王昊天，段晶晶，毛潔飛，曹旭晨天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤一科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060

?

對(duì)于劃分同、異時(shí)性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌間隔時(shí)間的探討

王昊天，段晶晶，毛潔飛，曹旭晨
天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤一科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060

［關(guān)鍵詞］雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌；同時(shí)性；異時(shí)性；時(shí)間間隔

雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC)指雙側(cè)乳腺同時(shí)或先后發(fā)生獨(dú)立的癌癥病灶，是多發(fā)癌的一種類型。根據(jù)發(fā)病間隔時(shí)間的長短又分為同時(shí)性雙側(cè)乳腺癌（synchronous bilateral primary breast cancer，sBPBC)和異時(shí)性雙側(cè)乳腺癌（metachronous bilateral primary breast cancer，mBPBC)，但是到底以多長的發(fā)病間隔時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行同、異時(shí)性雙側(cè)乳腺癌的劃分，國內(nèi)外尚未統(tǒng)一。目前國內(nèi)多以6個(gè)月為界［1］，而國外報(bào)道的分界點(diǎn)則覆蓋0~60個(gè)月［2-3］。本研究通過回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2005年1月—2008年12月收治的133例BPBC患者，對(duì)劃分sBPBC和mBPBC的間隔時(shí)間進(jìn)行探討。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

2005年1月—2008年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院共收治乳腺癌患者6 394例。其中確診為BPBC的共133例，占同期乳腺癌的2.08%，均為女性。發(fā)病年齡30～78歲，中位年齡50歲。均接受包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療。截至隨訪結(jié)束，40例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中26例死亡。

1.2 診斷

本組病例均嚴(yán)格符合Robbins等［4］于1964年所提出并經(jīng)闞秀［5］等后來補(bǔ)充所形成的BPBC診斷標(biāo)準(zhǔn)，可保證分期為N3或Ⅳ期的晚期患者其對(duì)側(cè)乳腺癌為原發(fā)癌，而非轉(zhuǎn)移癌。

1.3 研究方法

首先利用二元Logistics的方法篩選出受發(fā)病間隔時(shí)間影響的研究指標(biāo)，隨后按照發(fā)病間隔1、6、12和24個(gè)月和60個(gè)月將患者分為sBPBC和mBPBC兩組，在不同的分組中分別研究篩選出的指標(biāo)在兩癌間的一致性和一致率，以此選擇最適宜劃分sBPBC和mBPBC的時(shí)間界點(diǎn)。

1.4 資料收集

主要采取病例查閱和門診、電話回訪患者的方式對(duì)相關(guān)臨床資料進(jìn)行收集。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，應(yīng)用二元Logistic回歸分析BPBC的ER、PR、HER-2、病理類型及組織學(xué)分級(jí)表達(dá)的相關(guān)性，應(yīng)用Kappa檢驗(yàn)兩癌間生物學(xué)行為一致性，并使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC)曲線計(jì)算劃分sBPBC和mBPBC的最佳時(shí)間界點(diǎn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)病間隔時(shí)間對(duì)于sBPBC與mBPBC生物學(xué)指標(biāo)相關(guān)性的影響

結(jié)果顯示，sBPBC和mBPBC的ER與PR的表達(dá)相關(guān)性受發(fā)病間隔時(shí)間的影響，且為負(fù)相關(guān)，即間隔時(shí)間越長，兩癌間ER與PR的相關(guān)性就越差(表1)。

2.2 不同時(shí)間間隔下sBPBC與mBPBC生物學(xué)指標(biāo)一致性的分析

本研究按照發(fā)病間隔時(shí)間1、6、12、24和60個(gè)月將患者分為sBPBC和mBPBC兩組，分別研究不同分組情況下sBPBC與mBPBC的ER與PR的一致率及一致性變化（Kappa值)，具體結(jié)果見表2。

2.3 使用ROC計(jì)算劃分sBPBC與mBPBC的最佳時(shí)間界點(diǎn)

結(jié)果顯示，ER組的最佳時(shí)間界點(diǎn)為24.50個(gè)月（曲線下面積為0.625，P=0.016）；PR組的最佳時(shí)間界點(diǎn)為27.50個(gè)月（曲線下面積為0.631，P=0.010）。

表1　發(fā)病間隔時(shí)間對(duì)BPBC兩癌間生物學(xué)指標(biāo)相關(guān)性影響的分析Tab.1 The effect of time interval on the correlation of biological factors between two cancers in BPBC

表2　不同時(shí)間間隔下sBPBC與mBPBC兩癌間ER及PR表達(dá)的一致性分析Tab.2 The consistency analysis of ER and PR expressions between two cancers in sBPBC and mBPBC at different time intervals

3 討 論

本研究探討了以多長的發(fā)病間隔時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn)劃分sBPBC和mBPBC更為合理。

隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的探索，學(xué)者們［6］逐漸發(fā)現(xiàn)雖然雙側(cè)病灶是獨(dú)立的單克隆性質(zhì)，由于雙側(cè)起病時(shí)間不同，各自發(fā)病時(shí)的生物學(xué)指標(biāo)水平存在差異，mBPBC尤其明顯。Shi等［7］、Verkooijen等［8］和Kheirelseid等［9］的研究雖然劃分sBPBC和mBPBC的標(biāo)準(zhǔn)均不同，但均證實(shí)了sBPBC和mBPBC的腫瘤生物學(xué)行為是不一致的。

對(duì)于預(yù)后的研究，Kheirelseid等［9］認(rèn)為sBPBC兩癌間隔時(shí)間短，腫瘤負(fù)荷大，預(yù)后差。Schwentner等［10］認(rèn)為這種爭議與劃分sBPBC和mBPBC的分界點(diǎn)尚無有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，故確定一個(gè)統(tǒng)一的劃分sBPBC和mBPBC的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于預(yù)后研究很有必要。

乳腺癌細(xì)胞倍增時(shí)間較長，單個(gè)癌細(xì)胞生長到1 cm的病灶，大約需要2~3年［9］，即使現(xiàn)在腫瘤檢測(cè)的水平很高，要長到可探知的體積至少也要1年。因此以6個(gè)月及以下的間隔時(shí)間進(jìn)行劃分不夠合理。對(duì)于采用何種方法來探討劃分sBPBC 和mBPBC的最佳時(shí)間界點(diǎn)，Huo等［6］的研究給了我們提示，BPBC在同一患者體內(nèi)受到相同的基因、激素以及環(huán)境影響，以ER、PR和HER-2為代表的生物學(xué)指標(biāo)在兩癌之間有明顯的關(guān)聯(lián)性，這種相關(guān)性即使sBPBC和mBPBC的間隔時(shí)間在10年以上依然存在，但是相關(guān)性的強(qiáng)度會(huì)隨著間隔時(shí)間的延長而減弱。因此，我們按照不同的間隔時(shí)間將患者分組，在每一組中分析sBPBC和mBPBC之間生物學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以此篩選出最佳時(shí)間界點(diǎn)。

本研究首先利用二元Logistic的方法，分析兩癌間的ER、PR、HER-2、病理類型及組織學(xué)分級(jí)的相關(guān)性是否受發(fā)病間隔時(shí)間的影響，篩選出ER與PR做為評(píng)判兩癌間相關(guān)性的生物學(xué)指標(biāo)。然后通過分組分析，發(fā)現(xiàn)ER的一致率和一致性在任何分組中都要高于PR；sBPBC分組中任何指標(biāo)的一致率和一致性明顯高于該指標(biāo)在mBPBC組中的水平。在以1、12和24個(gè)月為標(biāo)準(zhǔn)的分組中，ER與PR在sBPBC組中的兩癌間高度相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在另外兩組中，只有ER 在sBPBC組中表現(xiàn)出兩癌間明顯的一致性。最后，我們采用ROC進(jìn)行篩選確定劃分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于ER來講，最好的分界點(diǎn)是24.50個(gè)月；對(duì)于PR來講，最佳的分界點(diǎn)是27.50個(gè)月。因此，本研究最終推薦的sBPBC和mBPBC的劃分標(biāo)準(zhǔn)是24個(gè)月，與Kollias等［2］通過研究得出的分界時(shí)間相同。

本研究得出以24個(gè)月為標(biāo)準(zhǔn)劃分同、異時(shí)性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌較為合理，但本研究樣本量有限，仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

［參 考 文 獻(xiàn)］

［1］張 濤， 張保寧.雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌臨床與預(yù)后分析［J］.中華腫瘤雜志， 2004， 26（12）： 756-758.

［2］KOLLIAS J， PINDER S E， DENLEY H E， et al.Phenotypic similarities in bilateral breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat， 2004， 85（3）： 255-261.

［3］WEITZEL J N， ROBSON M， PASINI B， et al.A comparison of bilateral breast cancers in BRCA carriers［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev， 2005， 14（6）： 1534-1538.

［4］ROBBINS G F， BERG J W.Bilateral primary breast cancer：A prospective clinicopathological study［J］.Cancer， 1965，17（12）： 1501-1527.

［5］闞 秀.乳腺癌臨床病理學(xué)［M］.北京：北京醫(yī)科大學(xué)·中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社， 1993： 98-102.

［6］HUO D， MELKONIAN S， RATHOUZ P J， et al.Concordance in histological and biological parameters between first and second primary breast cancers［J］.Cancer， 2011， 117（5）：907-915.

［7］SHI Y X， XIA Q， PENG R J， et al.Comparison of clinicopathological characteristics and prognoses between bilateral and unilateral breast cancer［J］.J Cancer Res Clin Oncol， 2012， 138（4）： 705-714.

［8］VERKOOIJEN H M， CHATELAIN V， FIORETTA G， et al.Survival after bilateral breast cancer： results from a population-based study［J］.Breast Cancer Res Treat， 2007，105（3）： 347-357.

［9］KHEIRELSEID E A， JUMUSTAFA H， MILLER N， et al.Bilateral breast cancer： analysis of incidence， outcome，survival and disease characteristics［J］.Breast Cancer Res Treat， 2011， 126（1）： 131-140.

［10］SCHWENTNER L， WOLTERS R， WISCHNEWSKY M， et al.Survival of patients with bilateral versus unilateral breast cancer and impact of guideline adherent adjuvant treatment：a multi-centre cohort study of 5292 patients［J］.Breast，2012， 21（2）： 171-177.

A study of time interval to distinguish synchronous bilateral primary breast cancer from metachronous bilateral primary breast cancer

WANG Haotian， DUAN Jingjing， MAO Jiefei， CAO Xuchen （The First Department of Breast Cancer， Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer， Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin Medical University Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy， Ministry of Education， Tianjin 300060， China）

Correspondence to: CAO Xuchen E-mail: CXC@medmail.com.cn

［Key words］Bilateral primary breast cancer； Synchronous； Metachronous； Time interval

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.02.013

中圖分類號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3639(2016)02-0193-03

通信作者：曹旭晨 E-mail：CXC@medmail.com.cn

收稿日期：（2015-07-28 修回日期：2015-09-25）