李新蝦　黃可　丘文戈

(1.惠州市中心人民醫(yī)院兒科, 廣東 516001;2.惠州市第一婦幼保健院, 廣東 516001)

·論著·

ACEI聯(lián)合ARB治療兒童慢性腎臟疾病的療效分析*

李新蝦1黃可2丘文戈1

(1.惠州市中心人民醫(yī)院兒科, 廣東 516001;2.惠州市第一婦幼保健院, 廣東 516001)

【摘要】目的研究ACEI聯(lián)合ARB應(yīng)用于兒童慢性腎臟疾病的療效及安全性。方法選取2012年5月2015年6月期間我院收治的80例慢性腎臟疾病的患兒作為研究對(duì)象，將所有患者隨機(jī)分為三組：其中A組26例(卡托普利0.5mg/kg/d)，B組27例(卡托普利1.0mg/kg/d)，C組27例(卡托普利0.5mg/kg/d+氯沙坦0.8mg/kg/d)。比較各組患者的治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療前后的血壓及尿蛋白變化。結(jié)果A組有效率76.92%，不良反應(yīng)發(fā)生率11.54%；B組有效率88.89%，不良反應(yīng)發(fā)生率25.93%；C組有效率100.00%，不良反應(yīng)發(fā)生率14.81%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組患兒治療后的SBP和24h蛋白尿量的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DBP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論ACEI聯(lián)合ARB應(yīng)用于兒童慢性腎臟疾病的療效較為明顯且安全性較為可靠。

【關(guān)鍵詞】慢性腎臟病(CKD)；腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)

近年來(lái)，兒童慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)在各種慢性腎臟病進(jìn)展中起重要作用，因此阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是延緩慢性腎臟病進(jìn)展的關(guān)鍵[1]。以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(Angiotensin receptor antagonist，ARB)為代表的RAS阻斷劑通過(guò)降低血壓，減少蛋白尿，抑制腎臟纖維化而發(fā)揮保護(hù)腎臟、延緩慢性腎病進(jìn)展的作用，被廣泛應(yīng)用于臨床[2]。研究表明，ACEI和ARB聯(lián)用應(yīng)用治療成人慢性腎臟病(CKD)較單藥治療具有更好的延緩腎病進(jìn)展和腎臟保護(hù)作用，但關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB治療慢性腎臟病患兒的研究較少[3]。本研究選取確診為IgA腎病及激素耐藥性腎病綜合征(SRNS)的慢性腎臟病患兒，應(yīng)用卡托普利和氯沙坦干預(yù)，評(píng)價(jià)ACEI和ARB治療兒童CKD的療效及安全性。

1資料與方法

1.1一般資料及病例納入標(biāo)準(zhǔn)選取2012年5月至2015年6月期間惠州市中心人民醫(yī)院與惠州市第一婦幼保健院，收治的80例慢性腎臟疾病的患兒作為研究對(duì)象，其中男性51例，女性29例，患兒年齡4～11歲，平均(7.9±2.7)歲，病程4～18月，平均(11.8±5.4)月。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：患兒均符合2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)腎臟學(xué)組珠海會(huì)議制定的IgA腎病及原發(fā)性激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；患兒尿蛋白定量≥50mg/kg/24h或1.0g/24h；之前未使用任何ACEI或ARB類(lèi)藥物。排除合并休克、嚴(yán)重感染或多臟器功能不全者(血Scr>265 umol/L；血鉀≥5.5mmol/L)；排除雙側(cè)腎血管病變或孤立腎伴腎動(dòng)脈狹窄。

將所有患兒隨機(jī)分為三組，其中A組(卡托普利0.5mg/kg/d)26例，B組(卡托普利1.0mg/kg/d)27例，C組27例(卡托普利0.5mg/kg/d+氯沙坦0.8mg/kg/d)。三組患者的性別、年齡及病程無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性、見(jiàn)表1。

1.2治療方法所有患兒在糖皮質(zhì)激素、對(duì)癥和支持治療的基礎(chǔ)上使用卡托普利(商品名：開(kāi)博通，生產(chǎn)單位：廣東彼迪藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44021595)和氯沙坦(商品名：科索亞，生產(chǎn)單位：杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130148)干預(yù)：A組患兒應(yīng)用低劑量的卡托普利，0.5mg/kg/d；B組使用中等劑量的卡托普利，1.0mg/kg/d；C組聯(lián)合應(yīng)用低劑量的卡托普利和氯沙坦(0.8mg/kg/d)。三組患兒治療持續(xù)24周。

1.3觀察指標(biāo)①所有患兒在治療前后均進(jìn)行血壓測(cè)量，記錄患兒的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)變化。同時(shí)，測(cè)量和記錄患兒24小時(shí)尿蛋白量的變化。②評(píng)價(jià)各組患兒治療的效果，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：①完全緩解(CR)為患兒24小時(shí)尿蛋白定量<150mg。②部分緩解(PR)為患兒24小時(shí)尿蛋白定量比治療前減少50%以上。③部分有效(PE)為患兒24小時(shí)尿蛋白定量比治療前減少30%～50%。④無(wú)效(NE)為患兒24小時(shí)尿蛋白定量比治療前減少30%以下。有效率=(CR+PR+PE)/總病例數(shù)×100.00%。③所有患兒在治療前，治療2周、4周、8周、16周和24周采血進(jìn)行檢驗(yàn)，比較各組患兒治療前后的血生化檢查結(jié)果：檢測(cè)采用日立7170A全自動(dòng)生化檢測(cè)儀，記錄患者的血肌酐(Scr)、血漿尿素氮(BUN)、血鉀(K)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平變化。④比較各組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率：包括高鉀血癥、低血壓、干咳、眩暈、血管性水腫和皮疹等。

2結(jié)果

2.1兩組患兒的一般資料比較三組患者的性別、年齡及病程無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1　各組患者的一般資料比較

2.2各組患兒的血壓及尿蛋白量變化各組患兒治療后的SBP和24小時(shí)蛋白尿量的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DBP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

Table 2Changes in blood pressure and urine protein in each group

時(shí)間組別SBP(mmHg)DBP(mmHg)24h尿蛋白(g)治療前A組131.9±11.484.2±7.92.17±0.88B組130.8±11.685.1±6.82.09±0.92C組131.2±12.084.9±7.42.17±0.94F0.8171.1671.098P>0.05>0.05>0.05治療后A組116.4±10.2①77.4±11.61.35±0.54①B組112.8±7.6①78.9±9.80.98±0.26①C組104.9±7.5①78.4±10.80.69±0.32①F4.8941.5215.176P<0.05>0.05<0.05

注：與治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，①P<0.05

2.3各組患兒的療效比各組患兒治療的有效率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3　各組患兒的療效比較

2.4各組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況A組患兒的3例患兒發(fā)生不良反應(yīng)，包括高鉀血癥、眩暈和皮疹；B組7例患兒發(fā)生不良反應(yīng)，包括高鉀血癥、低血壓、干咳和皮疹；C組4例患兒發(fā)生不良反應(yīng)，包括高鉀血癥、低血壓、眩暈和皮疹。各組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4　各組患兒的的不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.5各組患兒的血生化檢查比較各組患兒不同時(shí)刻的K、ALT和AST的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；患兒治療4w-24w的Scr和BUN的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5　各組患兒的血生化檢查結(jié)果±s)

注：與治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，①P<0.05

3討論

目前，兒童慢性腎臟病的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)，而CKD常進(jìn)展至終末期腎病，嚴(yán)重影響患兒及其家庭的生活質(zhì)量，因此如何延緩CKD的進(jìn)展受到廣泛關(guān)注。Yang Y等[5]研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB治療成人的IgA腎病合并大量蛋白尿，不僅可以降低尿蛋白水平，還可以保護(hù)腎小管細(xì)胞，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，具有耐受性和安全性。但目前臨床上關(guān)于ACEI聯(lián)合ARB治療兒童CKD的報(bào)道較少。本次研究選取80例IgA腎病及原發(fā)性激素耐藥型腎病綜合征患兒作為觀察對(duì)象，研究卡托普利和氯沙坦治療兒童CKD的療效及安全性。

本次研究中，與治療前相比，各組患兒治療后的尿蛋白明顯減少，說(shuō)明低劑量、中劑量ACEI和ACEI聯(lián)合ARB在兒童CDK中具有一定的臨床療效；同時(shí)，與應(yīng)用低劑量及中劑量的卡托普利的患者相比，應(yīng)用卡托普利聯(lián)合氯沙坦治療患兒的血壓和尿蛋白下降更為明顯；且患兒治療的有效率更高。說(shuō)明ACEI和ARB聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于ACEI單獨(dú)應(yīng)用。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在兒童慢性腎病的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，主要通過(guò)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)作用導(dǎo)致腎臟損害，其主要機(jī)制包括：①AngII可以作為腎臟血管中的AngII受體，導(dǎo)致腎小球的高濾過(guò)性損傷及蛋白尿的加重。②可以誘導(dǎo)促生長(zhǎng)因子的表達(dá)，使近端腎小管細(xì)胞和系膜細(xì)胞增生導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積聚，并通過(guò)抑制纖溶系統(tǒng)而抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，影響腎小球的濾過(guò)系統(tǒng)。③促進(jìn)腎小管細(xì)胞氨的產(chǎn)生從而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，還可以誘導(dǎo)多種趨化因子的表達(dá)，加重腎臟免疫損傷。④可以減少NO等腎臟保護(hù)物質(zhì)的合成，促進(jìn)腎臟疾病的進(jìn)展[6-8]。

關(guān)于RAS阻斷劑藥物治療兒童CKD的研究中，目前一個(gè)新的趨勢(shì)是探討血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用，以期獲得更為顯著或長(zhǎng)久的療效。ACEI和ARB通過(guò)阻斷RAS，抵消血管緊張素Ⅱ的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，抑制了依賴(lài)AngⅡ促生長(zhǎng)細(xì)胞因子、氧自由基和組織纖維化介導(dǎo)的物質(zhì)生成，同時(shí)通過(guò)影響細(xì)胞基質(zhì)成分-基質(zhì)金屬蛋白酶的作用，改善高血壓和蛋白尿，抑制腎臟纖維化，獲得延緩腎病進(jìn)展、保護(hù)腎臟的作用。二者通過(guò)干預(yù)RAS，達(dá)到相同的目的：降低AngⅡ在慢性腎臟病進(jìn)展中的作用，以有效地延緩腎病進(jìn)展。理論上，ACEⅠ類(lèi)藥物可以有效降低AngII的生成；AngⅡ主要通過(guò)受體介導(dǎo)的途徑發(fā)揮生理作用，而ARB其從受體水平阻斷了RAS，故二者聯(lián)合應(yīng)用更為有效。而本次研究也表明，卡托普利聯(lián)合氯沙坦治療兒童CKD的療效優(yōu)于低劑量和中等劑量的卡托普利單獨(dú)應(yīng)用[9,10]。

對(duì)三種不同治療方式的安全性進(jìn)行評(píng)估：研究發(fā)現(xiàn)，與低劑量的卡托普利單獨(dú)應(yīng)用相比，B組和C組患兒的肝功能指標(biāo)并未明顯增加，三種用藥方式對(duì)患兒肝功能無(wú)明顯影響；但應(yīng)用中等劑量的卡托普利患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率高于低劑量患兒，而聯(lián)合用藥患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率并未明顯升高[11,15]。這一結(jié)果說(shuō)明ACEI相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率呈現(xiàn)一定的劑量依賴(lài)性，兒童對(duì)藥物的耐受力較弱，故增加藥物劑量可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加；而聯(lián)合ARB可以有效提高臨床療效，同時(shí)避免不良反應(yīng)率的增加。

4結(jié)論

ACEI聯(lián)合ARB應(yīng)用于兒童慢性腎臟疾病的療效較為明顯，且安全性較為可靠。

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The effect and safety of ACEI combined with ARB in treatment of chronic kidney disease

LI Xinxia1,HUANG Ke2,QIU Wenge1

(1.HuizhouCentralHospital,Huizhou516001,Guangdong,China; 2.TheFirstWomenandChildren′sHospitalofHuizhou,Huizhou516001,Guangdong,China)

【Abstract】ObjectiveTo study the effect and safety of ACEI combined with ARB in the treatment of chronic kidney disease. MethodsFrom May 2012 to June 2015, 80 patients were chosen as study objects. All patients were randomly divided into 3 groups: 26 patients in group A (captopril 0.5mg/kg/d); 27 patients in group B (captopril 1.0mg/kg/d) and 27 patients in group C (captopril 0.5mg/kg/d +losartan 0.8mg/kg/d). The effect rate and rate of side reactions were compared among three groups, and the SBP, DBP and 24h urinary protein were compared. ResultsIn group A, the effect rate was 76.92%, the rate of side reaction was 11.54%%. In group B, the effect rate was 88.89%, the rate of side reaction was 25.93%. In group C, the effect rate was 100.00%, the rate of side reaction was 14.81%. The difference had statistical significance (P<0.05). After treatment, SBP and 24h urinary protein had statistical difference among three groups (P<0.05), and the difference of DBP had no statistical difference among three groups (P>0.05).ConclusionACEI combined with ARB has significant effect on treatment of chronic kidney disease, and the safety is reliable.

【Key words】Chronic kidney disease; Renin-angiotensin system; Angiotensin-converting enzyme inhibitorI); Angiotensin receptor antagonist

基金項(xiàng)目：廣東省惠州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(20130803)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 725.9

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.05.021

(收稿日期：2016-01-12；編輯： 張翰林)