尹倚艱，徐貴成，劉　坤，王　洋

通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮隨機(jī)雙盲安慰劑平行對(duì)照多中心臨床研究

尹倚艱，徐貴成，劉坤，王洋

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院(北京 100053)

摘要：目的觀察通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮的療效及安全性。方法將入選的期前收縮病人隨機(jī)分為試驗(yàn)組(174例)和對(duì)照組(68例)。試驗(yàn)組給予通脈養(yǎng)心丸，對(duì)照組給予通脈養(yǎng)心丸模擬劑。療程4周。觀察治療后24 h時(shí)AECG期前收縮次數(shù)和中醫(yī)證候等療效及安全性。結(jié)果治療后期前收縮療效試驗(yàn)組顯效率35.09%，有效率19.30%；對(duì)照組顯效率28.79%，有效率24.24%；組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但試驗(yàn)組顯效率高于對(duì)照組。24 h期前收縮次數(shù)兩組均較療前有明顯下降(P<0.05)，但組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。中醫(yī)證候療效試驗(yàn)組顯效率23.56%、有效率58.05%，明顯優(yōu)于對(duì)照組顯效率4.41%、有效率26.47%(P<0.05)。治療后兩組血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢測(cè)無(wú)明顯異常變化，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。結(jié)論通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮(氣陰兩虛證)安全有效。

關(guān)鍵詞：期前收縮；通脈養(yǎng)心丸；中醫(yī)證候；心悸；怔忡

期前收縮是臨床常見(jiàn)的心律失常之一，以其臨床特點(diǎn)有功能性與器質(zhì)性之分，有室上性與室性之別。西醫(yī)治之重在診治原發(fā)病基礎(chǔ)上找出誘因、緩解癥狀、減少發(fā)作，然常用抗心律失常藥物的副反應(yīng)及不良反應(yīng)又不同程度地限制了其應(yīng)用。中醫(yī)以“心悸”“怔忡”辨證施治，具有理論深遠(yuǎn)，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，改善癥狀明顯，有效減少發(fā)作以及不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，正在步入從“抗律”到“調(diào)律”的思維轉(zhuǎn)變與臨床路徑。通脈養(yǎng)心丸以其益氣養(yǎng)陰，通脈止痛之功用，展示了良好的療效與代表性。現(xiàn)就2009年4月—2010年9月由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院等8家醫(yī)院進(jìn)行的通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床研究做一總結(jié)，以示其效。

1資料與方法

1.1期前收縮西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床心電圖學(xué)》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則第二輯》制定[1-3]。

1.2期前收縮臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用24 h動(dòng)態(tài)心電圖(AECG)或每天固定時(shí)間心電示波或監(jiān)護(hù)觀察30 min。輕度：病人無(wú)明顯癥狀，平均每分鐘過(guò)早搏動(dòng)≤5次。中度：平均每分鐘5次以上，或呈二、三聯(lián)律。重度：有多源性，或連續(xù)2個(gè)以上過(guò)早搏動(dòng)，或R波在T峰上，而Q-T延長(zhǎng)者。

1.3期前收縮氣陰兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(第二輯)》制定[2]。主癥：胸悶、心悸。次癥：氣短、乏力、頭暈、口干。舌脈：舌淡或稍紅、少苔，脈沉細(xì)或結(jié)。具備以上主癥，次癥2項(xiàng)或以上，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.4中醫(yī)證候記分法以證候輕重主癥記0～9分不等，次癥記0～3分不等。

1.5納入標(biāo)準(zhǔn)符合期前收縮西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)期前收縮>720次；中醫(yī)辨證為氣陰兩虛證病人；年齡18歲～70歲，性別不限；自愿接受該藥治療，并簽署知情同意書(shū)。

1.6排除標(biāo)準(zhǔn)重度心律失常、合并室上性或室性心動(dòng)過(guò)速；合并重度心、肺功能不全、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病病人；由藥物、精神因素、電解質(zhì)紊亂或其他系統(tǒng)疾病(如貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)等)導(dǎo)致的期前收縮；合并疾病如高血壓病、糖尿病等控制不良者；正在接受具有抗心律失常作用的藥物治療者；肝、腎功能指標(biāo)異常者；妊娠或哺乳期婦女；過(guò)敏體質(zhì)或已知對(duì)試驗(yàn)藥組分過(guò)敏者；近1個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)的病人。

1.7一般資料兩組病人入組時(shí)性別、年齡、身高、體重、心率、血壓、期前收縮程度和類型、合并疾病、24 hAECG期前收縮次數(shù)、中醫(yī)證候總積分和1 h最多期前收縮次數(shù)等一般資料比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1、表2、表3。

表1　兩組一般資料比較

表2　兩組受試者基本病史情況　例(%)

表3　兩組治療前病情情況

1.8治療方法采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)組口服通脈養(yǎng)心丸，一次40粒，一日2次。對(duì)照組口服安慰劑(通脈養(yǎng)心丸模擬劑)，一次40粒，一日2次。連續(xù)服用4周。合并用藥： 對(duì)臨床觀察開(kāi)始前即已有的合并疾病所必需繼續(xù)使用的藥物或其他治療，應(yīng)詳細(xì)記錄藥名、用法、用量和時(shí)間等，以便總結(jié)時(shí)加以分析和報(bào)告。除規(guī)定用藥外，試驗(yàn)期間禁止使用一切與試驗(yàn)藥物效用相同的中西藥物或其他療法。

1.9觀察指標(biāo)體溫、心率、呼吸、脈搏、血壓。血常規(guī)、尿常規(guī)，肝功能、腎功能?？赡艹霈F(xiàn)的不良事件。治療前和治療后24 hAECG期前收縮次數(shù)變化、中醫(yī)證候療效。單項(xiàng)癥狀變化、1 h最多期前收縮次數(shù)變化。

1.10療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(第二輯)》制定[2]。

24 h AECG期前收縮次數(shù)療效判定。顯效：期前收縮消失或減少90%以上；有效：期前收縮減少50%以上；無(wú)效：未達(dá)到有效水平。中醫(yī)證候療效。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

1.11統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SAS8.2統(tǒng)計(jì)分析軟件，治療前數(shù)據(jù)描述和兩較組間的比較采用χ2檢驗(yàn)或確切概率計(jì)算、t檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)；兩組主要療效指標(biāo)比用中心效應(yīng)的CMH方法；兩組次要療效指標(biāo)比較采用χ2檢驗(yàn)或確切概率計(jì)算、t檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)；不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用χ2或Fisher確切概率法。

2結(jié)果

2.1主要指標(biāo)療效

2.1.1期前收縮試驗(yàn)組顯效率35.09%，有效率19.30%，無(wú)效45.61%，對(duì)照組顯效率28.79%、有效率24.24%，無(wú)效46.97%，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.1.224 h期前收縮次數(shù)變化兩組期前收縮總次數(shù)均較療前有明顯下降(P<0.05)，但組間下降值變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4　24 h期前收縮總次數(shù)(±s)

2.1.3中醫(yī)證候療效治療后試驗(yàn)組顯效率23.56%，有效率58.05%，無(wú)效率18.39%；對(duì)照組顯效率4.41%，有效率26.47%，無(wú)效率69.12%，兩組間療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2次要指標(biāo)療效治療后試驗(yàn)組各中醫(yī)單項(xiàng)癥狀(胸悶、心悸、氣短、乏力、頭暈及口干)的改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。 1 h最多期前收縮次數(shù)變化分析： 療后兩組1 h最多期前收縮次數(shù)均較療前有明顯下降(P<0.05)，但組間下降值變化的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3安全性分析試驗(yàn)組發(fā)生1例不良事件，發(fā)生率為0.60%，對(duì)照組發(fā)生1例不良事件，發(fā)生率為1.56%，均為“胃腸脹氣”，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。無(wú)嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生。

3討論

心律失常是臨床常見(jiàn)病，隸屬于中醫(yī)“心悸”“怔忡”范疇，多因氣血陰陽(yáng)虧虛，痰飲瘀血阻滯，心脈痹阻，心失所養(yǎng)而致，病性為本虛標(biāo)實(shí)。輕者無(wú)明顯不適，或偶感心悸氣短。重者心悸怔仲，悸動(dòng)不安，伴有胸悶憋氣，甚者呼吸急促，血壓下降，直至?xí)炟?。?jù)其發(fā)病原因、誘因、臨床表現(xiàn)、伴隨疾病以及相關(guān)檢查，一般有功能性與器質(zhì)性、快速性與緩慢性之分。臨床用于抗心律失常的西物大多針對(duì)快速性心律失常，雖有療效但長(zhǎng)期應(yīng)用的負(fù)性肌力、負(fù)性傳導(dǎo)、致心律失常以及心臟外的不良反應(yīng)，在一定程度上限制了其應(yīng)用。因此，具有多層次、多靶點(diǎn)、廣譜抗心律失常、療效顯著、不良反應(yīng)少特點(diǎn)的中藥制劑近年來(lái)受到臨床關(guān)注[4-5]。

通脈養(yǎng)心丸系天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司樂(lè)仁堂制藥廠研制生產(chǎn)，并已經(jīng)通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z12020531)上市的中藥復(fù)方品種。該藥由甘草、地黃、黨參、麥冬、五味子、制何首烏、阿膠、龜甲(醋制)、雞血藤、桂枝、大棗等藥組成，具有益氣養(yǎng)陰，通脈止痛之功效，臨床上已廣泛用于冠心病心絞痛、心律失常的治療。通脈養(yǎng)心丸處方由炙甘草湯與生脈散加減化裁而來(lái)，是經(jīng)典名方與臨床經(jīng)驗(yàn)的有機(jī)組合。方中甘草、地黃為君，益氣養(yǎng)陰，使心氣充則主血有權(quán)，陰血旺則神明君安；《本草匯言》有云：“甘草，和中益氣，補(bǔ)虛解毒之藥也。健脾胃，固中氣之虛羸，協(xié)陰陽(yáng)，和不調(diào)之營(yíng)衛(wèi)。故治勞損內(nèi)傷，脾氣虛弱，元陽(yáng)不足，肺氣衰虛，其甘溫平補(bǔ)，效與參、芪并也?！薄睹t(yī)別錄》謂地黃“補(bǔ)五臟內(nèi)傷不足，通血脈，益氣力”。黨參、麥冬、五味子合為生脈散，乃益氣養(yǎng)陰、斂汗生脈之名方，具有擴(kuò)張冠脈、增加冠脈血流量、改善心功能、抗心律失常等功效，再配以制何首烏共為臣藥，益氣滋陰，充養(yǎng)血脈，使氣有所依，神有所附，助君藥以統(tǒng)血脈；阿膠、龜甲、雞血藤為佐，育陰養(yǎng)血，補(bǔ)腎填精，通脈止痛，使水火既濟(jì)，心腎融通；桂枝、大棗為使，溫通經(jīng)脈、調(diào)和諸藥?？傊?，通脈養(yǎng)心丸益氣養(yǎng)陰為主，強(qiáng)調(diào)氣血調(diào)和，氣為血帥，血為氣母的作用。既重視氣血陰陽(yáng)平衡，兼顧補(bǔ)與通的燮理，亦重視心、脾、腎的協(xié)調(diào)統(tǒng)一在心血管疾病中的作用。

臨床觀察顯示，通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮試驗(yàn)組顯效率35.09%，高于對(duì)照組28.79%，治療后兩組24 h期前收縮總次數(shù)均較療前明顯減少，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與樣本量有關(guān)，表明通脈養(yǎng)心丸對(duì)期前收縮具有一定療效。同時(shí)，通脈養(yǎng)心丸在改善中醫(yī)證候方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。試驗(yàn)組中醫(yī)證候顯效率、有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。且試驗(yàn)組療后2周、4周中醫(yī)證候積分均較療前有明顯下降，并優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

王怡等[6]研究表明，通脈養(yǎng)心丸對(duì)大鼠缺氧損傷的心肌細(xì)胞能夠顯著提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽酶(GSH)活性，降低丙二醛(MDA)及炎性因子IL-6、IL-1β濃度。具有抗氧化、抗炎、抗心肌細(xì)胞缺氧損傷作用。蔡小軍等[7]研究顯示，通脈養(yǎng)心丸能顯著縮短鹽酸腎上腺素所致心律失常潛伏期及持續(xù)時(shí)間，降低心律失常發(fā)生率，并能提高血清SOD活力，降低MDA含量，具有抗腎上腺素所致大鼠急性心律失常作用。 通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮(氣陰兩虛證)安全有效。能夠減少24 h期前收縮總次數(shù)和1 h最多期前收縮次數(shù)，明顯改善中醫(yī)證候，減輕胸悶、心悸、氣短等癥狀。至療程結(jié)束，未發(fā)現(xiàn)血、尿常規(guī)及肝腎功能的異常變化，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

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(本文編輯王雅潔)

通訊作者：徐貴成，E-mail：xuguicheng8005@126.com

中圖分類號(hào)：R541.7R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.022

文章編號(hào)：1672-1349(2016)10-1123-04

(收稿日期：2015-10-19)

·心血管病臨床觀察/研究·