串俊蘭，譚佳于，唐 梅，呂 晶

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院藥學部，四川 成都 610072)

重組人血小板生成素及白介素-11應用于白血病化療所致血小板減少癥的系統(tǒng)評價

串俊蘭，譚佳于，唐 梅，呂 晶

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院藥學部，四川 成都 610072)

目的 評價重組人血小板生成素(rhTPO)及重組人白細胞介素-11(rhIL-11)應用于白血病化療后血小板減少癥的有效性與安全性。方法 采用循證醫(yī)學的方法，計算機檢索中國知網(wǎng)(1997～2015年1月)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(1977～2015年1月)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(1989～2015年1月)，收集rhTPO和rhIL-11治療白血病化療后血小板減少癥的所有平行對照試驗。結果 共納入7篇文獻。與rhIL-11組相比，rhTPO能增加白血病患者恢復血小板的最高值，縮短白血病患者化療后血小板≤50×109/L的持續(xù)時間，縮短白血病患者化療后恢復至血小板≥75×109/L的時間(均P< 0.00001)； rhTPO組不良反應發(fā)生率更低[RR 0.19，95% CI(0.12～0.31)，P< 0.00001]。但rhTPO組和rhIL-11組患者化療后血小板的最低值及rhTPO組和rhIL-11組恢復至血小板≥100×109/L的時間無明顯差異。結論 在治療白血病化療后血小板減少癥方面，與rhIL-11組相比，rhTPO能夠增加血小板恢復的最高值、縮短血小板≤50×109/L的持續(xù)時間和恢復至血小板≥75×109/L的時間，并減少不良反應的發(fā)生。但二者對改善化療后血小板的最低值和使患者恢復至血小板≥100×109/L的時間方面差異無統(tǒng)計學意義。然而，目前的臨床試驗設計存在不足，需要設計完善的大樣本隨機對照試驗進行驗證。

重組人血小板生成素；白介素-11；白血病；血小板減少

腫瘤化療引起的骨髓抑制，尤其是對巨核細胞產生抑制和殺傷作用，導致外周血中血小板計數(shù)降低，是引起嚴重感染及出血的重要原因。血小板減少癥是臨床常見的化療藥物劑量限制性毒性反應，迫使臨床醫(yī)生降低化療藥物劑量，延遲化療甚至終止化療。目前，針對化療后重度血小板減少，多采用血小板混懸液預防性輸注，減少出血危險。然而，血小板保存時間短、來源緊張，反復輸注血小板可增加輸血反應和輸血相關性傳染病的風險，反復多次輸注血小板產生抗體導致的異體免疫反應等問題也日益突出。目前，只有重組人促血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)和重組人白細胞介素-11(recombinant human interleukin-11，rhIL-11)被我國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于化療所致的血小板減少癥。rhTPo是高特異性的血小板刺激因子，直接作用于骨髓造血干細胞，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用。rhIL-11由人類骨髓基質細胞成纖維細胞及間質細胞分泌產生，rhIL-11可以使外周血小板數(shù)目增多，同時使網(wǎng)織紅細胞和白細胞數(shù)目增加。但這兩種血小板因子在治療白血病化療所致的血小板減少癥中究竟孰優(yōu)孰劣尚缺乏相關證據(jù)的系統(tǒng)評價。本研究對rhTPO及rhIL-11治療白血病化療后血小板減少癥的臨床療效和安全性進行系統(tǒng)評價，并結合臨床實際，評價rhTPO的應用價值。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 文獻類型 國內所有比較rhTPO和rhIL-11兩種藥物治療白血病化療所致血小板減少的平行對照試驗，中文文獻。

1.1.2 患者類型 白血病診斷均符合《血液病診斷及療效標準》[1]，年齡和性別不限。

1.1.3 干預措施 試驗組:rhTPO，15000 U/d。對照組:rhIL-11，1.5 mg/d。

1.1.4 結局指標 ①化療后血小板最低值；②化療后血小板恢復的最高值；③化療后血小板≤50×109/L的持續(xù)時間；④化療后血小板恢復至≥75×109/L的時間；⑤化療后血小板恢復至≥100×109/L的時間；⑥安全指標為不良反應發(fā)生率。

1.2 檢索策略 資料來源:中國知網(wǎng)(1997～2015年1月)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(1977～2015年1月)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(1989～2015年1月)。主題詞:重組人血小板生成素、血小板減少。

1.3 資料提取 制定文獻信息記錄表，對文獻信息進行采集。查找獲取納入評價的文獻全文，由2名評價員按照規(guī)范的評價方法獨立評價。評價員逐篇閱讀初選文獻，填寫文獻信息記錄表。提取的文獻信息包括文獻題目、作者、文獻發(fā)表時間、患者年齡、體重、男女比例、腫瘤類型、研究方法、干預措施、給藥劑量、給藥時機、結局指標、隨機方法、是否采用分配隱藏、是否采用盲法、是否進行隨訪、有無失訪和退出以及評價人等。1.4 質量評價 文獻質量評價按Jadad改良法制定的量表進行評價[2]。具體方法如下:隨機序列的產生恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；分配隱藏恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；盲法恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；撤出與退出，描述了為1分，未描述為0分。記分為1～7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。如發(fā)生分歧通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2.4軟件進行Meta分析。對納入的研究進行異質性(臨床異質性和方法學異質性)分析。采用卡方檢驗分析各研究間的統(tǒng)計學異質性，以P= 0.1為檢驗水平，同時根據(jù)I2判斷異質性的大小，I2≤25%為低度異質性，25%～50%為中度異質性，≥50%則為高異質性[3]。如果出現(xiàn)統(tǒng)計學上的異質性，但臨床上提示存在同質性，可進行合并，應用隨機效應模型進行Meta分析；若異質性過大導致不能合并則采用描述性分析；如異質性源于低質量研究，則進行敏感性分析。潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行分析。計量資料采用加權均數(shù)差值(WMD)作為療效分析統(tǒng)計量；計數(shù)資料以相對危險度(RR)作為療效分析統(tǒng)計量，二者均以95%Cl表示。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索出425篇相關文獻，其中中國知網(wǎng)(138篇)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(164篇)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(123篇)。經過初步檢索和篩選，共收集到7篇[4～10]已發(fā)表的有關rhTPO和rhIL-11用于治療白血病化療所致的血小板減少的平行研究。

2.2 納入研究的特征和質量評價 本試驗納入的7篇RCT中，1項研究[10]Jadad改良法評分>3分，具體描述了隨機序列產生的方法，未使用盲法。其中3篇[4，6，8]對試驗組和對照組的基線情況進行了比較和統(tǒng)計學分析，兩組患者的基線情況具有可比性。其余文獻都采用隨機方法，但未描述具體方法，也均未報道分配隱藏情況和盲法，文獻質量評價結果見表1。

表1 納入研究的特征和質量評價

①化療后血小板最低值；②化療后血小板恢復的最高值；③化療后血小板≤50×109/L的持續(xù)時間；④化療后血小板≥75×109/L的時間；⑤化療后血小板恢復至≥100×109/L的時間；⑥不良反應發(fā)生率

2.3 Meta分析結果

2.3.1 化療后血小板最低值 共有5項研究比較了化療后rhTPO組和rhIL-11組血小板的最低值，見圖1。rhTPO組共有157名患者，rhIL-11組共有154名患者。異質性檢驗P= 0.002，I2=77%，研究高異質性，可能與給藥時機不一致有關。Meta分析結果提示，rhTPO組和rhIL-11組之間差異無統(tǒng)計學意義[WMD 1.60，95% Cl(-1.99～4.83)，P= 0.26]。表明rhTPO和rhIL-11對改善兩組患者在化療后血小板的最低值沒有明顯差異。

圖1 rhTPO組和rhIL-11組血小板最低值的Meta分析

2.3.2 化療后血小板恢復的最高值 共有6項研究比較了化療后rhTPO組和rhIL-11組血小板的最高值，見圖2。rhTPO組共有183名患者，rhIL-11組共有180名患者。異質性檢驗P= 0.40，I2=2%，研究低異質性。Meta分析的結果提示rhTPO組的血小板最高值比rhIL-11組更大，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義[WMD 46.41，95% Cl(32.02～60.81)，P< 0.00001]。表明rhTPO能改善白血病患者化療后血小板的最高值。

圖2 rhTPO組和rhIL-11組化療后血小板最高值的Meta分析

2.3.3 化療后血小板≤50×109/L的持續(xù)時間 共有6項研究比較了化療后rhTPO組和rhIL-11組患者血小板≤50×109/L的持續(xù)時間，見圖3。rhTPO組共有183名患者，rhIL-11組共有180名患者。異質性檢驗P= 0.09，I2=47%，研究有一定的異質性，但程度較低。Meta分析結果提示rhTPO組患者血小板≤50×109/L的持續(xù)時間比rhIL-11組患者的更短，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義[WMD-2.35，95% Cl(-2.68～-2.02)，P< 0.00001]。表明rhTPO能縮短白血病患者化療后血小板≤50×109/L的持續(xù)時間。

圖3 rhTPO組和rhIL-11組血小板≦50×109/L的持續(xù)時間的Meta分析

2.3.4 化療后血小板恢復至≥75×109/L的時間 共有4項研究比較了化療后rhTPO組和rhIL-11組患者恢復至血小板≥75×109/L的時間，見圖4。rhTPO組共有132名患者，rhIL-11組共有131名患者。異質性檢驗P= 0.32，I2=15%，研究異質性低。Meta分析結果提示rhTPO組患者恢復至血小板≥75×109/L的時間比rhIL-11組患者的更短，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義[WMD-5.81，95% Cl(-6.66～-4.96)，P< 0.00001]。表明rhTPO能縮短白血病患者化療后恢復至血小板≥75×109/L的時間。

2.3.5 化療后血小板恢復至≥100×109/L的時間

共有5項研究比較了化療后rhTPO組和rhIL-11組患者恢復至血小板≥100×109/L的時間，見圖5。rhTPO組共有145名患者，rhIL-11組共有142名患者。異質性檢驗P< 0.00001，I2=97%，研究異質性高，可能與患者停藥的時間不一致有關，有的患者血小板計數(shù)≥100×109/L時停藥，有的患者比給藥前上升50×109/L時停藥。采用隨機效應模型進行Meta分析結果提示，rhTPO組患者恢復至血小板≥100×109/L的時間與rhIL-11組患者之間差異無統(tǒng)計學意義[WMD-4.41，95% Cl(-10.24～-1.42)，P= 0.14]。這表明，rhTPO與rhIL-11使白血病患者化療后恢復至血小板≥100×109/L方面差異無統(tǒng)計學意義。

圖5 rhTPO組和rhIL-11組血小板恢復至≥100×109/L的時間的Meta分析

2.3.6 不良反應發(fā)生率 共6項研究比較了化療后rhTPO組和rhIL-11組不良反應發(fā)生率，見圖6。rhTPO組共181名患者，rhIL-11組共180名患者。異質性檢驗P= 0.34，I2=12%，研究異質性低。Meta分析結果提示兩組間差異有統(tǒng)計學意義[RR 0.19，95% Cl(0.12～0.31)，P< 0.00001]。與rhIL-11相比，rhTPO不良反應發(fā)生率更低。

圖6 rhTPO組和rhIL-11組不良反應發(fā)生率的Meta分析

3 討論

對于白血病患者來說，化療所致的血小板減少癥常常導致醫(yī)生降低化療藥物劑量、延遲化療甚至終止化療。目前，針對化療后重度血小板減少，除了進行血小板輸注外，只有rhTPO和rhIL-11可以用于此癥。目前已有多個臨床試驗對rhTPO和rhIL-11用于白血病化療引起的血小板減少癥的療效和不良反應進行比較。由于研究之間存在異質性，并且試驗樣本量小，難以得出一致可信的結論。本文就rhTPO和rhIL-11用于白血病化療引起的血小板減少癥的平行試驗進行系統(tǒng)分析，結果顯示，rhTPO能夠增加血小板恢復的最高值、縮短血小板≤50×109/L的持續(xù)時間，縮短血小板恢復至≥75×109/L的時間，并減少不良反應的發(fā)生。但rhTPO與rhIL-11對改善兩組患者在化療后血小板的最低值和使患者恢復至血小板≥100×109/L的時間方面差異無統(tǒng)計學意義。

本系統(tǒng)分析中，臨床研究的給藥時機存在不一致的情況。7項研究中，其中3項研究的給藥時機為血小板計數(shù)≤30×109/L或<30×109/L，1項研究為血小板計數(shù)≤40×109/L，1項研究為血小板計數(shù)≤40×109/L，另外有1項研究未提及給藥時機。同時，患者停藥的時間也不同，有的患者血小板計數(shù)≥100×109/L時停藥，有的患者比給藥前上升50×109/L時停藥。因此，納入研究的標準不同可能會引起臨床異質性，從而會對得出的結論產生影響。

本試驗納入的7篇RCT在設計方面存在一些缺陷，所有文獻均提及采用隨機方法進行試驗，但僅有1篇文獻對隨機方法進行了描述，其余6篇文獻提及但未描述；所有文獻均未對分配隱藏、盲法、失訪和退出進行描述；其中只有3篇文獻對rhTPO組和rhIL-11組的基線情況進行了比較和統(tǒng)計學分析，而其余4篇文獻沒有進行患者的基線情況比較。由于試驗設計方面存在缺陷，因此試驗結果可能會受到影響，因此需要謹慎對待這些文獻的研究結果。

本系統(tǒng)分析顯示，rhTPO與rhIL-11用于治療白血病化療所致的血小板減少癥，rhTPO略有優(yōu)勢。隨著rhTPO和rhIL-11在臨床使用的增多，希望有更多設計完善的隨機對照試驗能更新、補充系統(tǒng)評價的結果。

[1] 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準[M].第3版.北京：科學出版社，2008.

[2] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17(1):1-12.

[3] Higgins JP，Thompson SG.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J].Stat Med，2002，21(11):1539-1558.

[4] 章志學，肖牛明，肖小芳，等.重組人促血小板生成素治療急性白血病化療后血小板減少的效果觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2014，21(28):91-93.

[5] 余丹，張念，程輝，等.重組人促血小板生成素治療急性白血病化療后血小板減少癥的療效[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17(17):113-115.

[6] 王子峰.重組人血小板生成素聯(lián)合白介素-11治療白血病化療后血小板減少癥的臨床效果對比[J].臨床研究，2013，20(25):63-64.

[7] 李思，洪珞咖，展昭民，等.重組人血小板生成素與白介素-11治療急性白血病化療后血小板減少96例的療效對比觀察[J].航空航天醫(yī)學雜志，2014，25(4):433-434.

[8] 付嶺，張濤，劉金梅，等.重組人血小板生成素與白介素-11治療白血病化療后血小板減少癥的療效比較[J].臨床軍醫(yī)雜志，2014，42(3):240-242.

[9] 魯惠敏，魯會卿，王景昌.重組人血小板生成素與與白介素-11治療白血病化療后血小板減少癥的療效比較[J].中國臨床藥理學雜志，2011，27(2):86-88.

[10]梁利杰，游曉英，郭樹霞.重組人血小板生成素治療惡性血液病化療后血小板減少的臨床觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2012，33(3):86-88.

Meta-analysis of recombinant human thromobopoietin and recombinant human interleukin-11 in the treatment of chemotherapy induced thrombocytopenia

CHUAN Jun-lan，TAN Jia-yu，TANG Mei，LV Jing

(Department of Pharmacy，Sichuan Academy of Medical Science & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

LVJing

Objective To assess the effectiveness and the safety of recombinant human thromobopoietin(rhTPO)and recombinant human interleukin-11(rhIL-11)in the treatment of chemotherapy induced thrombocytopenia.Methods Computer retrieval was conducted to search for randomized controlled studies in which rhTPO was compared with rhIL-11 in chemotherapy induced thrombocytopenia in CNKI(1997 to January，2015)，WANFANG DATA(1977 to January，2015)，and CSTJ(1989 to January，2015).The results were analyzed by using RevMan5.2.4 software according to the methods of evidence based medicine.Results A total of 7 literatures were included.Compared with rhIL-11，rhTPO could further increase the maximum value of blood platelet，shorten the time interval of blood platelet less than 50×109/L and the time for blood platelet elevating above 75×109/L(allP< 0.00001).In addition，the incidence of adverse drug reactions was low in rhTPO group(RR=0.19，95% Cl =0.12 ～ 0.31，P< 0.00001).However，there was no significant difference in the improvement of minimum value of blood platelet after chemotherapy and in the duration of platelet recovery ≥100×109/L between the two drugs.Conclusion The rhTPO can improve maximum platelet count recovery，shorten the duration of platelet count ≦ 50×109/L，speed up platelet recovery ≥ 75×109/L and indirectly reduce ADR in the treatment of chemotherapy induced thrombocytopenia when compared with rhIL-11.However，large-scale trials with perfect design are needed to confirm the results since there are insufficient designs in all the current clinical trials.

Recombinant human thromobopoietin(rhTPO)； Recombinant human interleukin-11(rhIL-11)； Leukemia； Thrombocytopenia

呂 晶

R551.3

A

1672-6170(2016)01-0110-05

2015-06-09；

2015-09-30)