張家偉，孟 帥，劉 群，徐小評

(成都市第二人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610017)

兒童慢性咳嗽呼出氣一氧化氮水平檢測與氣道高反應(yīng)性的相關(guān)性研究

張家偉，孟 帥，劉 群，徐小評

(成都市第二人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610017)

目的 研究慢性咳嗽患兒呼出氣一氧化氮(fraction of expired nitric oxide，F(xiàn)eNO)水平與支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性，探討能否應(yīng)用FeNO預(yù)測慢性咳嗽患兒氣道高反應(yīng)性。方法 選擇我院小兒呼吸內(nèi)科門診就診的300名慢性咳嗽患兒，進(jìn)行FeNO、肺功能和乙酰甲膽堿為激發(fā)劑的支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查，根據(jù)激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分組，其中支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性組135例，陰性組165例。結(jié)果 陽性組患兒的FeNO值為21.5 ppb(16.0～36.5 ppb)，陰性組的FeNO值為17.0 ppb(12.0～22.5ppb)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.000)；FeNO預(yù)測氣道激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的最佳閾值為30.5 ppb，敏感性為29.2%，特異性為96.6%，陽性預(yù)測值88.9%，陰性預(yù)測值65.0%；FeNO與FEV1%下降20%時吸入的乙酰甲膽堿累積劑量(PD20-FEV1)之間不存在劑量相關(guān)性(r=-0.0.86，P= 0.345)。結(jié)論 慢性咳嗽患兒的FeNO值對于氣道高反應(yīng)性有一定的預(yù)測作用。當(dāng)FeNO> 30.5 ppb時預(yù)測支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性的準(zhǔn)確性較高，提示患兒存在氣道高反應(yīng)性；當(dāng)FeNO< 30.5 ppb時，不能對支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性或陰性做出預(yù)測，需進(jìn)一步行支氣管激發(fā)試驗(yàn)以判斷氣道的反應(yīng)性。

呼出氣一氧化氮；支氣管激發(fā)試驗(yàn)；氣道高反應(yīng)性；慢性咳嗽；兒童

臨床上大于4周的咳嗽被稱為慢性咳嗽[1]，中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比多中心研究結(jié)果表明，中國兒童慢性咳嗽的主要病因依次為咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、呼吸道感染和感染后咳嗽及其他各種病因[2]。對慢性咳嗽患兒進(jìn)行相關(guān)疾病的鑒別診斷時，需行支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查，以明確是否存在氣道高反應(yīng)性。呼出氣一氧化氮(fraction of expired nitric oxide，F(xiàn)eNO)是呼吸道黏膜細(xì)胞的一氧化氮合成酶(NOS) 合成的。近年來，相關(guān)研究認(rèn)為FeNO水平可直接反應(yīng)哮喘患兒的氣道炎癥，尤其是嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥，與支氣管肺泡灌洗液和誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、總IgE等各種嗜酸炎癥指標(biāo)相關(guān)性良好，且其檢測方法具有安全、操作簡便、無創(chuàng)、可重復(fù)性好的特點(diǎn)[3，4]。由于氣道高反應(yīng)性可以由慢性炎性變態(tài)反應(yīng)所引發(fā)，故FeNO與氣道高反應(yīng)性是否存在相關(guān)性，存在怎樣的相關(guān)性等問題格外引人關(guān)注，但目前的研究結(jié)果存在爭議，尚無統(tǒng)一結(jié)論。本研究擬通過分析慢性咳嗽患兒FeNO與支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性，探討能否應(yīng)用FeNO預(yù)測慢性咳嗽患兒氣道高反應(yīng)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年7月至2015年10月于我院小兒呼吸內(nèi)科門診就診，并完成FeNO、肺功能及支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查的慢性咳嗽患兒。關(guān)于慢性咳嗽的診斷符中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組制定的《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》[1]。具體入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①年齡6～18歲，可配合完成FeNO及肺功能等相關(guān)檢查；②咳嗽持續(xù)4周以上，且咳嗽為唯一癥狀；③肺部影像學(xué)檢查(X-Ray或CT)檢查未見異常；④24小時內(nèi)未應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑；⑤4周內(nèi)無急性上、下呼吸道感染；⑥4周內(nèi)無全身應(yīng)用或吸入糖皮質(zhì)激素；⑦既往無慢性肺部疾病史。共有300例慢性咳嗽患兒最終參與并完成了本項(xiàng)研究，其中男154例，女146例，年齡7.0歲(6.0～9.0歲)，病程3.0月(2.0～7.0月)。根據(jù)激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分組，其中支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性組135例，陰性組165例，兩組患兒的年齡、性別、BMI值和病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2 方法 ①FeNO測定：患兒靜息狀態(tài)，在行肺功能及支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查之前先行FeNO測定。采用無錫生產(chǎn)納庫侖呼氣分析儀進(jìn)行FeNO 檢測。FeNO 測定根據(jù)美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會(ATS /ERS) 專門委員會推薦的FeNO 標(biāo)準(zhǔn)化測定指南[4]進(jìn)行。一次呼吸聯(lián)機(jī)檢測技術(shù)是“金標(biāo)準(zhǔn)”技術(shù)，受試者吸入無NO 氣體至肺總?cè)萘?，并?0 ml/s的恒定氣流呼氣，直至檢測結(jié)束。FeNO 的單位用parts per billion 表示，1ppb = 1 × 10-9mol/L。②肺功能測定：采用德國AEGER公司生產(chǎn)的肺功能儀進(jìn)行測試。應(yīng)用肺量測定法獲得最大氣流—容積曲線，測定第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)、最大呼氣中期流量25%～75%占預(yù)計(jì)值百分比(MMEF 25%～75%)。所有患兒反復(fù)接受測量至少3 次，變異率不超過5%，取個人最佳值。③支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查：采用乙酰甲膽堿為激發(fā)劑進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)，吸入乙酰甲膽堿劑量依次為0.015、0.06、0.24和0.96 mg。在試驗(yàn)過程中，當(dāng)FEV1較基礎(chǔ)值下降大于20%時，可判斷激發(fā)試驗(yàn)陽性；若吸入最大濃度后，仍未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，則為氣道反應(yīng)正常，激發(fā)試驗(yàn)陰性。以FEV1%下降20%時吸入的乙酰甲膽堿累積劑量(PD20-FEV1)為定量指標(biāo)。激發(fā)試驗(yàn)結(jié)束后予吸入支氣管擴(kuò)張劑沙丁胺醇，以緩解患兒癥狀，經(jīng)過10分鐘后測定肺功能，指標(biāo)恢復(fù)后終止試驗(yàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。偏態(tài)分布資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用非參數(shù)分析進(jìn)行檢驗(yàn)；正態(tài)分布資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。為判別FeNO預(yù)測支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的有效性，繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)，以Youden’s Index法得出FeNO的最佳閾值。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FeNO、肺功能和支氣管激發(fā)試驗(yàn)的檢測結(jié)果

支氣管試驗(yàn)陽性組的FeNO值、FEV1/FVC%、MMEF 25%～75%指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組FEV1%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.078)。見表1。

表1 兩組FeNO、肺功能和支氣管激發(fā)試驗(yàn)指標(biāo)比較

2.2 FeNO預(yù)測支氣管激發(fā)試驗(yàn) 為明確FeNO對于支氣管激發(fā)試驗(yàn)的判別作用，繪制ROC曲線(見圖1)。曲線下面積為0.670，95%可信區(qū)間為0.606～0.734。根據(jù)Youden’s Index最大值法，得出FeNO預(yù)測氣道激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的最佳閾值為30.5 ppb，相對應(yīng)的敏感性為29.2%，特異性為96.6%，陽性預(yù)測值88.9%，陰性預(yù)測值65.0%。

圖1 FeNO判定支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的ROC曲線

2.3 FeNO與PD20-FEV1的相關(guān)性 對于支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性的患兒，其PD20-FEV1值呈偏態(tài)分布，故采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)差表示為0.220 mg(0.100 mg，0.380 mg)。根據(jù)Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，慢性咳嗽患兒FeNO測定值與PD20之間無相關(guān)關(guān)系(r=-0.0.86，P= 0.345)。

3 討論

FeNO是一種能夠反應(yīng)慢性咳嗽患兒氣道炎癥的有效、安全、簡易的檢測方法。2012年美國胸科協(xié)會制定的指南[5]指出，F(xiàn)eNO能夠幫助哮喘診斷和管理，但FeNO與氣道高反應(yīng)性之間的關(guān)系較復(fù)雜，因?yàn)樵谏項(xiàng)l件下，NO本身具有微弱的舒張平滑肌作用，能夠抑制氣道高反應(yīng)的產(chǎn)生，但同時其又是導(dǎo)致氣道水腫的血管擴(kuò)張劑，并且NO轉(zhuǎn)化生成的過氧化亞硝酸鹽亦可導(dǎo)致氣道反應(yīng)性升高[3]。

我們的研究結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO在支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性組與陰性組間存在顯著差異(P< 0.01)。通過ROC曲線的方法，我們得出FeNO對于支氣管激發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果有一定預(yù)測作用的結(jié)論。當(dāng)FeNO大于30.5ppb，預(yù)測支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性的準(zhǔn)確率較高，提示存在氣道高反應(yīng)性，其特異性為96.6%，陽性預(yù)測值可達(dá)88.9%。盡管特異性較高，但其陽性預(yù)測作用仍不是盡善盡美，因?yàn)樵谀承┎±頎顟B(tài)下可出現(xiàn)氣道反應(yīng)性正常而FeNO增高的情況，如嗜酸性支氣管炎[6]。與高特異性相反，30.5ppb這個最佳閾值的預(yù)測敏感性很低為28.7%，陰性預(yù)測值亦僅為65.0%，也就意味著FeNO在30.5ppb以下不能對支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性或陰性做出預(yù)測，不能對患兒的氣道反應(yīng)性情況作出準(zhǔn)確判斷。這種情況下，進(jìn)一步完善支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查對于判斷氣道高反應(yīng)性是否存在是很有必要的。

此前進(jìn)行的一些關(guān)于FeNO幫助檢測氣道高反應(yīng)性的研究，所得出的FeNO最佳閾值以及相應(yīng)的敏感性、特異性均存在差異。2008年在日本成年人中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，慢性咳嗽患者的FeNO預(yù)測支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的最佳閾值為38.8 ppb，相對應(yīng)的敏感性為79.2%，特異性為91.3%[7]。2012年在比利時成年人中的研究結(jié)果表明，可疑性哮喘患者的FeNO預(yù)測支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的最佳閾值為34ppb，相對應(yīng)的敏感性為35%，特異性為95%[8]。2013年在上海成年人中進(jìn)行的研究顯示，慢性咳嗽患者的FeNO預(yù)測支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的最佳閾值為22.5ppb，相對應(yīng)的敏感性為71.43%，特異性為97.37%[9]。而在2010年意大利的一項(xiàng)過敏性鼻炎和哮喘兒童的研究中，F(xiàn)eNO預(yù)測支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的最佳閾值為32ppb，相對應(yīng)的敏感性為81.7%，特異性為88.7%[10]。此前進(jìn)行的相關(guān)研究的樣本量均較小，且大部分的研究結(jié)果來自于成人，兒童的研究少。本文是針對慢性咳嗽兒童進(jìn)行的研究，且樣本量相對前人的研究而言較大，但是對于兒童FeNO預(yù)測支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果，提示氣道存在高反應(yīng)性的最佳閾值，以及相對應(yīng)的敏感性、特異性的確定，仍需更多的大樣本量研究。

炎癥與高反應(yīng)性從兩個不同的方面反應(yīng)氣道情況，但同時它們也是哮喘疾病的本質(zhì)特征，二者之間究竟存在怎樣的相關(guān)性尚不明確，仍需進(jìn)一步討論。在目前的研究中，F(xiàn)ENO與PD20、PC20是否存在劑量相關(guān)性存在很大爭議。本研究結(jié)果認(rèn)為FeNO與PD20之間不存在劑量相關(guān)性，即氣道炎性反應(yīng)水平與氣道高反應(yīng)性并不一致。有國內(nèi)外的兒童及成人的相關(guān)研究結(jié)論與我們的結(jié)果相似，認(rèn)為FeNO與PC20、PD20之間無劑量相關(guān)性[7，9，11]。而有些研究結(jié)論與我們的不同，認(rèn)為FeNO與PC20之間存在良好劑量相關(guān)性，二者呈負(fù)相關(guān)。在過敏性鼻炎和哮喘兒童中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，哮喘患兒以及哮喘合并鼻炎患兒的FeNO與PC20之間均存在劑量相關(guān)性[10]。在另外兩項(xiàng)來自成人的研究也都認(rèn)為慢性咳嗽患者的FeNO與PC20之間存在良好劑量相關(guān)性[12]。在本研究中，沒有針對慢性咳嗽患兒的過敏原進(jìn)行全面的檢測及統(tǒng)計(jì)分析，而患兒目前的過敏性狀態(tài)可能對結(jié)果產(chǎn)生一定程度的影響。有研究表明特應(yīng)性體質(zhì)兒童的FeNO值會高于非特應(yīng)性體質(zhì)者，且過敏原的數(shù)量與FeNO值存在正相關(guān)[13～15]。故研究對象中有特應(yīng)性體質(zhì)患兒所占的比例可能會影響FeNO與PD20之間的劑量相關(guān)性，這需進(jìn)一步的試驗(yàn)研究證實(shí)。

此外，本研究中對于兩組患兒的肺功能結(jié)果也進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)比較，結(jié)果表明激發(fā)試驗(yàn)陽性組的FEV1/FVC%和MEF 25%～75%值較陰性組減低，兩個指標(biāo)分別提示大氣道和小氣道功能。考慮是咳嗽變異性哮喘或呼吸道感染引發(fā)管腔分泌物增加，管腔變窄，從而導(dǎo)致大、小氣道的阻力均有所增高。

綜上所述，慢性咳嗽患兒的FeNO值對于氣道高反應(yīng)性有一定的預(yù)測作用。當(dāng)FeNO> 30.5 ppb時預(yù)測支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性的準(zhǔn)確性較高，提示患兒存在氣道高反應(yīng)性；當(dāng)FeNO< 30.5 ppb時，不能對支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性或陰性做出預(yù)測，需進(jìn)一步行支氣管激發(fā)試驗(yàn)以判斷氣道的反應(yīng)性。

[1] 中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組.中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比多中心研究[J].中華兒科雜志，2012，50(2)：83-92.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(試行) [J].中華兒科雜志，2008，46(2)：104-107.

[3] Choi BS，Kim KW，Lee YJu，et al.Exhaled nitric oxide is associated with allergic inflammation in children[J].J Korean Med Sci，2011，26(10)：1265-1269.

[4] American Thoracic Society，European Respiratory Society.ATS /ERS recommendations for standardized procedures for online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and hasal nitric oxide[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171(8)：912-930.

[5] Dweik RA，Boggs PB，Erzurum SC，et al.An official ATS clinical practice guideline：interpretation of exhaled nitric oxide levels(FENO)for clinical application [J].Am J Respir Crit Care Med，2011，184(5)：602-615.

[6] Kim YH，Kim KW，Baek J，et al.Usefulness of impulse oscillometry and fractional exhaled nitric oxide in children with Eosinophilic bronchitis [J].Pediatr Pulmonol，2013，48(3)：221-228.

[7] Suguru S，Junpei S，Yasuko S，et al.Clinical usefulness of fractional exhaled nitric oxide for diagnosing prolonged cough [J].Respiratory Medi cine，2008，102(10)：1452-1459.

[8] Schleich FN，Asandei R，Manise M，et al.Is FENO50 useful diagnostic tool in suspected asthma [J].Int J Clin Pract，2012，66(2)：158-165.

[9] 金美玲，牟艷，龔穎，等.慢性咳嗽患者呼出氣一氧化氮對氣道高反應(yīng)性的判定作用[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2013，20(1)：29-30.

[10]Giorgio C，Maria A，Michele C.Exhaled nitric oxide in children with allergic rhinitis and/or asthma：A relationship with bronchial hyperreactivity [J].J Asthma，2010，47(10)：1142-1147.

[11]龔財(cái)惠，駱學(xué)勤，劉恩梅，等.呼出氣一氧化氮與兒童哮喘控制測試和支氣管激發(fā)試驗(yàn)指標(biāo)相關(guān)性研究[J].中國實(shí)用兒科雜志，2013，28(7)：533-536.

[12]Kowal K，Bodzenta A，Zukowski S.Exhaled nitric oxide in evaluation of young adults with chronic cough[J].J Asthma，2009，46(7)：692-698.

[13]Daniel J，Jackson MD，Christine M，et al.Fractional exhaled nitric oxide measurements are most closely associated with allergic sensitization in school-age children[J].J Allergy Clin Immunol，2009，124(5)：949-953.

[14]Martha S，Abid R，Wilfried K，et al.Influence of atopy and asthma on exhaled nitric oxide in an unselected birth cohort study[J].Thorax，2010，65(3)：258-262.

[15]王植嘉，尚云曉，蔡栩栩，等.特應(yīng)性體質(zhì)與哮喘患兒呼出氣一氧化氮相關(guān)性分析[J].中國實(shí)用兒科雜志，2012，27(6)：462-463.

R562.2+5

A

1672-6170(2016)04-0076-04

2016-01-12；

2016-04-01)