十二烷基硫酸鈉溶液作溶出介質(zhì)不能滿足本品(規(guī)格:250 mg)釋放漏槽條件。另有文獻(xiàn)報(bào)道非諾貝特緩釋包衣微丸在4種不同pH值(配制十二烷基硫酸鈉溶液,用鹽酸將其pH 分別調(diào)為1.2,5.0,6.8,7.4的溶液作為釋放介質(zhì))的緩沖液中的釋放速度基本相同,藥物的釋放不受pH 值影響，表明非諾貝特溶解度和溶出速度受十二烷基硫酸鈉溶液濃度影響較大[9]。故本品在參考相關(guān)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，以上市制劑的部版標(biāo)準(zhǔn)[WS1-(X-223)-2003Z]中高濃度的表面活性劑十二烷基硫酸鈉的相應(yīng)溶液作溶出介質(zhì)進(jìn)行相關(guān)研究。

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Formulation and preparation process investigation on fenofibrate sustain-released capsule prepared by melting method

FU Xing-di

(AnhuiXianqiuPharmaceuticalCo.Ltd,Langxi,Anhui242131,China)

Abstract:ObjectiveAdopt solid dispersion technique with melting method to replace micropellets-capsule method in preparation of fenofibrate sustain-released capsule.MethodsPrepare sustain-released granules with active pharmaceutical ingredient(API) and excipients by melting method,and seal above granules in capsules.Using imported drugs as reference,conduct study vitro-release of self-made sustain-released capsule under the drug-release test conditions in quality standards enacted by SFDA.ResultsThe dissolution rate of self-made fenofibrate sustain-released capsule is basically the same as that of imported one.ConclusionThe preparation of fenofibrate sustain-released capsule by solid dispersion techniques with melting method is technologically accessible,and could be widely adopted in industrial manufacture.

Key words:Fenofibrate；Delayed-Action Preparations；Technology,Pharmaceutical；Solid dispersion technique

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.010

(收稿日期：2016-02-12，修回日期：2016-04-05)