何云　史登玉　魯霞

(1.十堰市西苑醫(yī)院, 湖北 十堰 442004;2.十堰市武當(dāng)山旅游經(jīng)濟(jì)特區(qū)醫(yī)院,湖北 十堰 442714; 3.十堰市鐵路醫(yī)院, 湖北 十堰 442700)

·論著·

芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥及子宮肌瘤的臨床應(yīng)用*

何云1史登玉2魯霞3

(1.十堰市西苑醫(yī)院, 湖北 十堰 442004;2.十堰市武當(dāng)山旅游經(jīng)濟(jì)特區(qū)醫(yī)院,湖北 十堰 442714; 3.十堰市鐵路醫(yī)院, 湖北 十堰 442700)

【摘要】目的研究婦科內(nèi)分泌治療中芳香化酶抑制劑的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法選擇2013年5月至2015年5月收住我院婦科內(nèi)分泌患者87例作為研究對象，將患者分為A、B、C三組，分別為25例、30例、32例，A組患者應(yīng)用來曲唑進(jìn)行治療，B組患者應(yīng)用阿那曲唑進(jìn)行治療，C組患者應(yīng)用依西美坦進(jìn)行治療，觀察三組患者的不良反應(yīng)和機(jī)體內(nèi)血清雌二醇的抑制情況，對芳香化酶抑制劑的治療效果進(jìn)行觀察。結(jié)果A組、B組、C組治療總有效率數(shù)據(jù)差異較小，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A組、B組、C組患者治療前體內(nèi)雌二醇水平差異不明顯，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A組、B組、C組治療后體內(nèi)雌二醇水平顯著降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，A組患者血清雌二醇抑制率高于B組、C組，數(shù)據(jù)差異較大，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，A組患者有效抑制率高于B組、C組要，數(shù)據(jù)差異較大，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，B組與C組患者的血清雌二醇抑制率、有效抑制率數(shù)據(jù)差異不明顯，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組患者經(jīng)過藥物治療后均無較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有體重增加、潮熱、胃部不適，其中，A組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況比較明顯；與B組、C組比較，A組患者體重增加的患者情況顯著，數(shù)據(jù)之間存在較大的差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論在子宮內(nèi)膜異位癥及子宮肌瘤的治療中，芳香化酶抑制劑的治療效果較理想，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】芳香化酶抑制劑；婦科；內(nèi)分泌；效果

婦科內(nèi)分泌疾病是臨床常見的疾病，其涉及的范圍有病理、生理、神經(jīng)科、婦產(chǎn)科等多個方面，內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，患者就會產(chǎn)生各種疾病，如子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、卵巢早衰、不孕等疾病，且患者的全身系統(tǒng)功能會受到一定的影響，進(jìn)而引發(fā)較為嚴(yán)重的后果[1]。且婦女體內(nèi)內(nèi)分泌失調(diào)會引發(fā)乳房脹痛、乳腺增生等疾病，乳腺癌的發(fā)生也與內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)，嚴(yán)重威脅著患者的身體健康，對患者的生活產(chǎn)生了嚴(yán)重影響[2]。以往治療婦科內(nèi)分泌疾病主要使用米非司酮藥物進(jìn)行治療，該藥物能夠在一定范圍內(nèi)緩解患者的臨床癥狀，但是藥效持續(xù)時間并不常，患者的病情只能得到暫時性的控制，臨床療效并不理想[3]。而第三代芳香化酶抑制劑對患者的療效較好，為婦科內(nèi)分泌疾病的治療提供了突破口，該抑制劑是細(xì)胞色素P450酶復(fù)合物，藥物的耐受性較強(qiáng)，主要包括依西美坦、來曲唑和阿那曲唑，能夠?qū)Υ判约に氐男纬僧a(chǎn)生抑制作用，促進(jìn)患者排卵，緩解患者內(nèi)分泌失調(diào)的情況，可有效治療治療乳腺癌、子宮肌瘤等婦科疾病[4]?，F(xiàn)對婦科內(nèi)分泌治療中芳香化酶抑制劑的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行探討，對我院2013年5月至2015年5月接收的婦科內(nèi)分泌患者87例進(jìn)行研究，取得了滿意效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇我院2013年5月至2015年5月接收的婦科內(nèi)分泌患者87例作為研究對象，所有患者均簽署《知情同意書》。將患者分為三組，A組25例，B組30例，C組32例，在A組中，年齡21～51歲，平均年齡(41.38±8.19)歲，19例為子宮內(nèi)膜異位癥，6例為子宮肌瘤。B組中，年齡20～52歲，平均年齡(40.27±7.89)歲，18例為子宮內(nèi)膜異位癥，12例為子宮肌瘤。C組中，年齡20～53歲，平均年齡(41.56±8.01)歲，20例為子宮內(nèi)膜異位癥，12例為子宮肌瘤。三組患者治療前雌二醇水平、病情、年齡等基礎(chǔ)資料差別較小，P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2方法對所有患者進(jìn)行尿常規(guī)、血常規(guī)檢查，并使用B超對所有患者的臨床癥狀和病情的發(fā)展情況進(jìn)行觀察，并根據(jù)患者的實(shí)際病情對三組患者分別進(jìn)行治療，其中，A組患者應(yīng)用來曲唑進(jìn)行治療，每天口服來曲唑藥物1次，每次2.5mg。B組患者應(yīng)用阿那曲唑進(jìn)行治療，每天口服阿那曲唑1次，每次1mg。C組患者應(yīng)用依西美坦進(jìn)行治療，每天飯后口服依西美坦1次，每次25mg。7天為1個療程，連續(xù)治療6個療程。對所有患者進(jìn)行隨訪觀察，持續(xù)時間為6～20個月。

1.3判斷標(biāo)準(zhǔn)對三組患者的療效、不良反應(yīng)已經(jīng)藥物抑制血清雌二醇的情況進(jìn)行觀察。將治療效果分為四類，無效：患者的臨床癥狀仍較顯著，甚至情況愈加嚴(yán)重。有效：患者生命周期有一定的延長，臨床癥狀有所改善，受孕時間超過24個月，子宮內(nèi)膜異位癥有所緩解，子宮肌瘤體積變小。顯效：患者生命周期明顯延長，臨床癥狀得到較明顯的改善，受孕時間6～12個月，子宮內(nèi)膜異位癥基本消失，子宮肌瘤體積明顯變小。治愈：患者的生命周期顯著延長，臨床癥狀消失，受孕6個月內(nèi)，子宮內(nèi)膜異位癥消失，子宮肌瘤消失。晚期乳腺癌患者第6周機(jī)體內(nèi)雌二醇水平使用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行確定，使用雌二醇抑制率=100%×(治療前濃度-治療后濃度)/治療前濃度公式對抑制率進(jìn)行計(jì)算。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將上述數(shù)據(jù)收集完整，并使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS18.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料使用卡方進(jìn)行檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用F檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療效果比較A組治療總有效率為92.00%，B組治療總有效率為93.33%，C組治療總有效率為93.75%，三組差異不大，P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1　三組治療總有效率比較[n(×10-2)]

2.2血清雌二醇抑制情況比較治療前，A組、B組、C組患者體內(nèi)雌二醇水平差異不大，P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組、B組、C組治療后體內(nèi)雌二醇水平顯著降低，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組患者治療后血清雌二醇抑制率比B組、C組要高，差異明顯，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組患者治療后有效抑制率比B組、C組要高，差異明顯，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組患者治療后血清雌二醇抑制率和有效抑制率與C組差異不大，P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2三組患者血清雌二醇抑制率和有效抑制率比較

Table 2Comparison of serum estradiol inhibition rate and effective inhibition rate of the three groups

組別n治療前(pg/ml)治療后(pg/ml)抑制率(×10-2)有效抑制率[n(×10-2)]A組2527.89±5.2716.26±3.2738.63±12.0215(60.00)B組3027.31±4.5919.03±3.2925.89±5.7616(53.33)C組3228.01±4.5219.29±4.3726.58±6.4114(43.75)F0.561.381.571.29P>0.05<0.05<0.05<0.05

2.3藥物不良反應(yīng)比較三組患者經(jīng)過藥物治療后均無顯著的藥物不良反應(yīng)，主要出現(xiàn)體重增加、潮熱、胃部不適的不良反應(yīng)，A組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況比較明顯。A組患者體重增加的患者情況與B組、C組比較，存在較大的差異，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3　三組患者不良藥物反應(yīng)情況比較[n(×10-2)]

注：①表示與A組比較

3討論

隨著社會的發(fā)展，人們的生活壓力逐漸增加，而多囊多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、乳腺癌等疾病對女性的生活產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。這些疾病與內(nèi)分泌系統(tǒng)失常有密切關(guān)系，均屬于婦科內(nèi)分泌疾病。目前，臨床上多使用芳香化酶抑制劑對婦科內(nèi)分泌疾病進(jìn)行治療，取得的效果較好，獲得了廣大醫(yī)生和患者的認(rèn)可[5]。

3.1芳香化酶抑制劑的作用在本次研究中，分別使用來曲唑、阿那曲唑以及依西美坦進(jìn)行治療的患者所獲得的總有效率均在90%以上，差異不大，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？梢姷谌枷慊敢种苿┲委熥訉m內(nèi)膜異位癥及子宮肌瘤的臨床效果較好，能夠有效緩解患者的臨床癥狀，幫助患者恢復(fù)。芳香化酶抑制劑能夠?qū)ΣG酮、雄烯二酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇菩约に氐倪^程產(chǎn)生催化作用，對雌激素生物合成過程有著重要影響[6]。芳香化酶抑制劑是CYP19基因的產(chǎn)物，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)對其進(jìn)行了較長時間的研究，研發(fā)出了第一代和第二代芳香化酶，目前，在臨床上，主要應(yīng)用第三代芳香化酶抑制劑對婦科內(nèi)分泌疾病進(jìn)行治療[7]。第三代芳香化酶抑制劑根據(jù)其作用機(jī)制可分為滅活劑和競爭性抑制劑，依西美坦為滅活劑，阿那曲唑、來曲唑?yàn)楦偁幮砸种苿缁顒┲苯优c芳香化酶酶活性位點(diǎn)進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，使酶失活，且此過程不可逆。競爭性抑制劑能夠與芳香化酶活性位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合，使機(jī)體內(nèi)雌二醇的合成過程受到抑制，進(jìn)而降低雌二醇水平，該作用過程可逆，且此種第三代芳香化酶抑制劑的作用效果明顯比第一代氨魯米特要強(qiáng)，使用的阿那曲唑、來曲唑的量較少，患者服用該藥物后，機(jī)體能夠完全吸收該藥物，藥物的半衰期并不長，為30～60小時，可由肝臟清除[8]。目前，在臨床上，主要應(yīng)用第三代芳香化酶抑制劑對婦科內(nèi)分泌疾病進(jìn)行治療，且在絕經(jīng)后乳腺癌中的應(yīng)用范圍較廣[9]。

3.2芳香化酶抑制劑能夠有效治療子宮內(nèi)膜異位癥在本次研究中，治療前，三組患者體內(nèi)雌二醇水平的差異并不大，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是使用芳香化酶抑制劑治療后，A組、B組、C組治療后體內(nèi)雌二醇水平顯著降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療后，A組患者血清雌二醇抑制率高于B組、C組，數(shù)據(jù)差異較大，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，A組患者有效抑制率高于B組、C組要，數(shù)據(jù)差異較大，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，B組與C組患者的血清雌二醇抑制率、有效抑制率數(shù)據(jù)差異不明顯，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？梢?，芳香化酶抑制劑能夠有效降低子宮內(nèi)膜異位癥及子宮肌瘤患者機(jī)體內(nèi)雌二醇的水平。

芳香化酶抑制劑對睪酮、雄烯二酮轉(zhuǎn)為雌性激素的過程產(chǎn)生影響，子宮內(nèi)膜異位癥屬于雌激素依賴性疾病，可以使用該藥物進(jìn)行治療[10]。使用芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的機(jī)制主要是：①芳香化酶抑制劑對雌激素的生成進(jìn)行有效抑制，使與雌激素有關(guān)的疾病得到治療，而子宮內(nèi)膜異位癥與雌激素緊密相關(guān)，其作用過程為：芳香化酶抑制劑對雌激素的合成過程進(jìn)行抑制，雌激素可以由脂肪、骨、胎盤、乳腺等物質(zhì)合成，而在促性腺激素釋放激素激動劑抑制卵巢分泌雌激素的同時，子宮內(nèi)膜異位組織仍然可以分泌雌激素，這些激素具有較強(qiáng)的生物學(xué)效應(yīng)，且性腺外合成C19甾重化合物的能力不足，使得雌激素必須由循環(huán)過程中的C19甾體化合物來形成，在此情況下，使用芳香化酶抑制劑能夠有效抑制雌激素的合成過程；芳香化酶抑制劑能夠?qū)Σ≡钗恢玫拇萍に睾铣蛇M(jìn)行阻斷，該病灶位置的17β-羥基類固醇脫氫酶、芳香化酶，環(huán)氧合酶-2與雌激素之間相互作用而合成雄激素，使得該部位雌激素的合成受到阻斷[11]。②芳香化酶抑制劑能夠直接對子宮內(nèi)膜組織產(chǎn)生作用，使子宮內(nèi)膜上皮組織生長受到抑制，上皮組織細(xì)胞凋亡，且抑制雌激素的合成。③芳香化酶抑制劑能夠阻斷雌激素與前列腺素雌二醇之間、雌激素與環(huán)氧合酶-2之間的正反饋?zhàn)饔?，使前列腺素雌二醇濃度升高，使子宮內(nèi)膜異位癥引發(fā)的盆腔疼痛得到緩解，促使機(jī)體內(nèi)的環(huán)境向良好方向發(fā)展，進(jìn)而治愈子宮內(nèi)膜異位癥[12]。相關(guān)研究表明，只用來曲唑治療子宮內(nèi)膜異位癥后，患者的盆腔疼痛等臨床癥狀顯著減輕，患者的骨密度維持原水平[13]。

3.3芳香化酶能夠有效促進(jìn)機(jī)體排卵芳香化酶能夠誘導(dǎo)患者在早卵泡期排卵，其主要過程是：芳香化酶抑制劑在中樞位置能夠?qū)Υ萍に氐暮铣蛇^程產(chǎn)生抑制作用，雌激素負(fù)反饋于下丘腦、垂體的作用得到消除，而促使性腺激素的合成，進(jìn)而誘導(dǎo)機(jī)體排卵。芳香化酶抑制劑在外周部位能夠?qū)π奂に剞D(zhuǎn)為雌激素的過程產(chǎn)生抑制作用，卵巢內(nèi)的睪酮濃度升高，使卵泡對由垂體分泌的促卵泡生成素的敏感性增強(qiáng)，而促使內(nèi)分泌因子、卵泡內(nèi)胰島素樣生長因子以及其他旁分泌因子在外周部位經(jīng)由類胰島素一號增長因子發(fā)揮相應(yīng)的作用。且卵泡膜細(xì)胞、顆粒細(xì)胞的受到雄激素的刺激作用而增殖，且凋亡情況減少，使得竇前卵泡、竇卵泡不斷生長。部分學(xué)者已經(jīng)對芳香化酶抑制劑促進(jìn)排卵的作用進(jìn)行了研究，且取得了較多的成果。相關(guān)研究表明，來曲唑能夠使垂體分泌的促卵泡生成素濃度減小，對提高妊娠率、增加成熟卵泡數(shù)量有積極作用，且芳香化酶抑制劑通過降低促卵泡生成素濃度，增強(qiáng)患者對促卵泡生成素的敏感性，減小雌激素濃度，促進(jìn)體外成熟，減少卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生，預(yù)防LH峰早現(xiàn)等方式在患者機(jī)體內(nèi)發(fā)揮作用。部分學(xué)者研究指出，使用來曲唑和促卵泡生成素對機(jī)體內(nèi)雌二醇的抑制作用比氯米芬和和促卵泡生成素強(qiáng)，來曲唑?qū)Λ@卵數(shù)的增加有促進(jìn)作用[14]。

3.4芳香化酶的耐受性芳香化酶抑制劑藥物的耐受性較好。通常情況下，患者服用芳香化酶抑制劑后不會出現(xiàn)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，但是部分患者由于藥物以及體質(zhì)的原因，會出現(xiàn)惡心、體重增加、超熱、胃部不適等情況。本次研究顯示依西美坦對血清雌二醇的抑制作用較強(qiáng)。非甾體類芳香化酶抑制劑會給患者帶來不良影響或不確定的影響，而甾體類的芳香化酶抑制劑對骨質(zhì)代謝可能有正性作用[15]?？傊M管芳香化酶抑制劑會產(chǎn)生不良反應(yīng)，但是芳香化酶抑制劑對婦科內(nèi)分泌疾病的治療有較好的效果，且藥物安全、可靠，值得推廣應(yīng)用。

4結(jié)論

對于婦科內(nèi)分泌患者，醫(yī)生應(yīng)先確定患者的病情及其發(fā)展情況，并使用芳香化酶抑制劑進(jìn)行對癥診治，控制患者的病情。

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Clinical value of aromatase inhibitors on treatment of gynecological endocrine

HE Yun, SHI Dengyu, LU Xia

(1.XiyuanHospitalofShiyan,Shiyan442004,Hubei,China; 2.HubeiWudangMountainTourismEconomicZonesHospital,Shiyan442714,Hubei,China; 3.ShiyanRailwayHospital,Shiyan442700,Hubei,China)

【Abstract】ObjectiveTo stuey the clinical value of aromatase inhibitors on treatment of gynecological endocrine. Methods87 patients were divided into group A, group B and group C. Group A (32 cases) was treated with letrozole, group B with anastrozole and group C with exemestane. The adverse reactions, the inhibition on serum estradiol and treatment effects were observed. Results The total effective rate of group A, group B and group C was not different (P>0.05). The estradiol of the three groups before treatment was not different (P>0.05). The inhibition effect of group A was higher than that of group B and group C after treatment (P<0.05). The inhibition effect of group B and group C was not different (P>0.05). There were no serious adverse reactions of the three groups. The body weight of group A significantly increased compared with that of group B and group C (P<0.05). Conclusion It is effective to treat gynecological endocrine with aromatase inhibitor.

【Key words】Aromatase inhibitors; Gynecology; Endocrine; Effect

基金項(xiàng)目：十堰市科技攻關(guān)資助項(xiàng)目(十科發(fā)[2013]18號)

【中圖分類號】R 711.32

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.05.026

(收稿日期：2015-11-02； 編輯： 張文秀)