祁伯祥，尹　紅，張曉文，朱　磊，朱俊嶺，齊共健

(1.江蘇省徐州市兒童醫(yī)院，江蘇 徐州　221006；2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江蘇 徐州　221006)

安宮牛黃丸治療重癥手足口病31例

祁伯祥1，尹紅2，張曉文1，朱磊1，朱俊嶺1，齊共健1

(1.江蘇省徐州市兒童醫(yī)院，江蘇 徐州221006；2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江蘇 徐州221006)

[摘要]目的觀察安宮牛黃丸治療重癥手足口病的臨床療效，并初步探討其作用機(jī)制。方法將62例重癥手足口病患兒隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察組，每組各31例。對(duì)照組給予抗病毒、降顱壓、丙種球蛋白等治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸治療。治療7 d后，比較兩組臨床療效，觀察兩組患兒治療前后血清神經(jīng)細(xì)胞特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、S-100β以及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)水平的變化。結(jié)果觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。與對(duì)照組比較，觀察組退熱時(shí)間、皮疹消退時(shí)間及住院時(shí)間均明顯縮短(P<0.05)。治療7 d后，兩組患兒血清NSE、S-100β、TNF-α和IL-6水平較治療前均明顯下降(P<0.05)，觀察組患兒治療后血漿NSE、S-100β、TNF-α、IL-6降低值明顯大于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸能有效減輕重癥手足口病患兒炎性反應(yīng)，提高臨床療效。

[關(guān)鍵詞]手足口??；安宮牛黃丸；腦損傷；細(xì)胞因子

手足口病是由腸道病毒感染引起的傳染性疾病，以嬰幼兒發(fā)病為主，輕癥患兒約1周可自愈，重癥患兒可出現(xiàn)一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及患兒生命。目前尚無特效治療措施，有研究[1]提示中醫(yī)藥治療手足口病取得了較好的臨床療效；亦有研究[2-3]證實(shí)，安宮牛黃丸能有效改善腦出血、腦梗死等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的預(yù)后。本研究將安宮牛黃丸應(yīng)用到重癥手足口病治療中，觀察其臨床療效，并初步探討其作用機(jī)制。

1臨床資料

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)按照國家衛(wèi)生部發(fā)布的《手足口病診療指南(2010版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，臨床分期參照《腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)(2011年版)》[5]。①臨床表現(xiàn)：手、足、口及臀部出現(xiàn)皮疹，并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)：精神差、嗜睡、易驚、譫妄；頭痛、嘔吐；肢體抖動(dòng)，肌陣攣、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙；無力或急性弛緩性麻痹；驚厥。②可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失。③腦脊液檢查為無菌性腦膜炎改變。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①重癥手足口病患兒(臨床分期2期)；②患兒家長均知情同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①普通手足口病患兒；②入院時(shí)處于心肺功能衰竭前期及心肺功能衰竭期患兒；③入院前有致心肺功能及腦組織受損疾病的患兒；④治療前使用過類似藥物或?qū)Ρ绢愃幬镞^敏者。

1.4一般資料徐州市兒童醫(yī)院2014年6月至2015年6月收治入院重癥手足口病患兒近百名，將入院時(shí)處于神經(jīng)系統(tǒng)受累期(臨床分期2期)的62例患兒納入本研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法將62例患兒分為對(duì)照組及觀察組，每組各31例患兒。其中男34例，女28例；年齡8個(gè)月至3歲4個(gè)月，平均(2.18±0.58)歲。對(duì)照組男18例，女13例；平均年齡(2.33±0.69)歲；就診時(shí)病程為(23.56±4.74)h。觀察組男16例，女15例；平均年齡(2.03±0.44)歲；就診時(shí)病程為(22.19±5.96)h。兩組患兒年齡、就診時(shí)病程、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(年齡：Z=-1.908，P=0.056；就診時(shí)病程：Z=-1.394，P=0.163；性別：χ2=0.261，P=0.610)，具有可比性。所有患兒均完成治療，無失訪病例。

2方法

2.1治療方法對(duì)照組按照手足口病診療指南予以甘露醇(華潤雙鶴藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H11020861)降顱壓，靜脈注射免疫球蛋白(華蘭生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20013013)及抗病毒、退熱等治療。觀察組在此基礎(chǔ)上予以安宮牛黃丸(北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，國藥準(zhǔn)字號(hào)為Z33020160，每丸約含生藥1.67 g)1/4丸，每日一次，鼻飼給藥，連用7 d[6]。

2.2指標(biāo)觀察方法

2.2.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療開始前和治療7 d后，采集兩組患兒空腹靜脈血4 mL，置于真空無菌采血管中，離心，分離血清，置于-20 ℃冰柜中保存。用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法檢測(cè)患兒血漿S-100β蛋白、血清神經(jīng)細(xì)胞特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)水平，所有操作均嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說明書進(jìn)行。

2.2.2臨床指標(biāo)觀察兩組患兒發(fā)熱消退時(shí)間、口腔皰疹和手足皮疹愈合時(shí)間。

2.3臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[4-5，7]將療效分為三級(jí)。顯效：治療48 h內(nèi)體溫恢復(fù)至正常水平，臨床癥狀(嗜睡、精神反應(yīng)、肢體抖動(dòng)及易驚、嘔吐)好轉(zhuǎn)，72 h內(nèi)無流涎現(xiàn)象，能正常飲食玩樂。有效：治療72 h內(nèi)體溫恢復(fù)至正常水平，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，能正常飲食、玩樂。無效：治療后3 d仍發(fā)熱，流涎，進(jìn)食障礙，潰爛明顯，口腔黏膜充血及細(xì)菌感染或病情加重進(jìn)入臨床分期3～4期。

3結(jié)果

3.1兩組臨床療效比較 兩組臨床療效的分布比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)合平均秩次可以認(rèn)為觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1　兩組臨床療效比較

3.2兩組臨床相關(guān)指標(biāo)改善情況比較觀察組退熱時(shí)間、皮疹消退時(shí)間、住院時(shí)間均較對(duì)照組明顯縮短(P<0.05)。見表2。

表2　兩組退熱時(shí)間、皮疹消退時(shí)間

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

3.3兩組患兒治療前后血清NSE、S-100β、TNF-α和IL-6水平比較 治療前兩組患兒血清NSE、S-100β、TNF-α和IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，兩組患兒血清NSE、S-100β、TNF-α和IL-6水平較治療前均明顯下降(P<0.05)；觀察組治療前后血清NSE、S-100β、TNF-α和IL-6降低值顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3　兩組患兒治療前后NSE、S-100β、TNF-α和IL-6水平比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

4討論

手足口病是一種全球性傳染病，近年來發(fā)病率逐漸升高并有季節(jié)性流行和全年散發(fā)趨勢(shì)，已引起普遍關(guān)注。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，手足口病的發(fā)生以感染時(shí)邪為主，邪毒由口鼻而入，蘊(yùn)郁肺脾，內(nèi)侵生濕生熱，向外發(fā)于肌表[8]。重癥手足口病(毒熱動(dòng)風(fēng)證)主要表現(xiàn)為高熱不退，易驚，嘔吐，或見肢體痿軟，甚則昏朦，舌暗紅或紅絳，苔黃膩或黃燥，脈弦細(xì)數(shù)，指紋紫滯，此為毒熱熾盛，內(nèi)犯氣營所致，治療宜清熱涼營、熄風(fēng)定驚[4,7]。既往研究[9]提示，中醫(yī)中藥輔助治療手足口病具有良好的臨床效果，國家衛(wèi)生部發(fā)布的《手足口病診療指南(2010版)》也將中醫(yī)中藥作為診治手足口病的重要手段。安宮牛黃丸出自吳鞠通的《溫病條辯》，由牛黃、犀角、麝香、珍珠、朱砂、雄黃、黃連、黃芩、梔子、郁金、冰片等12味中藥組成，有清熱解毒、豁痰開竅之功效，是治療高熱神昏、痰阻竅道以及邪熱內(nèi)閉引起的小兒驚厥的良藥。近年研究亦證實(shí)，安宮牛黃丸具有腦保護(hù)、清熱、抗驚厥等藥理作用[10-11]，然而關(guān)于安宮牛黃丸治療重癥手足口病臨床研究甚少。

手足口病患兒一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)即為重癥病例[4]，神經(jīng)系統(tǒng)功能受損程度及其恢復(fù)情況一直是臨床治療過程中關(guān)注的焦點(diǎn)。NSE是參與糖酵解途徑的烯醇化酶，腦神經(jīng)細(xì)胞損害后，NSE從胞質(zhì)釋放至腦脊液，同時(shí)通過損傷的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)[12]，是目前評(píng)估腦損傷嚴(yán)重程度和預(yù)后的敏感指標(biāo)，其血清水平能直接反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的程度和范圍[13]。S-100蛋白是酸性鈣結(jié)合蛋白，在腦組織中含量較多，主要是由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，其作為神經(jīng)損傷的標(biāo)志物具有較高的特異性和敏感性，是早期評(píng)價(jià)亞臨床腦損傷的有效標(biāo)記[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸能顯著降低手足口病患兒血清NSE及S-100β水平，提示安宮牛黃丸能有效減輕重癥手足口病患兒腦損傷。目前研究[16]提示，全身炎性反應(yīng)綜合征是手足口病的發(fā)病機(jī)制之一，過度表達(dá)的炎性細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)異常在重癥手足口病的發(fā)生中起到重要作用[17-18]。TNF-α及IL-6主要是由激活的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是炎性反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)遞質(zhì)，參與介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生、發(fā)展[19]。既往研究[3]提示，安宮牛黃丸能抑制腦出血及腦缺血后炎性反應(yīng)，減輕腦水腫，保護(hù)腦組織。本研究發(fā)現(xiàn)，治療7 d后觀察組患兒血清TNF-α、IL-6水平明顯低于對(duì)照組，提示安宮牛黃丸能顯著改善重癥手足口病患兒臨床癥狀，提高臨床療效，保護(hù)腦組織，其機(jī)制可能與減少TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子生成，抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。

綜上，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸能有效減輕重癥手足口病患兒炎性反應(yīng)，改善腦損傷，提高臨床療效。然而由于本研究樣本數(shù)量較少，且未做長期隨訪，仍需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Clinical Efficacy of Angong Niuhuang Pill in Treatment of Severe Hand, Foot, and Mouth Disease: A Report of 31 Cases

QIBo-xiang1,YINHong2,ZHANGXiao-wen1,ZHULei1,ZHUJun-ling1,QIGong-jian1

(1.XuzhouChildren’sHospital,JiangsuXuzhou221006,China; 2.TheAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege,JiangsuXuzhou221006,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the clinical efficacy of Angong Niuhuang Pill in the treatment of severe hand, foot, and mouth disease (HFMD), and to preliminarily investigate its mechanism of action. MethodsA total of 62 children with severe HFMD were randomly and equally divided into control group and observation group. The control group received antiviral treatment, intracranial pressure-reducing medication, and gamma globulin, while the observation group received Angong Niuhuang Pill in addition to the treatment for the control group. Treatment was carried out for 7 days in both groups. The therapeutic effect was assessed based on serum levels of neuron specific enolase (NSE), S-100β, tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interleukin-6 (IL-6) before and after treatment. ResultsThe observation group had a significantly better clinical outcome than the control group (P<0.05). The observation group had significantly shorter fever clearance time, time to disappearance of rash, and length of hospital stay than the control group (P<0.05). After 7 days of treatment, both groups showed significant decreases in serum levels of NSE, S-100β, TNF-α, and IL-6 (P<0.05), but the treatment group had significantly greater decreases than the control group (P<0.05). ConclusionFor children with severe HFMD, Angong Niuhuang Pill combined with conventional treatment can effectively reduce inflammatory response and improve clinical outcome.

[Key words]Hand, foot, and mouth disease; Angong Niuhuang Pill; Brain injury; Cytokine

作者簡(jiǎn)介：祁伯祥(1973-)，男，博士，副主任醫(yī)師

通信作者：齊共健，xuzhouqigongjian@163.com

[中圖分類號(hào)]R512.5[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.03.010

(收稿日期：2015-11-16；編輯：姚實(shí)林)