孔祥崇，程 文，郭存麗，尚海濤，張 娜哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科，黑龍江 哈爾濱 150081

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乳腺癌腋窩淋巴結(jié)聲像圖聯(lián)合免疫組織化學(xué)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究

孔祥崇，程 文，郭存麗，尚海濤，張 娜
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科，黑龍江 哈爾濱 150081

［摘要］背景與目的：乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于乳腺癌患者的預(yù)后及治療方案的選擇有重要的指導(dǎo)意義。本研究旨在探討乳腺癌腋窩淋巴結(jié)聲像圖表現(xiàn)聯(lián)合免疫組織化學(xué)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。方法：回顧性分析應(yīng)用超聲檢出的366例乳腺癌患者共計728枚腋窩淋巴結(jié)的聲像圖表現(xiàn)，采用單因素分析、多因素logistic回歸及受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析的方法，分別檢驗乳腺癌腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)最大厚度、長短徑之比、皮髓質(zhì)之比和淋巴結(jié)血流特征，聯(lián)合乳腺癌術(shù)后免疫組織化學(xué)結(jié)果，研究其與病理學(xué)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。結(jié)果：依據(jù)單因素分析，腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)最大厚度、長短徑之比、血流特征以及乳腺癌病灶p53的陽性表達率與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P<0.05）。依據(jù)多因素分析及ROC分析，腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)最大厚度是判定腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳指標(biāo)。腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)最大厚度大于3 mm的患者，其乳腺癌病灶的p53陽性表達率（42.78%）明顯高于皮質(zhì)最大厚度小于等于3 mm的患者（25.82%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論：乳腺癌腋窩淋巴結(jié)聲像圖表現(xiàn)聯(lián)合免疫組織化學(xué)評價腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對乳腺癌的臨床診療方法選擇具有重要價值。

［關(guān)鍵詞］乳腺癌；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；超聲；免疫組織化學(xué)

Correspondence to: CHENG Wen E-mail: chengwen69@yahoo.com

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，治療預(yù)后與腫瘤臨床分期直接相關(guān)，與乳腺癌組織免疫組化指標(biāo)ER、PR及p53的陽性表達率有一定相關(guān)性。腋窩淋巴結(jié)是乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的重要途徑，其轉(zhuǎn)移與否常常被臨床作為選擇治療方法、判斷預(yù)后的重要參考指標(biāo)［1-2］。本研究通過將乳腺癌腋窩淋巴結(jié)聲像學(xué)特征與乳腺癌術(shù)后免疫組織化學(xué)結(jié)果相結(jié)合，探討這些指征與乳腺癌發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，從而為臨床早期診斷、手術(shù)方式選擇及后期治療提供更多有價值的信息。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2013年1月—2014年1月經(jīng)病理證實的366例乳腺癌患者?；颊咝g(shù)前均未行放化療，均為女性，年齡25～82歲，中位年齡54歲，術(shù)前均行乳腺及腋窩淋巴結(jié)超聲檢查，術(shù)后對乳腺癌病灶進行免疫組織化學(xué)染色分析。本組病例共檢出腋窩淋巴結(jié)728枚，均為乳腺癌病灶同側(cè)淋巴結(jié)。其中術(shù)后病理證實為轉(zhuǎn)移的腋窩淋巴結(jié)519枚，非轉(zhuǎn)移腋窩淋巴結(jié)209枚。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器

使用飛利浦HD-15彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，探頭頻率為4.5～12.5 MHz。二維探測時采用12.5 MHz，CDFI探測時采用7.1 MHz。

1.2.2 方法

患者取仰臥位，必要時取側(cè)臥位，雙臂上舉略外展，使乳房及腋窩充分暴露。對雙乳行常規(guī)切面的二維及CDFI超聲掃查，若發(fā)現(xiàn)腫塊，則在同側(cè)乳腺沿腋部大血管走行依次仔細尋找腫大淋巴結(jié)。

1.3 觀察指標(biāo)

腋窩淋巴結(jié)觀察指標(biāo)包括：皮質(zhì)最大厚度、長短徑之比、皮髓質(zhì)之比和淋巴結(jié)血流特征。其中：皮髓質(zhì)之比為腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)最大厚度與髓質(zhì)厚度之比；腋窩淋巴結(jié)血流特征按照檢出淋巴結(jié)內(nèi)血流的多少，分為門型、周邊型和混合型。免疫組織化學(xué)觀察指標(biāo)包括：檢測乳腺癌組織的ER、PR、p53表達的陽性率，ER、PR、p53表達的陽性率檢測應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP法，陽性情況根據(jù)切片中陽性細胞的比例分為陰性（-）、弱陽性（+）、中等陽性（++）和強陽性（+++）4種。其中陽性細胞數(shù)＜5%為陰性（-），陽性細胞數(shù)在6%～25%之間為弱陽性（+），陽性細胞數(shù)在26%～75%之間為中等陽性（++），陽性細胞數(shù)＞75%為強陽性（+++）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，統(tǒng)計腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)最大厚度、長短徑之比、皮髓質(zhì)之比、淋巴結(jié)血流特征及乳腺癌組織的ER、PR、p53表達的陽性率與病理學(xué)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。單因素采用χ2檢驗，多因素分析采用logistic回歸分析，篩選出與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系較密切的危險因素，并應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價診斷標(biāo)準(zhǔn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 聲像圖特征與病理學(xué)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的單因素分析

腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)最大厚度大于3 mm、長短徑之比小于1.8、血流特征為周邊型或混合型的腋窩淋巴結(jié)，其病理學(xué)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高（P＜0.05），皮髓質(zhì)之比與乳腺癌有無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1，圖1～3）。

2.2 乳腺癌免疫組織化學(xué)指標(biāo)與病理學(xué)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的單因素分析

ER、PR的陽性表達率與乳腺癌有無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；p53陽性表達率與乳腺癌有無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2，圖4～6）。

表1　乳腺癌腋窩淋巴結(jié)聲像圖特征與病理學(xué)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移間的關(guān)系Tab.1 Relationship between axillary lymph node metastasis and ultrasonographic characteristics of breast cancer axillary lymph node

圖1　轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)皮質(zhì)部明顯增厚（皮質(zhì)最大厚度＞3 mm，箭頭所示）Fig.1 Lymph node metastasis has significantly thicker cortexwith maximum cortex thickness >3 mm as shown by arrow

圖2　轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)增大、變圓（淋巴結(jié)長短徑之比＜1.8，箭頭所示）Fig.2 Lymph node metastasis becomes big and round, with the ratio of the height to the length <1.8 as shown by arrow

圖3　轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)血流特征為周邊型Fig.3 Lymph node metastasis has non hilar cortical flow

表2　乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與ER、PR、p53陽性表達率之間的關(guān)系Tab.2 Relationship between axillary lymph node metastasis and the positive expression rates of ER, PR and p53

圖4　乳腺癌組織中ER蛋白表達陽性Fig.4 Immunohistochemistry positive results for ER

圖5　乳腺癌組織中PR蛋白表達陽性Fig.5 Immunohistochemistry positive results for PR

圖6　乳腺癌組織中p53蛋白表達陽性Fig.6 Immunohistochemistry positive results for p53

2.3 聲像圖特征與病理學(xué)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的多因素分析

對表1統(tǒng)計學(xué)結(jié)果中差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）的單因素指標(biāo)，即腋窩淋巴結(jié)長短徑之比和皮質(zhì)最大厚度進行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果表明，在腋窩淋巴結(jié)長短徑之比和皮質(zhì)最大厚度兩大聲像圖特征中，尤以腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)最大厚度與病理學(xué)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性最大（OR=794.116）。

2.4 聲像圖特征與乳腺癌免疫組織化學(xué)指標(biāo)相關(guān)性的單因素分析

腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)最大厚度大于3 mm的患者，其乳腺癌病灶的p53陽性表達率明顯高于皮質(zhì)最大厚度小于等于3 mm者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，表3）。

表3　乳腺癌腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)最大厚度與p53陽性表達率之間的關(guān)系Tab.3 Relationship between maximum cortex thickness and the positive expression rate of p53

3 討 論

腋窩淋巴結(jié)是乳腺癌首發(fā)轉(zhuǎn)移部位，正確判斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，對乳腺癌的分期、治療方案的選擇及預(yù)后評估具有重大指導(dǎo)意義［3-4］。長期以來，超聲診斷一直是評價乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要方法［5］。超聲檢查腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常用指標(biāo)，以往文獻報道尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Torres Sousa等［6］使用皮質(zhì)厚度及非門型血流特征；Altinyollar等［7］使用淋巴門脂肪消失、淋巴結(jié)回聲減低及淋巴結(jié)形態(tài)趨向圓形；Oz等［8］使用淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度大于3 mm，淋巴結(jié)尺寸及球形指數(shù)的增大，極低回聲的皮質(zhì)和非門型血流特征。本研究經(jīng)多因素分析和ROC分析表明，腋窩淋巴結(jié)最大皮質(zhì)厚度是診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳指標(biāo)，同時本研究亦推薦診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的皮質(zhì)最大厚度界值宜定為3 mm，與Mainiero等［9］研究結(jié)果一致。本課題組認為，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時皮質(zhì)的增厚主要是由乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理過程所造成的。乳腺癌轉(zhuǎn)移至腋窩淋巴結(jié)時，癌細胞首先侵入輸入淋巴管，并在局部皮質(zhì)的淋巴竇內(nèi)種植，乳腺癌細胞在其中不斷地增殖、壞死，并隨著結(jié)締組織反應(yīng)的發(fā)生而使淋巴結(jié)局部皮質(zhì)慢慢增厚［2，10］。隨后，由于淋巴結(jié)受侵范圍的不斷擴大，淋巴結(jié)的大體形態(tài)會變大、變圓，即長短徑之比減?。?0］。淋巴結(jié)局部皮質(zhì)的增厚存在于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的整個病理生理過程，淋巴結(jié)長短徑之比減小多在癌細胞突破淋巴小結(jié)的限制之后才會出現(xiàn)。有文獻指出，長短徑之比的特異性較低，僅有33.3%，在診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的過程中并不是關(guān)鍵的指標(biāo)［11］。因此，盡管腋窩淋巴結(jié)最大皮質(zhì)厚度和長短徑之比對于評價腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有價值，但腋窩淋巴結(jié)最大皮質(zhì)厚度的意義更大。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，血流特征表現(xiàn)為周邊型或混合型的腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率遠高于血流特征為門型的腋窩淋巴結(jié)，我們認為這主要是由于淋巴結(jié)自身的血液循環(huán)改變所致。正常淋巴結(jié)血供豐富，一般有1～3條小動脈自淋巴結(jié)門進入，呈樹枝狀分布于皮質(zhì)、髓質(zhì)。在乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，癌細胞由皮質(zhì)淋巴竇逐漸向淋巴門進展，對淋巴門處的血管造成擠壓，導(dǎo)致正常的淋巴結(jié)門型血流特征發(fā)生改變。與此同時，腫瘤細胞釋放血管生成因子激活血管內(nèi)皮細胞，新生的腫瘤血管由淋巴結(jié)的包膜下穿入到淋巴結(jié)實質(zhì)，在淋巴結(jié)周邊及內(nèi)部出現(xiàn)血流信號，從而形成外周型或者混合型的血流模式［2，11］。因此，盡管腋窩淋巴結(jié)血流特征不如腋窩淋巴結(jié)最大皮質(zhì)厚度征象出現(xiàn)得早，但仍是診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要聲像圖特征。

目前乳腺癌的基礎(chǔ)研究已經(jīng)得到了很大的發(fā)展，很多分子生物學(xué)研究的結(jié)果已經(jīng)或正在被用作評估乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移和預(yù)測治療效果的指標(biāo)［12］。雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）的表達在臨床上對于指導(dǎo)乳腺癌術(shù)后的內(nèi)分泌治療具有重要的意義，也有研究表明ER、PR均為陰性表達的乳腺癌患者更易于發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移［13-14］。陳 玲等［15］研究發(fā)現(xiàn)，ER、PR與患者的年齡、絕經(jīng)情況、腫瘤的體積大小以及有無淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移無顯著相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，ER、PR陽性表達率與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與上述研究結(jié)果一致。p53是一種抑癌基因，參與細胞周期的調(diào)控，控制細胞的分裂與增殖，其編碼的蛋白質(zhì)分野生型與突變型兩種。野生型蛋白常因半衰期太短而不能被免疫組織化學(xué)檢測到，突變型蛋白因蛋白構(gòu)型的改變致半衰期時間較長，能夠檢測到。大量研究表明，p53蛋白的高表達常見于低分化的乳腺癌、增殖活躍的腫瘤細胞及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Mojarad等［16］研究發(fā)現(xiàn)，p53預(yù)測淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為71%，因此分子生物學(xué)的指標(biāo)對疾病的早期診斷很有幫助。在本研究中發(fā)現(xiàn)，p53陽性表達率與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究亦發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)最大厚度大于3 mm的患者，其乳腺癌病灶的p53陽性表達率明顯高于皮質(zhì)最大厚度小于等于3 mm的患者，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。這表明乳腺癌腋窩淋巴結(jié)聲像圖特征聯(lián)合免疫組織化學(xué)評價腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對乳腺癌的臨床診療方法選擇具有重要意義。

綜上所述，本研究表明，乳腺癌腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)最大厚度、長短徑之比及血流特征對于鑒別有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要價值。乳腺癌腋窩淋巴結(jié)超聲聲像圖特征聯(lián)合免疫組織化學(xué)的檢測對乳腺癌患者治療方案的制定和預(yù)后評估有重要的臨床意義。

［參 考 文 獻］

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Correlation between axillary lymph node metastases and ultrasonographic characteristics of axillary lymph node combined with immunohistochemistry in breast cancer patients

KONG Xiangchong，CHENG Wen， GUO Cunli， SHANG Haitao， ZHANG Na （Department of Ultrasound， Harbin Medical University Cancer Hospital， Harbin 150081， Heilongjiang Province， China）

［Key words］Breast cancer； Axillary lymph node metastasis； Ultrasound； Immunohistochemistry

［Abstract］Background and purpose: Axillary lymph node metastasis of breast cancer has an important significance in prognosis and treatment of breast cancer.This study was to investigate the correlation between axillary lymph node metastasis and ultrasonographic characteristics of axillary lymph node combined with immunohistochemistry in breast cancer patients.Methods: A total number of 366 breast cancer patients were selected in this study.Seven hundred and twenty-eight axillary lymph nodes were collected.With ultrasonography， the maximum cortex thickness， the ratio of the height to the length， the ratio of the cortex to the medulla and blood flow of axillary lymph nodes were observed， in order to study the correlation between these indicators and axillary lymph node metastasis combined with the postoperative immunohistochemical results.Results: According to univariate analysis，axillary lymph node maximum cortex thickness， the ratio of the height to the length， characteristics of blood flow and the positive expression rate of p53 were related to axillary lymph node metastasis （P＜0.05）.Multivariate logistic regression analysis and receiver operating characteristic （ROC） curve showed that axillary lymph node maximum cortex thickness was the best indicator to determine axillary lymph node metastasis.The positive expression rate of p53 in patients with maximum cortex thickness ＞3 mm （42.78%） of axillary lymph node was significantly higher than that in patients with maximum cortex thickness ≤3 mm (25.82%) (P<0.01).Conclusion: Ultrasonographic characteristics of axillary lymph node and immunohistochemistry method are closely correlated with axillary lymph node metastasis in patients with breast cancer， which is important in diagnostic and treatment in clinic.

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.02.007

中圖分類號：R737.9

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1007-3639(2016)02-0155-06

通信作者：程 文 E-mail：chengwen69@yahoo.com

收稿日期：（2015-05-12 修回日期：2015-12-25）