鄧潔　張小霞　鄧曉楊　彭聰　羅劍波　朱濤

(1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦科， 四川 成都 610000;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸病學(xué)研究室/呼吸內(nèi)科，四川 成都 610041

·論著·

低氧狀態(tài)下芹黃素通過(guò)抑制HIF-1α下調(diào)卵巢癌SKOV3細(xì)胞GluT-1表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究*

鄧潔1張小霞1鄧曉楊1彭聰1羅劍波1朱濤2

(1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦科， 四川 成都 610000;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸病學(xué)研究室/呼吸內(nèi)科，四川 成都 610041

【摘要】目的研究在低氧狀態(tài)下芹黃素能否通過(guò)抑制HIF-1α下調(diào)卵巢癌SKOV3細(xì)胞GluT-1表達(dá)。方法將卵巢癌SKOV3細(xì)胞分為常氧組、低氧組和低氧+芹黃素組。在低氧狀態(tài)下對(duì)卵巢癌SKOV3細(xì)胞使用終濃度為50 μM的芹黃素進(jìn)行干預(yù)，在不同時(shí)間點(diǎn)(0h、24h和72 h)使用MTT法對(duì)SKOV3細(xì)胞活性進(jìn)行檢測(cè)；同時(shí)在干預(yù)24h后，分別使用qPCR法和western blot法對(duì)卵巢癌SKOV3細(xì)胞GluT-1和HIF-1α mRNA和蛋白表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果 低氧環(huán)境下SKOV3細(xì)胞活性呈時(shí)間依賴性下降，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；且在各時(shí)間點(diǎn)低氧+芹黃素組活性較低氧組下降更加明顯，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。同時(shí)，在干預(yù)24h后卵巢癌SKOV3細(xì)胞GluT-1和HIF-1α mRNA和蛋白的表達(dá)水平較非干預(yù)組細(xì)胞明顯降低，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論 在低氧狀態(tài)下，芹黃素可以通過(guò)抑制HIF-1α的合成下調(diào)卵巢癌SKOV3細(xì)胞GluT-1的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。該基礎(chǔ)研究為芹黃素應(yīng)用于卵巢癌等惡性腫瘤的治療奠定了一定的理論基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】芹黃素；卵巢癌；SKOV3細(xì)胞；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1；缺氧誘導(dǎo)因子-1α

卵巢癌(ovarian cancer)是人類女性最常見的婦科腫瘤之一，由于卵巢組織結(jié)構(gòu)來(lái)源多樣，造成卵巢癌病理類型具有復(fù)雜的生物學(xué)特點(diǎn)。同時(shí)，調(diào)查顯示卵巢癌細(xì)胞惡性程度普遍較高，據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society, ACS)統(tǒng)計(jì)顯示美國(guó)卵巢癌患者5年生存率僅有44%[1-4]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α (Hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)是一種在低氧狀態(tài)下誘導(dǎo)表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子[5,6]。研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α對(duì)于肺癌、肝癌、乳腺癌和卵巢癌等大多數(shù)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成等均有重要的調(diào)控作用[5,6]。抑制和下調(diào)HIF-1α可有效抑制肺癌和卵巢癌等腫瘤的生長(zhǎng)和分化[5-9]。芹黃素(apigenin)作為一種常見的植物黃酮類化合物，廣泛存在于多種水果和茶葉中。目前多個(gè)研究顯示芹黃素具有抗炎癥反應(yīng)和抗腫瘤等藥理活性，并認(rèn)為其藥理作用與下調(diào)HIF-1α表達(dá)密切相關(guān)[10-12]。本研究目的是旨在探討低氧狀態(tài)下芹黃素對(duì)卵巢癌SKOV3細(xì)胞的抑制作用及潛在的分子機(jī)制。

1材料和方法

1.1主要試劑和材料PCR試劑盒購(gòu)自寶生物工程有限公司；Heracell 150i細(xì)胞培養(yǎng)箱購(gòu)買于美國(guó)Thermo Scientific公司；鼠抗人GluT-1抗體、鼠抗人HIF-1α抗體和鼠抗人β-actin抗體購(gòu)于美國(guó)Cell signaling公司；芹黃素購(gòu)買于美國(guó)Sigma公司；DMEM培養(yǎng)基購(gòu)買于美國(guó)Gibco公司；MTT試劑盒購(gòu)買于美國(guó)Promega公司；其余試劑均為市售分析純。

1.2細(xì)胞培養(yǎng)卵巢癌SKOV3細(xì)胞常規(guī)接種在含10%FBS、100 g/L青霉素、100 g/L鏈霉素的DMEM培養(yǎng)液中，置于37℃、95%空氣、5% CO2孵箱內(nèi)培養(yǎng)。每48 h換液、傳代1次，取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。卵巢癌SKOV3細(xì)胞分為常氧組(Normoxia組)、低氧組(Hypoxia組)和低氧+芹黃素組(Hypoxia+Apigenin組)。其中常氧組和低氧組細(xì)胞加入PBS，低氧+芹黃素組加入溶于0.5% DMSO終濃度為50 μM的芹黃素，而后將低氧組和低氧+芹黃素組細(xì)胞移置于低氧環(huán)境(1% O2、5% CO2和94% N2)進(jìn)行培養(yǎng)。

1.3卵巢癌SKOV3細(xì)胞活性檢測(cè)取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期卵巢癌SKOV3細(xì)胞消化制成單細(xì)胞懸液，接種于96 孔培養(yǎng)板中，每孔接種100 μL約含5×103個(gè)細(xì)胞。使用MTT比色試驗(yàn)對(duì)芹黃素干預(yù)后不同時(shí)間點(diǎn)(0h、24h和72 h)的細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)進(jìn)行測(cè)定，實(shí)驗(yàn)重復(fù)5次。細(xì)胞活性(%) = (OD樣本/OD 常氧組0h) × 100 (%)[13]。

1.4qPCR檢測(cè)卵巢癌SKOV3細(xì)胞Glut-1和HIF-1α mRNA表達(dá)檢測(cè)干預(yù)24h后，按照qPCR試劑盒說(shuō)明書提取細(xì)胞總RNA。引物：Glut-1正義5′-CCGCAACGAGGAGAACCG-3′，反義5′- GTGACCTTCTTCTCCCGCATC-3′；HIF-1α正義 5′-CTGCCA CCACTG ATGAATTA-3′，反義5′-GTATGT GGGTAGGA GATGGA-3′；β-actin正義：5′- CTCCAT CCTG GCCT CGCTGT-3′，反義：5′-GCTGT CACCTT CACC GTTCC-3′。使用β-actin作為內(nèi)參基因，使用2-ΔΔCT公式計(jì)算目的基因相對(duì)表達(dá)量。ΔΔCt = (Ct,目標(biāo)-Ct,β-actin)干預(yù)組-(Ct,目標(biāo)-Ct,β-actin)對(duì)照組。

1.5Western blot法檢測(cè)卵巢癌SKOV3細(xì)胞中Glut-1和HIF-1α蛋白表達(dá)干預(yù)24h后，按照試劑盒操作要求，首先提取細(xì)胞總蛋白，并進(jìn)行聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)，然后轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素濾膜上，用脫脂奶粉封閉1 h，分別加入鼠抗人單克隆抗體Glut-1 (1∶1000)、HIF-1α (1∶1000)和β-actin (1∶1200)，4℃孵育過(guò)夜，洗膜后加入相應(yīng)的辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的二抗(1∶2000)，用ECL進(jìn)行顯色，用凝膠成像分析系統(tǒng)進(jìn)行掃描。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用SPSS 17.0進(jìn)行單因素方差分析，兩樣本均數(shù)多重比較采用LSD法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1SKOV3細(xì)胞活性測(cè)定低氧狀態(tài)下，卵巢癌SKOV3細(xì)胞活性隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸下降，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。且對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)與低氧組相比較，低氧+芹黃素組細(xì)胞活性下降更加顯著，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表1。

Table 1Cell viability of HCT116 cells in different time points (0 h, 24h, and 72h)

干預(yù)時(shí)間 0h24h72h常氧組111低氧組100.4±2.688.2±8.4①71.2±10.3①低氧+芹黃素組102.3±3.152.6±15.3①②33.6±11.4①②

注：①與對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)常氧組相比較P<0.05；②與對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)低氧組相比較P<0.05。

2.2SKOV3細(xì)胞GluT-1 mRNA和蛋白的表達(dá)在干預(yù)24h后，低氧狀態(tài)下卵巢癌SKOV3細(xì)胞GluT-1 mRNA和蛋白的表達(dá)較常氧狀態(tài)下明顯增加，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；與低氧組比較，低氧+芹黃素組細(xì)胞GluT-1 mRNA和蛋白表達(dá)水平較低，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表2和圖1。

2.3SKOV3細(xì)胞HIF-1α mRNA和蛋白的表達(dá) 在干預(yù)24h后，低氧狀態(tài)下卵巢癌SKOV3細(xì)胞HIF-1α mRNA和蛋白的表達(dá)較常氧狀態(tài)下明顯增加，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；與低氧組比較，低氧+芹黃素組細(xì)胞HIF-1α mRNA和蛋白表達(dá)較低，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表2和圖2。

表2　卵巢癌SKOV3細(xì)胞Glut-1和HIF-1α mRNA和蛋白表達(dá)水平

注：①與常氧組相比較P<0.05；②與低氧組相比較P<0.05。

圖1卵巢癌SKOV3細(xì)胞GluT-1蛋白表達(dá)的western blot結(jié)果

Figure 1The western blot result of the protein expression of GluT-1 in SKOV3 cells

圖2卵巢癌SKOV3細(xì)胞HIF-1α蛋白表達(dá)的western blot結(jié)果

Figure 2The western blot result of the protein expression of HIF-1α in SKOV3 cells

3討論

流行病學(xué)調(diào)查卵巢癌(ovarian cancer)是人類女性生殖系統(tǒng)僅次于宮頸癌的惡性腫瘤。由于卵巢組織胚胎分化來(lái)源較為豐富，故導(dǎo)致卵巢成為機(jī)體腫瘤病理類型最豐富的組織器官[1-4]。研究數(shù)據(jù)顯示2012年全球卵巢癌新發(fā)病人數(shù)約為23.9萬(wàn)，死亡人數(shù)約為14萬(wàn)[1-4]。同時(shí)，由于卵巢組織位置處于腹腔深處，卵巢癌患者一般診斷時(shí)多處于Ⅲ～Ⅳ期，故預(yù)后相對(duì)較差。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society, ACS)統(tǒng)計(jì)顯示美國(guó)卵巢癌患者5年生存率僅有44%左右，而全球卵巢癌患者5年生存率僅有30%左右[1-4]。尋求新的卵巢癌治療方法和途徑具有重要的臨床價(jià)值和意義。

由于腫瘤組織失去細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和增殖的無(wú)序性，使實(shí)體腫瘤組織內(nèi)部長(zhǎng)期處于低氧狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)部的低氧與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和血管生成等惡性行為密切相關(guān)[5-9]。進(jìn)一步的研究顯示缺氧誘導(dǎo)因子-1α (Hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)在該過(guò)程中扮演著重要的角色[5-9]。一般情況下低氧狀態(tài)可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)增加，并進(jìn)一步上調(diào)包括VEGF、NDRG1和GluT-1等下游分子的合成和表達(dá)[7, 14-17]。其中GluT-1是細(xì)胞糖代謝的重要分子，GluT-1在腫瘤細(xì)胞的增殖和分化中扮演著重要的角色[16, 17]。大量的研究表明抑制和阻斷HIF-1α相關(guān)的信號(hào)通路可以有效的抑制包括肺癌A549細(xì)胞、乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞以及卵巢癌SKOV3和A2780細(xì)胞在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)等惡性行為[7, 8, 14-17]。如Wei D等的研究顯示低氧狀態(tài)下地高辛可以通過(guò)抑制HIF-1α下調(diào)肺腺癌A549細(xì)胞VEGF和NDRG1表達(dá)，并有效抑制A549細(xì)胞的增殖和分化[7]。Ataie-Kachoie P等的研究發(fā)現(xiàn)在低氧狀態(tài)下米諾環(huán)素(minocycline)可以通過(guò)下調(diào)卵巢癌SKOV3和A2780細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)抑制AKT/mTOR信號(hào)通路，并抑制腫瘤的增殖和侵襲[8]。

芹黃素(apigenin)作為一種常見的植物黃酮類化合物，傘形科植物旱芹葉中含量較為豐富，此外還廣泛存在于多種水果和茶葉以及水蔓青、虎杖和毛葉藜蘆等中草藥中。目前大量研究發(fā)現(xiàn)芹黃素具有顯著的抗炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抗器官纖維化及抑制腫瘤增殖、分化和腫瘤血管生成等多種生物學(xué)活性[10-12, 18-21]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)芹黃素的多種生物學(xué)活性與調(diào)控HIF-1α相關(guān)的信號(hào)通路密切相關(guān)[10-12, 18-21]。Fang J等研究發(fā)現(xiàn)在低氧狀態(tài)下芹黃素可以通過(guò)抑制HIF-1α下調(diào)人前列腺癌PC3和DU145細(xì)胞以及結(jié)腸癌HCT-8細(xì)胞VEGF的表達(dá)，以及小鼠移植瘤的血管生成[10]。Tong X等的研究證實(shí)在皮膚組織中芹黃素可以有效的抑制和改善紫外線(UVB)誘導(dǎo)的致癌作用(carcinogenesis)，并認(rèn)為該作用與下調(diào)HIF-1α信號(hào)通路密切相關(guān)[11]。Melstrom LG等的研究顯示在低氧狀態(tài)下芹黃素可以通過(guò)有效抑制胰腺癌細(xì)胞HIF-1α的合成下調(diào)GluT-1和VEGF的表達(dá)[12]。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境下SKOV3細(xì)胞活性呈時(shí)間依賴性下降，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；且在各時(shí)間點(diǎn)低氧+芹黃素組活性較低氧組下降更加明顯，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。該結(jié)果表明在低氧狀態(tài)下芹黃素對(duì)卵巢癌SKOV3細(xì)胞有顯著的抑制作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在干預(yù)24h后卵巢癌SKOV3細(xì)胞GluT-1和HIF-1α mRNA和蛋白的表達(dá)水平較非干預(yù)組細(xì)胞明顯降低，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。該結(jié)果表明芹黃素對(duì)于低氧狀態(tài)誘導(dǎo)的HIF-1α和GluT-1表達(dá)有抑制作用。

4結(jié)論

在低氧狀態(tài)下，芹黃素可能可以通過(guò)抑制HIF-1α的合成下調(diào)卵巢癌SKOV3細(xì)胞GluT-1的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。該基礎(chǔ)研究為芹黃素應(yīng)用于卵巢癌等惡性腫瘤的治療奠定了一定的理論基礎(chǔ)。

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Apigenin reduces GluT-1 expression via down-regulation of HIF-1α under hypoxic conditions in ovarian cancer SKOV3 cells

DENG Jie1, ZHANG Xiaoxia1, DENG Xiaoyang1, et al

(1.DepartmentofGynecology,TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollage,Chengdu610000,China; 2.DivisionofPulmonaryDiseases,StateKeyLaboratoryofBiotherapyofChina,DepartmentofRespiratoryMedicine,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the value of apigenin on glucose transporter-1 (Glut-1) expression in ovarian cancer SKOV3 cells in hypoxia, and its underlying molecular mechanism. MethodsOvarian cancer SKOV3 cells were divided into 3 groups, including Normoxia group, Hypoxia group and Hypoxia+Apigenin group. At specified time points (0, 24 and 72 h), cell viabilities were analyzed by MTT assay. After 24 hours interventions, Glut-1 and HIF-1α mRNA expression were detected by qPCR, and, Glut-1 and HIF-1α protein expression were measured by Western blot. Results The proliferation of ovarian cancer SKOV3 cells under hypoxic conditions was time-dependently inhibited by apigenin. Our data demonstrated that hypoxia noticeably enhanced the mRNA and protein expression of GluT-1 and HIF-1α in SKOV3 cells. Meanwhile, the hypoxia-enhanced GluT-1 and HIF-1α were significantly suppressed by apigenin. Conclusion Apigenin could suppress GluT-1 expression possibly through inhibition of HIF-1α in ovarian cancer SKOV3 cells in hypoxia.

【Key words】Apigenin; Ovarian cancer; SKOV3 cells; Glucose transporter-1; Hypoxia-inducible factor-1α

基金項(xiàng)目：四川省醫(yī)學(xué)會(huì)科研課題(171140342)；中國(guó)博士后科學(xué)基金(2014M552369)

通訊作者：鄧曉楊，E-mail：dengxiaoyang2014@sina.com

【中圖分類號(hào)】R 965.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.05.005

(收稿日期：2015-05-25； 編輯： 張文秀)