方 雯，馮 紅

(天津體育學(xué)院健康與運動科學(xué)系 天津300381)

抗增殖蛋白的生物學(xué)作用及與線粒體氧化磷酸化的關(guān)系

方 雯，馮 紅*

(天津體育學(xué)院健康與運動科學(xué)系 天津300381)

抗增殖蛋白(又稱Prohibitin，PHB)是一種在進化上高度保守的蛋白，廣泛分布于細菌、酵母、果蠅、原蟲及哺乳類動物的多種生物細胞中。抗增殖蛋白具有功能多樣性，主要由核基因編碼，定位于線粒體內(nèi)膜、細胞核、細胞膜和基質(zhì)中。由于其在線粒體上的特殊定位、結(jié)構(gòu)和功能，近年來在與線粒體功能相關(guān)的研究中開始逐漸成為新的熱點。針對抗增殖蛋白與線粒體的相關(guān)研究，系統(tǒng)闡述了抗增殖蛋白的生物學(xué)作用及其在線粒體氧化磷酸化過程中的重要作用。

抗增殖蛋白 線粒體 生物學(xué)作用 氧化磷酸化

1 PHB概述

PHB是在線粒體中普遍存在的，在進化上保守性很強的蛋白，并且被認為是抑制腫瘤非常有效的一種蛋白。1989年Meclung等首先從老鼠肝臟內(nèi)克隆出哺乳動物的phb1基因。[1]真核生物線粒體PHB復(fù)合體由兩個高度相似的NOx亞基——PHB1和PHB2 (大約有50%～60%的氨基酸順序一致)組成。PHB1和PHB2的分子量分別是32,kD和37,kD，[3-4]聯(lián)合形成一個環(huán)形大分子結(jié)構(gòu)約1,MD，[2]直徑大約為20～25,nm。這是在新桿狀線蟲和哺乳類動物中的酵母菌里，將PHB作為高分子量的復(fù)合體鑒定得出的結(jié)果。PHB1和PHB2是在結(jié)構(gòu)上相互依賴的蛋白質(zhì)復(fù)合體，消除任何一個都會導(dǎo)致完整的PHB復(fù)合體的缺失。PHB復(fù)合體位于線粒體的內(nèi)膜空間上。而Mishra等[5]研究發(fā)現(xiàn)，PHB在B細胞內(nèi)與IgM受體結(jié)合參與B細胞信號傳遞過程。PHB還是一種具有高度同源性的高度進化保守蛋白。[6]PHB基因包含PHB1和PHB2及4個假基因(6q25、llpll、lp31和2q21)。[7]PHB復(fù)合物結(jié)構(gòu)主要以兩種形式出現(xiàn)：一種是以四聚體形式；另一種是由12～14對PHB1與PHB2一起組成的異源性二聚體[7](見圖1)。

研究表明，作為分子伴侶的PHB在細胞代謝、生長、衰老、凋亡以及肥胖、糖尿病、腫瘤等諸多方面發(fā)揮著極為重要的調(diào)控作用。[8-10]PHB在細胞、質(zhì)膜[11]、脂滴[12]和脂筏前體以及多種動植物體內(nèi)廣泛存在。[13]近年研究發(fā)現(xiàn)，PHB的功能不僅僅體現(xiàn)于細胞核內(nèi)，PHB在大鼠、人等哺乳動物細胞的線粒體內(nèi)膜上的作用機制也越來越受到學(xué)者們的重視。

圖1 線粒體內(nèi)Prohibitin亞型復(fù)合體結(jié)構(gòu)Fig.1 Subtype complex of Prohibitin within mitochondria

2 PHB的生物學(xué)功能

研究發(fā)現(xiàn)，抗增殖蛋白不僅具有調(diào)控細胞周期和細胞增殖的功能，同時參與調(diào)控細胞的凋亡和分化，是一類新型的分子伴侶，在維持線粒體結(jié)構(gòu)形態(tài)和功能方面發(fā)揮著重要作用。除此之外，由于PHB生物學(xué)功能的多樣性，它還與衰老、肥胖、腫瘤等疾病有緊密關(guān)系，[14]并在其中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

2.1 PHB具有調(diào)控細胞周期和細胞增殖的功能

大量研究證明，在細胞周期控制和癌癥發(fā)展領(lǐng)域，PHB的抗增殖活性和進化保守性具有非常顯著的作用。主要是PHB和抑制核轉(zhuǎn)錄因子通路之間的關(guān)系，在G～S期之間抑制核轉(zhuǎn)錄因子E2F的轉(zhuǎn)錄活性，從而起到調(diào)控細胞增殖的作用。Manjeshwar等[15]研究表明，PHB mRNA通過其3`非翻譯區(qū)(3`UTR)產(chǎn)生有功能的RNA從而阻斷細胞的增殖，而不是通過CDNA編碼區(qū)產(chǎn)生有功能的RNA來發(fā)揮抗增殖作用。隨著細胞周期的不斷改變，PHB mRNA與蛋白水平的波動并不大，說明可能有翻譯后修飾等其他因素同時參與這種調(diào)控。Liu等(2009)[17]使用特異性針對PHB 3-UTR的微小RNA進行RNA干擾實驗，發(fā)現(xiàn)低分化胃腺癌中的PHB表達下調(diào)，證明微小RNA能夠通過抑制PHB的表達促進癌細胞增殖。還有研究表明，PHB是C. ele-gans[18]和老鼠胚胎發(fā)育所必須的要素。由于PHB復(fù)合體由PHB1和PHB2一同組成，所以敲除PHB2基因?qū)е碌慕Y(jié)果是PHBl和PHB2蛋白同時缺失，損害大鼠的胚胎成纖維細胞增殖。[19]Rajalingam等[20]發(fā)現(xiàn)Ras-Raf-MEK-ERK信號通路的激活依賴于PHB蛋白，而Ras-Raf-MEKERK信號通路可以使PHB的抗增殖作用得以發(fā)揮。

2.2 PHB參與調(diào)控凋亡和分化

由于PHB具有多種生物學(xué)功能，它可調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和凋亡之間的平衡。關(guān)于PHB在細胞凋亡與分化中的作用，Artal-sanz等[21]利用RNA介導(dǎo)的基因失活技術(shù)，證實在胚胎發(fā)育和細胞生長發(fā)育過程中PHB的作用是至關(guān)重要的。Sun等[22]關(guān)于肌細胞的研究發(fā)現(xiàn)，PHB激活JNKI信號通路，通過該通路去招募HDAcl，在肌細胞分化過程中PHB抑制由轉(zhuǎn)錄因子MEFZs和MRFs介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制肌細胞的分化。在胞核內(nèi)，PHB的部分氨基酸殘基能夠分別與抑癌基因產(chǎn)物RB(視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白)結(jié)構(gòu)域及E2F結(jié)構(gòu)域發(fā)生相互作用，從而形成三聯(lián)體。E2F是一個非常重要的轉(zhuǎn)錄因子，它與細胞的凋亡、分化都有相關(guān)作用，并且它位于PHB下游，說明PHB可以通過對E2F的作用進而調(diào)控細胞的凋亡與分化。Mishra等[23-25]的研究同時發(fā)現(xiàn)，PHB不僅通過調(diào)控Rb-E2F轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物，而且PHB2蛋白還可以與Hax-1(線粒體抗凋亡蛋白)相互結(jié)合起到負性調(diào)控細胞的凋亡作用。

綜上所述，PHB的調(diào)控作用具有多樣性，調(diào)控結(jié)果相互矛盾，說明PHB在調(diào)節(jié)細胞的分化凋亡方面具有雙向性。故關(guān)于PHB基因在細胞凋亡過程中的作用機理尚不是很清楚，PHB關(guān)于調(diào)節(jié)凋亡分化的確切機制有待進一步的研究。

2.3 PHB的分子伴侶作用與維持線粒體的發(fā)育和功能

PHB1和PHB2共同定于線粒體內(nèi)膜上，與線粒體內(nèi)多肽鏈相互結(jié)合形成環(huán)形復(fù)合體。[26]近年來，關(guān)于線粒體中PHB復(fù)合物的一些作用已經(jīng)被證實，PHB復(fù)合體主要以分子伴侶形式發(fā)揮功能。許多研究發(fā)現(xiàn)，線粒體的功能受PHB復(fù)合物的監(jiān)控。[27]PHB復(fù)合物依賴調(diào)節(jié)膜蛋白的降解線粒體的MAAA蛋白酶，PHB還有膜約束的功能，能保留和穩(wěn)定新合成的線粒體編碼蛋白。由于PHB具有分子伴侶作用，所以當線粒體內(nèi)蛋白的合成發(fā)生紊亂時，PHB1和PHB2相互結(jié)合增多，PHB復(fù)合體發(fā)揮分子伴侶作用以穩(wěn)定線粒體內(nèi)多種代謝。PHB復(fù)合物對線粒體蛋白的合成、細胞的能量代謝和機體的穩(wěn)定起著重要作用。[28]故當線粒體內(nèi)PHB表達降低時，線粒體內(nèi)蛋白的合成、細胞形態(tài)和功能的維持、細胞的增殖凋亡和分化均會發(fā)生明顯改變。[26]PHB對維持線粒體的發(fā)育和功能起到至關(guān)重要的作用。PHB表達的降低對線粒體形態(tài)學(xué)有很大改變，導(dǎo)致線粒體的形態(tài)在細胞分裂、分化和細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)生明顯變化。PHB還能與ATP23相互作用，可作為分子伴侶F0F1-ATP合成調(diào)節(jié)線粒體的能量代謝，維持線粒體正常的結(jié)構(gòu)與功能。[29]還有研究發(fā)現(xiàn)，在鹵蟲胚胎發(fā)育過程中，PHB通過介導(dǎo)AMPK通路以及對細胞內(nèi)卵黃顆粒代謝的調(diào)節(jié)，能夠維持正常的線粒體功能及穩(wěn)定的營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，進而對能量及物質(zhì)代謝的平衡起重要作用。[30]

2.4 PHB與衰老和氧化應(yīng)激

由電子傳遞鏈的順序可知，線粒體是活性氧的主要生產(chǎn)者。根據(jù)游離的原子團假說，活性氧可導(dǎo)致細胞受損而引起機體的衰老。就這個理論來看，有可能是線粒體突變體導(dǎo)致存活率的下降和活性氧產(chǎn)生的減少。在其他情況下，電子傳遞鏈功能的紊亂可能導(dǎo)致電子泄漏增多或活性氧產(chǎn)生的增多，因此，激活適合的激素反應(yīng)能夠減緩細胞的衰老。處理游離原子團的清除劑乙?；腚装彼釋τ谒ダ蠜]有影響，通過在動物體內(nèi)對PHB敲除，參與氧化應(yīng)激反應(yīng)或是熱應(yīng)激反應(yīng)(野生型線蟲在25,℃環(huán)境下生長)。盡管關(guān)于PHB與衰老、與氧化應(yīng)激方面的支持數(shù)據(jù)特別少，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，一些關(guān)于PHB的消耗導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)減弱。與衰老過程中線粒體游離原子團的假說相一致，野生動物的PHB消耗導(dǎo)致壽命更短，說明活性氧的產(chǎn)生增多，氧化應(yīng)激反應(yīng)更加敏感。在野生動物中，PHB消耗導(dǎo)致線粒體數(shù)量的增多，在活性氧增多的地方轉(zhuǎn)化的數(shù)量也增多。當然，線粒體功能障礙導(dǎo)致PHB消耗的結(jié)果有更多復(fù)雜的生理學(xué)反應(yīng)，比增加或降低的活性氧的水平和氧化應(yīng)激反應(yīng)更加明顯。目前揭示關(guān)于PHB調(diào)控細胞衰老的原理尚不是很清楚，值得我們?nèi)ミM一步探討研究。

3 PHB調(diào)控氧化磷酸化作用

PHB1和PHB2屬于同一個蛋白家族，存在于抗增殖蛋白域且在質(zhì)膜和脂質(zhì)筏上結(jié)合。PHB和免疫球蛋白IgM受體在淋巴細胞中結(jié)合存在，[31]存在于白色脂肪組織中脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮細胞表面。[32]在人結(jié)腸癌細胞和小鼠脂肪細胞的脂質(zhì)筏上發(fā)現(xiàn)了豐富的PHB，調(diào)節(jié)多種細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)。[33-34]近來，又開始強調(diào)在區(qū)分胰島素信號時脂質(zhì)筏的重要作用。[35]細胞膜上，脂質(zhì)筏是一塊特殊區(qū)域，富含膽固醇、脂肪和飽和脂肪酸，且可在細胞內(nèi)的不同區(qū)域之間移動蛋白質(zhì)分子。其中，磷酸化作用和其他翻譯后修飾起重要作用。[36]

線粒體氧化磷酸化是指在生物氧化的過程中伴隨著ATP的生成，而對于機體來說，ATP是非常重要的能量來源。[37]在真核細胞中，在線粒體內(nèi)發(fā)生氧化磷酸化作用，能夠參與氧化磷酸化過程的物質(zhì)均以復(fù)合體的形式分布在線粒體內(nèi)膜上，形成呼吸鏈，也稱為電子傳遞鏈。電子傳遞鏈的主要功能是進行電子和H＋傳遞、氧的利用以及ATP和H2O產(chǎn)生。[38-39]磷酸化作用是一個最基本的翻譯后修飾，它被用來調(diào)控功能、定位和結(jié)合特殊蛋白。[40-41]然而，異常蛋白的氧化磷酸化可以導(dǎo)致糖尿病、癌癥和其他疾病。到目前為止，學(xué)者認為PHB亞型與磷酸化作用有關(guān)，[42-44]而PHB的磷酸化在線粒體的生長發(fā)育中尤為重要。[45]故確認磷酸化的位點和相關(guān)激酶可以更好地理解它的功能。因此，根據(jù)現(xiàn)有研究，我們可知道PHB潛在的磷酸化位點，認為在PHB上第114位酪氨酸是回應(yīng)胰島素刺激和磷酸化作用位點，該位點結(jié)合SH2結(jié)合域和相關(guān)酪氨酸磷酸酶1(shp1)。[46]

綜上所述，PHB可以通過調(diào)控相關(guān)位點和激酶調(diào)節(jié)氧化磷酸化作用，進而改變ATP合成含量和調(diào)控能量代謝。

4 PHB的問題與展望

本文針對PHB的生物學(xué)作用與線粒體氧化磷酸化的關(guān)系進行了闡述。PHB具有功能多樣性，在多種生物學(xué)進程中發(fā)揮著獨特而重要的作用。PHB還可以通過調(diào)控相關(guān)位點和激酶，從而調(diào)節(jié)氧化磷酸發(fā)揮作用，進而改變ATP合成含量和調(diào)控能量代謝。近年來有許多研究報道關(guān)于PHB在人類多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中的重要作用，它的許多作用機制尚不清楚，值得人們深入研究。

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Biological Functions of PHB and the Relationship with Mitochondrial Oxidative Phosphorylation

FANG Wen，F(xiàn)ENG Hong*
(Department of Health and Exercise Science，Tianjin University of Sport，Tianjin 300381，China)

Prohibitin(PHB)is a highly conserved protein and is widely distributed in bacteria，yeast，Drosophila，protozoa and mammals in a variety of biological cells.PHB has functional diversity，which is mainly encoded by nuclear genes，located in the mitochondrial inner membrane，nucleus，cell membrane and matrix.Due to its special location，structure and function in mitochondria，in recent years，it has become a new hot spot in the study of mitochondria functions.Based on researches related to mitochondria and PHB，this paper systematically describes the biological role of PHB and its important role in the process of oxidative phosphorylation in mitochondria.

prohibitin；mitochondria；biological effect；oxidative phosphorylation

Q51

：A

：1006-8945(2016)04-0041-05

*

國家自然科學(xué)基金面上項目：Prohibitin 1 在運動能量代謝中的作用及調(diào)控F0F1-ATP合酶機制(編號：31470061)。

2016-02-16