肖桂榮　王趙偉　朱仁洋　魏博　鐘芳芳　孫新芳　吳承龍

丁苯酞注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的療效觀(guān)察

肖桂榮王趙偉朱仁洋魏博鐘芳芳孫新芳吳承龍

312000 浙江省紹興市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

摘要:目的觀(guān)察丁苯酞注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的有效性和安全性。方法選擇105例急性腦梗死患者，隨機(jī)分為丁苯酞治療組、依達(dá)拉奉治療組和丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療組(簡(jiǎn)稱(chēng)聯(lián)合治療組)3組。聯(lián)合治療組在常規(guī)急性腦梗死治療的基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療，丁苯酞治療組在常規(guī)急性腦梗死治療的基礎(chǔ)上單加丁苯酞注射液；依達(dá)拉奉治療組在常規(guī)急性腦梗死治療的基礎(chǔ)上單加依達(dá)拉奉，共治療14 d。于治療前及治療后14 d采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分 (NIHSS) 和Barthel指數(shù)對(duì)各組患者進(jìn)行療效評(píng)定。結(jié)果3組患者治療后NIHSS評(píng)分均較治療前降低(分別t=3.270，P<0.01；t=2.314，P<0.05；t=2.946，P<0.01)，Barthel指數(shù)升高(分別t=-3.466，P<0.01；t=-2.098，P<0.05；t=-2.059，P<0.05)。聯(lián)合治療組治療后其N(xiāo)IHSS評(píng)分均低于丁苯酞治療組和依拉奉達(dá)治療組(均P<0.05)，而B(niǎo)arthel指數(shù)高于丁苯酞治療組和依拉奉達(dá)治療組(均P<0.05)。聯(lián)合治療組有效率為80.00%，高于丁苯酞治療組的57.14%和依拉奉達(dá)治療組的54.29%(χ2=4.242，P<0.05；χ2=5.245，P<0.05)。3組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論丁苯酞注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死有效且安全。

關(guān)鍵詞:急性腦梗死；丁苯酞注射液；依達(dá)拉奉

急性腦梗死是神經(jīng)科常見(jiàn)的急危重癥，病死率、致殘率非常高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。因此，盡早采取有效干預(yù)措施可控制病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后。多個(gè)臨床觀(guān)察研究結(jié)果顯示丁苯酞軟膠囊可顯著改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能[2-3]，并已被列入《中國(guó)急性腦梗死診療指南2010》指導(dǎo)用藥[4]。但丁苯酞軟膠囊口服存在生物利用度低(僅為15%)且對(duì)于部分腦梗死患者急性期存在吞咽困難者難以口服的缺點(diǎn)。目前關(guān)于丁苯酞注射液，尤其是聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的有效性及療效臨床報(bào)道較少。依達(dá)拉奉是腦保護(hù)劑，臨床試驗(yàn)已證明其能夠促進(jìn)急性腦梗死神經(jīng)功能的恢復(fù)[5-6]。本研究報(bào)道了丁苯酞注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的臨床療效的結(jié)果。

1對(duì)象和方法

1.1觀(guān)察對(duì)象選擇2013-05-2014-12在作者醫(yī)院神經(jīng)科住院的急性腦梗死患者105例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病<48 h；經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)的急性腦梗死，包括既往有腦梗死但未遺留明顯神經(jīng)功能缺損癥狀，又再發(fā)急性腦梗死者；年齡35～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：頭顱CT檢查證實(shí)腦出血；有消化道出血及有出血傾向者；合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者；房顫引發(fā)的心源性腦梗死；并發(fā)惡性腫瘤者；對(duì)芹菜過(guò)敏者；妊娠期、哺乳期婦女；需溶栓患者。將患者隨機(jī)分為3組，每組各35例。(1)丁苯酞治療組：男19例，女16例，平均年齡(62.23±9.16)歲；(2)依達(dá)拉奉治療組：男21，女14例，平均年齡(68.93±8.16)歲；(3)聯(lián)合治療組：男17例，女18例，平均年齡(65.23±8.56)歲。3組間年齡、性別構(gòu)成比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。所有患者有明確的神經(jīng)功能定位體征，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分及日常生活能力量表(Barthel指數(shù))進(jìn)行日常生活能力評(píng)分。

1.2方法

1.2.1治療方案：3組患者均給予拜阿司匹林或波立維抗血小板治療，丹紅或燈盞花素活血化瘀等腦梗死常規(guī)治療。丁苯酞治療組患者給予丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格25 mg/100 mL)25 mg靜脈滴注，2次/d；依達(dá)拉奉治療組患者給予依達(dá)拉奉(南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格30 mg)30 mg入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，2次/d；聯(lián)合治療組患者給予丁苯酞注射液25 mg靜脈滴注，2次/d，依達(dá)拉奉30 mg(入100 mL生理鹽水中)靜脈滴注，2次/d。各組均連續(xù)治療14 d。

1.2.2療效評(píng)定：記錄患者入院時(shí)的基本情況、病史、體格檢查情況，進(jìn)行NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)評(píng)定，于用藥后第15天再次進(jìn)行NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)定。根據(jù)NIHSS評(píng)分進(jìn)行療效評(píng)定：基本痊愈為功能缺損評(píng)分減少≥91%，顯著進(jìn)步為功能缺損評(píng)分減少≥46%但<91%，進(jìn)步為功能缺損評(píng)分減少≥18%但<46%，無(wú)變化為功能缺損評(píng)分減少<18%或增多，甚至死亡。有效率=(基本痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3安全性評(píng)價(jià)：于治療前后分別檢查患者血、尿常規(guī)，生化全套，記錄藥物不良反應(yīng)情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Spss19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，對(duì)非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)，各組治療前后比較采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組治療前后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較 治療前各組NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)比較總體差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后各組NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)比較總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，兩兩比較結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組NIHSS評(píng)分與丁苯酞治療組和依達(dá)拉奉治療組比較降低(均P<0.05)，Barthel指數(shù)升高(均P<0.05)，而丁苯酞治療組和依達(dá)拉奉治療組間NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。聯(lián)合治療組、丁苯酞治療組及依達(dá)拉奉治療組治療后與治療前比較NIHSS評(píng)分降低(t=3.270，P<0.01；t=2.314，P<0.05；t=2.946，P<0.01)，Barthel指數(shù)升高(t=-3.466，P<0.01；t=-2.098，P<0.05；t=-2.059，P<0.05)。具體結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2各組治療前后NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)差值比較 各組治療前后NIHSS評(píng)分差值以及Barthel指數(shù)差值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，且聯(lián)合治療組NIHSS評(píng)分差值以及Barthel指數(shù)差值高于丁苯酞治療組和依達(dá)拉奉治療組(均P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3臨床療效比較 聯(lián)合治療組有效率高于丁苯酞治療組和依達(dá)拉奉治療組(χ2=4.242，P<0.05；χ2=5.245，P<0.05)；而丁苯酞治療組與依達(dá)拉奉治療組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.058，P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4安全性 丁苯酞治療組及依達(dá)拉奉治療組各出現(xiàn)1例消化道不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐，給予護(hù)胃治療好轉(zhuǎn)，未停藥，聯(lián)合治療組出現(xiàn)皮疹1例，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。各組治療后行血常規(guī)、尿常規(guī)、生化檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常改變。

表 1　治療前后各組NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分及差值比較

注：NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表；a對(duì)差值進(jìn)行l(wèi)g轉(zhuǎn)換；與丁苯酞治療組和依達(dá)拉奉治療組分別比較，bP<0.05；與同組治療前比較，cP<0.05

表 2　各組臨床療效比較　　〔例(%)〕

注：與丁苯酞治療組和依達(dá)拉奉治療組分別比較，aP<0.05

3討論

急性腦梗死是一個(gè)復(fù)雜的、有多個(gè)病理生理環(huán)節(jié)參與的過(guò)程，能量代謝障礙、興奮性神經(jīng)介質(zhì)釋放、鈣過(guò)量?jī)?nèi)流、氧自由基反應(yīng)等一系列缺血性代謝紊亂連鎖反應(yīng)是導(dǎo)致缺血性腦損害的中心環(huán)節(jié)[7]，因而腦梗死急性期治療重點(diǎn)是恢復(fù)缺血區(qū)血流灌注，開(kāi)通側(cè)支循環(huán)，增加腦組織供血供氧，清除自由基、抗氧化進(jìn)行腦保護(hù)，減少腦細(xì)胞損傷。

丁苯酞氯化鈉注射液為人工合成的左旋芹菜甲素，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和藥效學(xué)研究證實(shí)，該藥可阻斷缺血性腦梗死所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)[8-10]，增加缺血區(qū)腦血流量和改善微循環(huán)，促進(jìn)缺血、缺氧神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)。其作用機(jī)制可能通過(guò)降低花生四烯酸含量，提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮(NO)和前列環(huán)素(PGI2)的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等機(jī)制，提高缺血期呼吸鏈復(fù)合酶Ⅳ的濃度，保護(hù)線(xiàn)粒體，從而抑制神經(jīng)損傷，改善腦部血供[11-12]，其促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的療效在多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證[13]。

依達(dá)拉奉是一種新型的活性抗氧化劑，其脂溶性高，極易到達(dá)腦組織，對(duì)腦缺血缺氧有很強(qiáng)的保護(hù)作用。其主要作用機(jī)制為：清除細(xì)胞和血管內(nèi)自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，從而減輕腦缺血引起的組織水腫和損傷[14]，其促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的療效也得到了很多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證[5-6]。本研究觀(guān)察了丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組治療后NIHSS評(píng)分低于單用丁苯酞或依達(dá)拉奉治療組，Barthel指數(shù)高于單一用藥組，且聯(lián)合治療組NIHSS評(píng)分治療前后差值和Barthel指數(shù)治療前后差值均大于單用丁苯酞治療組和依達(dá)拉奉治療組，表明聯(lián)合用藥組患者神經(jīng)功能和日常生活能力改善好于單一用藥組。另外，聯(lián)合治療組臨床治療有效率為80.00%，高于丁苯酞治療組和依達(dá)拉奉治療組。本研究結(jié)果提示，在丁苯酞注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉在治療急性腦梗死過(guò)程中，兩者合用效果更佳，其原因可能是通過(guò)抑制腦梗死后的多個(gè)反應(yīng)環(huán)節(jié)，增加腦血流量，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)，改善腦梗死患者臨床癥狀，降低致殘率，提高患者生活質(zhì)量。這與既往研究結(jié)果一致[ 12，15]。本研究未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示丁苯酞注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死較安全。但需注意的是，由于本組患者已排除合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者，故在臨床應(yīng)用中仍需注意觀(guān)察其不良反應(yīng)，尤其是高齡患者。

綜上所述，丁苯酞注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死臨床療效顯著且安全。由于本研究樣本量較少，觀(guān)察時(shí)間較短，其確切療效和安全性有待于擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

To observe the efficacy of butylphthalide combined with edaravone on acute cerebral infarction

XIAOGuirong*,WANGZhaowei,ZHURenyang,WEIBo,ZHONGFangfang,SUNXinfang,WUChenglong.

*DepartmentofNeurologyofShaoxingPeople’sHospital，ShaoxingZhejiang312000，ChinaCorresponding author: XIAO Guirong，Email: xgr-xiaoguirong@163.com

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the effectiveness and safety of combining butylphthalide and edaravone to treat acute cerebral infarction.MethodsOne hundred and five patients suffering from acute cerebral infarction were included. They were divided into 3 groups randomly. In the treating group, patients were injected with butylphthalide combined with edaravone in addition to general treatment; in the control group one, patients were injected with butylphthalide, while in the control group two, patients were injected with edaravone for 14 days. Both NIHSS and Barthel index had been evaluated before and after the treatments. ResultsNIHSS was reduced after treatment in each group(t=3.270，P<0.01；t=2.314，P<0.05；t=2.946，P<0.01), while Barthel was increased (t=-3.466，P<0.01；t=-2.098，P<0.05；t=-2.059，P<0.05). After the treatments, the NIHSS of the treating group was less than those of control group one and control group two (both P<0.05), while Barthel was more (P<0.05). The effective rate in the treating group was 80%, in the control group one was 57.14%, and in the control group two was 54.29%. The effective rate in the treating group was higher than those in the control group one and two(χ2=4.242，P<0.05；χ2=5.245，P<0.05). There was no severe adverse event in these three groups.ConclusionsThe combination of butylphthalide and edaravone to treat acute cerebral infarction is effective and safe.

Key words:acute cerebral infarction; butylphthalide; edaravone

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.013

通訊作者：肖桂榮，Email：xgr-xiaoguirong@163.com

中圖分類(lèi)號(hào)：R743.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2963 (2016)01-0051-04

(收稿日期：2015-03-11)