張 婷，崔伯塔，張發(fā)明

南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心，江蘇 南京 210011

細(xì)胞因子在炎癥性腸病治療中的研究進(jìn)展

張 婷，崔伯塔，張發(fā)明

南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心，江蘇 南京 210011

抗腫瘤壞死因子α抗體已被用于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的臨床治療。靶向其他細(xì)胞因子或細(xì)胞因子相關(guān)信號(hào)通路的新藥物也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。然而，某些抗細(xì)胞因子療法和細(xì)胞因子信號(hào)阻斷劑似乎只在特定亞組IBD患者中有效，提示細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，其功能可能受基因、免疫及微生物等多方面因素的影響。本文就細(xì)胞因子及細(xì)胞因子調(diào)節(jié)途徑(Th17細(xì)胞、激酶抑制劑、基因治療、糞菌移植)治療IBD的研究進(jìn)展作一概述。

細(xì)胞因子；炎癥性腸病；抗腫瘤壞死因子α抗體；Th17；激酶抑制劑；糞菌移植

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，是一組以腸道炎癥和腸黏膜屏障缺損為特征的慢性復(fù)發(fā)性疾病。研究[1]認(rèn)為，不同細(xì)胞因子(cytokine，CK)水平和功能與IBD炎癥程度和臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。研究[2]表明，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子的功能可以治療IBD小鼠的慢性腸道炎癥。目前，臨床上使用的抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)抗體的生物制劑，如英夫利昔(Infliximab)單抗已經(jīng)成為治療激素?zé)o效或激素依賴IBD患者的主要療法。靶向其他細(xì)胞因子或細(xì)胞因子相關(guān)信號(hào)通路的新藥物也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，揭示了細(xì)胞因子在IBD治療中的巨大應(yīng)用前景。然而，某些抗細(xì)胞因子療法(如針對(duì)TNF、IL-12或IL-23的特異性抗體)和細(xì)胞因子信號(hào)阻斷劑(如Tofacitinib)的使用似乎只在特定亞組IBD患者中有臨床療效[3]，提示細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，其功能可能受基因、免疫及微生物等多方面因素的影響。本文就細(xì)胞因子及細(xì)胞因子調(diào)節(jié)途徑在治療IBD中的研究進(jìn)展作一概述。

1 細(xì)胞因子治療IBD的研究進(jìn)展

細(xì)胞因子在驅(qū)動(dòng)腸道炎癥方面的研究拓寬了我們對(duì)IBD形成過(guò)程的認(rèn)識(shí)，近幾年以特定細(xì)胞因子為靶標(biāo)治療IBD的臨床試驗(yàn)已經(jīng)廣泛開(kāi)展(見(jiàn)表1)，有望為IBD的治療帶來(lái)突破。

1.1 TNF-α TNF-α是一種具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子，包括跨膜型和分泌型，兩者的結(jié)構(gòu)和功能存在差異。研究[4]發(fā)現(xiàn)，跨膜型TNF在引起腸道炎癥方面起主要作用，中和跨膜型TNF能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，有效抑制小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的發(fā)生，而跨膜型TNF誘導(dǎo)TNFR2的激活卻加劇了結(jié)腸炎的活動(dòng)性。此外，在IBD的臨床治療中，抗分泌型和跨膜型TNF的抗體(如英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗)被證實(shí)高度有效，可以誘導(dǎo)體內(nèi)T細(xì)胞發(fā)生凋亡，但是如果藥物主要阻斷的是分泌型TNF(如Etanercept)則無(wú)效果[5]。因此，未來(lái)IBD的治療策略應(yīng)更具體地定位于跨膜型TNF-TNFR2之間的相互作用，有望取得更好的治療效果。

1.2 白介素-1(interleukin 1，IL-1) IL-1在IBD發(fā)病中起著重要作用，IL-1受體拮抗劑可抑制IL-1促炎作用。在T細(xì)胞轉(zhuǎn)移結(jié)腸炎模型中，T細(xì)胞中的IL-1受體信號(hào)傳導(dǎo)控制了結(jié)腸中致病性CD4+T細(xì)胞的早期募集和存活。IL-1受體拮抗劑可以抑制免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的急性家兔結(jié)腸炎，然而在治療右旋葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)誘導(dǎo)的小鼠慢性結(jié)腸炎時(shí)IL-1阻斷則無(wú)效，TNF拮抗劑治療有效[6]。這些研究表明，IL-1隨著疾病發(fā)展階段不同具有多效功能，所以目前認(rèn)為早期應(yīng)用IL-1受體拮抗劑可抑制結(jié)腸炎癥反應(yīng)，如果腸道慢性炎癥已經(jīng)形成，單純抑制IL-1作用則不能很好地控制炎癥。在小鼠結(jié)腸炎模型中，IL-1家族成員IL-18的阻斷能夠有效抑制炎癥。IL-1轉(zhuǎn)化酶(human interleukin 1β converting enzyme，ICE)是細(xì)胞內(nèi)蛋白酶，可活化細(xì)胞因子IL-18，促使免疫活性細(xì)胞浸潤(rùn)至血管外引起炎癥反應(yīng)。ICE的缺失可防止小鼠發(fā)生DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎[7]，提示靶向干預(yù)IL-1的家族成員也許與慢性腸道炎癥的治療有關(guān)。尚未見(jiàn)針對(duì)IL-1為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)報(bào)道。

1.3 白介素-6(IL-6) 研究[8]發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中，用單克隆抗體阻斷IL-6的信號(hào)傳導(dǎo)能有效抑制慢性腸道炎癥發(fā)生，表明IL-6有望成為IBD治療的靶標(biāo)。這種作用與誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，減少IFN-γ、TNF和IL-1等促炎因子產(chǎn)生有關(guān)。在此基礎(chǔ)上，用IL-6受體特異性抗體(Tocilizumab，也稱為MRA)進(jìn)行治療的二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展(見(jiàn)表1)，對(duì)部分CD患者有一定治療效果[9]。然而，仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定這種方法對(duì)于IBD的治療價(jià)值。

表1 IBD治療靶標(biāo)—特定的細(xì)胞因子或細(xì)胞因子相關(guān)信號(hào)通路

Tab 1 Cytokines or cytokine related signaling pathway as therapeutic targets in IBD

細(xì)胞因子或信號(hào)分子疾病功能缺點(diǎn)發(fā)展階段治療藥物IFN-βUC靶向調(diào)節(jié)性細(xì)胞臨床試驗(yàn)中療效局限或無(wú)效Ⅱ期臨床試驗(yàn)重組IFN-βIFN-γCD通過(guò)小鼠模型和來(lái)自IBD患者的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)觀察到可能的生物學(xué)活性臨床試驗(yàn)中療效局限Ⅱ期臨床試驗(yàn)抗干擾素TNFUC/CDIBD發(fā)病中的主要促炎因子增加感染風(fēng)險(xiǎn)(肺部感染和肺結(jié)核)已批準(zhǔn)用于IBD治療,定期門診使用英夫利昔單抗;阿達(dá)木單抗;賽妥珠單抗;戈利木單抗TGF-βCD結(jié)合Smad7mRNA,降低Smad7蛋白水平,恢復(fù)腸道TGF-β抗炎信號(hào)通路長(zhǎng)期毒性;療效不確定Ⅱ期臨床試驗(yàn)Smad7反義寡;核苷酸IL-6RCD通過(guò)小鼠模型和來(lái)自IBD患者的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)觀察到可能的生物學(xué)活性只在某些亞組患者中觀察到療效;對(duì)黏膜愈合的作用未知Ⅱ期臨床試驗(yàn)托珠單抗(Tocilizum-ab)IL-10CD通過(guò)小鼠模型實(shí)驗(yàn)觀察到可能的生物學(xué)活性臨床試驗(yàn)中療效局限或無(wú)效Ⅱ期臨床試驗(yàn)重組IL-10IL-11CD免疫刺激因子臨床試驗(yàn)中療效局限或無(wú)效Ⅱ期臨床試驗(yàn)重組IL-11IL-12和IL-23CD通過(guò)小鼠模型和來(lái)自IBD患者的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)觀察到可能的生物學(xué)活性只在部分亞組患者中起效Ⅱ期臨床試驗(yàn)Ustekinumab和Bri-akinumab(ABT874)IL-13UC通過(guò)小鼠模型和來(lái)自IBD患者上皮細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)觀察到可能的生物學(xué)活性目前療效未知Ⅱ期臨床試驗(yàn)Anrukinzumab和Tra-lo-kinumabIL-17ACD通過(guò)一些炎癥模型觀察到可能的生物學(xué)活性促進(jìn)疾病發(fā)生、發(fā)展,影響組織穩(wěn)態(tài)Ⅱ期臨床試驗(yàn)SecukinumabJAK3UC/CD同時(shí)靶向幾個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞因子長(zhǎng)期毒性不明;在CD試點(diǎn)研究中顯示無(wú)效Ⅱ期臨床試驗(yàn)Tofacitinib

1.4 白介素-12(IL-12)和白介素-23(IL-23) IL-12家族成員(如IL-23、IL-27和IL-35)在腸道炎癥時(shí)由抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生。例如，樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都能促進(jìn)IL-12(由p35和p40亞基組成，也稱為IL-12亞單位α和IL-12亞單位β)的產(chǎn)生，表明激活的抗原提呈細(xì)胞可能有助于Th1細(xì)胞的分化和活化。同樣，這些細(xì)胞能產(chǎn)生大量的IL-23(由IL-12 p40亞基和p19亞基組成，p19亞基也被稱為IL-23亞單位α)，可促進(jìn)局部Th17細(xì)胞應(yīng)答，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性。

IL-12和IL-23的治療潛力在結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃陀闷渲泻涂贵w治療IBD的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。例如，針對(duì)IL-12和IL-23共同的p40亞基的特異性抗體(Briakinumab，也稱ABT874和 Ustekinumab)在CD患者的臨床試驗(yàn)[10]結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，其能提高臨床療效，特別是對(duì)于用TNF拮抗劑治療無(wú)效的患者。但已有研究[11]表明，驅(qū)動(dòng)腸道慢性炎癥的是IL-23，而不是IL-12。如果抗體單獨(dú)靶向IL-23 p19亞基，而非共同的p40亞基，是否更有利于CD治療目前仍是未知的。

1.5 白介素-13(IL-13) IL-13和IL-4共用同一個(gè)受體，兩者生物學(xué)作用有許多相似之處，都能阻斷炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制腸道疾病發(fā)生。但Heller等[12]的研究卻發(fā)現(xiàn)，IL-13可以促進(jìn)腸上皮細(xì)胞纖維化，引起緊密連接功能的改變及細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致黏膜潰瘍的發(fā)生。在惡唑酮誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，針對(duì)IL-13的特異性抗體能夠抑制疾病的發(fā)生。此外，研究[13]發(fā)現(xiàn)針對(duì)IL-25(由腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子)或其受體的抗體能夠抑制自然殺傷T細(xì)胞(natural killer T cell, NKT)IL-13的產(chǎn)生，從而緩解惡唑酮誘導(dǎo)的結(jié)腸炎?？梢?jiàn)，IL-13在UC發(fā)病中不僅起到抑炎作用，還能發(fā)揮促炎作用。基于IL-13的這種潛在促炎作用，針對(duì)IL-13的特異性抗體(即Anrukinzumab和Tralokinumab)的臨床試驗(yàn)正在UC患者中進(jìn)行。

1.6 干擾素(interferon，IFN) 針對(duì)IFN-γ的特異性抗體在小鼠T細(xì)胞轉(zhuǎn)移結(jié)腸炎模型中顯示治療有效，但用IFN-γ的特異性抗體Fontolizumab治療CD患者則顯示無(wú)效。在重組活化基因1(recombinant active gene 1，RAG1)缺陷小鼠，TLR9激動(dòng)劑或重組IFN-β可抑制實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度，表明重組IFN-β也許有望用于IBD治療。然而在激素依賴的UC患者中，重組IFN-β的治療雖然是安全的，但是無(wú)臨床療效[14]。相反，一種含有CpG的寡核苷酸最近成功應(yīng)用于治療激素依賴的UC患者[15]，表明誘導(dǎo)IFN產(chǎn)生的免疫刺激方法有助于IBD治療，但仍需進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證。

2 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)途徑治療IBD的研究進(jìn)展

2.1 Th17細(xì)胞途徑 Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在IBD中發(fā)揮著雙向免疫調(diào)節(jié)作用。Th17型細(xì)胞因子，如IL-17和IL-21，通過(guò)上調(diào)TNF、IL-11、IL-6和IL-8的水平，促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集和腸道成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌等來(lái)介導(dǎo)促炎作用，引起組織破壞。而另一方面，Th17細(xì)胞的保護(hù)性作用則可能與其產(chǎn)生的IL-22有關(guān)，后者具有控制上皮細(xì)胞增生、促進(jìn)傷口愈合和產(chǎn)生抗菌蛋白等功能。

在T細(xì)胞轉(zhuǎn)移結(jié)腸炎模型中，IL-17A或IL-17F的缺失及其中和抗體單獨(dú)作用沒(méi)有效果，甚至加重疾病活動(dòng)性[16]。與此一致，臨床上用靶向IL-17A的單克隆抗體Secukinumab治療CD患者的結(jié)果也令人失望，且相比安慰劑治療，不良事件發(fā)生率更高[17]。相比之下，Th17細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子4(interferon regulatory factor 4，IRF4)或維甲酸相關(guān)孤兒核受體γt(Retinoic acid-related orphan nuclear receptor γt，RORγt)的缺失卻可顯著降低結(jié)腸炎的活動(dòng)性[16]。Fitzpatrick等[18]發(fā)現(xiàn)，二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(4SC-101)可抑制淋巴細(xì)胞增殖并阻止IL-17產(chǎn)生，用4SC-101治療DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠，可明顯減輕結(jié)腸炎癥狀，療效顯著。這些結(jié)果表明通過(guò)改變Th17細(xì)胞分化調(diào)節(jié)的上游細(xì)胞因子和控制Th17細(xì)胞分泌的效應(yīng)細(xì)胞因子，有望為治療IBD帶來(lái)新的進(jìn)展。

2.2 激酶抑制劑途徑 激酶在細(xì)胞因子信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中可以控制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和信號(hào)傳導(dǎo)，因此，激酶抑制劑在治療自身免疫性疾病中具有重要作用。Janus激酶3(Janus kinase 3，JAK3)抑制劑Tofacitinib阻斷了IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受體下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，在初步臨床研究中發(fā)現(xiàn)JAK3抑制劑對(duì)UC患者有效[3]。與JAK3優(yōu)先相關(guān)聯(lián)的共同γ鏈(gc)是IL-2受體和許多細(xì)胞因子的共同組件成分。用Tofacitinib阻斷gc/JAK3信號(hào)可以影響T細(xì)胞活化的免疫過(guò)程。

在IBD治療中，除了抑制炎性細(xì)胞因子的功能，激酶抑制劑還可以刺激抗炎細(xì)胞因子(如IL-10)的產(chǎn)生。鹽誘導(dǎo)激酶2(salt-inducible kinase 2，SIK2)可以通過(guò)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄輔激活因子3(CRTC3)的磷酸化來(lái)抑制IL-10的產(chǎn)生。小分子SIK2抑制劑可以模擬提高cAMP水平的刺激物(如前列腺素E2抑制劑)的作用，抑制SIK2的活動(dòng)性，增加IL-10水平[19]。然而臨床上用重組IL-10治療CD患者卻是無(wú)效的，可能是由于輸送到腸黏膜的量不夠，表明SIK2抑制劑也許能有效增加IBD患者炎癥組織里IL-10的水平。此外，SIK2抑制劑還能抑制IL-12和其他炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，顯示其在未來(lái)IBD治療中的良好應(yīng)用前景。

2.3 基因治療途徑 Wirtz等[20]發(fā)現(xiàn)利用重組Ad5腺病毒構(gòu)建IL-18反義RNA表達(dá)載體對(duì)慢性T細(xì)胞介導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠有治療作用，結(jié)腸炎癥狀明顯改善，表明利用各種病毒或非病毒載體靶向性治療IBD是可行的。此外，最新一項(xiàng)關(guān)于反義寡核苷酸藥物的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[21]發(fā)現(xiàn)，異常高水平的Smad7蛋白干擾了腸道中TGF-β1抗炎信號(hào)通路，口服Smad7反義寡核苷酸Mongersen對(duì)中重度CD有明顯療效。所以通過(guò)改變細(xì)胞因子的數(shù)量和功能來(lái)發(fā)揮作用的基因治療將是一個(gè)有前景的發(fā)展方向。

2.4 糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)途徑 FMT也是目前治療IBD的一種新方法，已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中觀察到一定治療效果[22]，但機(jī)制尚不明確。腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為是IBD發(fā)生的一個(gè)重要始動(dòng)因素，細(xì)菌產(chǎn)物作為一種環(huán)境誘因在遺傳易感宿主通過(guò)引起異常和過(guò)度的細(xì)胞因子應(yīng)答來(lái)促進(jìn)急慢性炎癥的發(fā)生。當(dāng)細(xì)菌抗原進(jìn)入腸黏膜固有層后，將由巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞負(fù)責(zé)加工處理后提呈給淋巴細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞進(jìn)一步分化成特異性漿細(xì)胞，而T淋巴細(xì)胞則分化激活為Th1、Th2和Th17等免疫效應(yīng)細(xì)胞。大量激活的免疫細(xì)胞上的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)識(shí)別相應(yīng)的微生物抗原后，通過(guò)胞內(nèi)信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步激活細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，促使大量Th1型(如IL-2、IFN-γ)、Th2型效應(yīng)細(xì)胞因子(如IL-4、IL-5)及IL-17等的釋放，引起Th1/Th2型細(xì)胞因子之間的平衡失調(diào)從而導(dǎo)致IBD患者腸道炎癥的發(fā)生[23]。FMT可能通過(guò)重建整體腸道菌群以改變細(xì)胞因子的數(shù)量和功能，使促炎因子與抑炎因子之間的作用達(dá)到平衡來(lái)發(fā)揮作用，維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，但這仍需大量研究來(lái)證實(shí)。

3 細(xì)胞因子治療途徑的優(yōu)化

不同患者對(duì)相同治療的臨床反應(yīng)不同，表明腸道炎癥發(fā)生的病理機(jī)制在個(gè)體間有所區(qū)別，所以針對(duì)單個(gè)IBD患者進(jìn)行選擇性靶向治療有望增加療效，減少副作用發(fā)生。臨床上應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者的血清學(xué)標(biāo)志、基因譜和免疫學(xué)特征等個(gè)體化選擇合適的治療方案。最近一項(xiàng)研究[24]利用熒光標(biāo)記的TNF-α特異性抗體體內(nèi)成像技術(shù)，確定了在CD患者黏膜表達(dá)膜結(jié)合型TNF的免疫細(xì)胞數(shù)量，證實(shí)了表達(dá)膜結(jié)合型TNF的免疫細(xì)胞數(shù)量與用TNF特異性抗體進(jìn)行序貫治療產(chǎn)生的臨床效果有關(guān)。如果患者體內(nèi)表達(dá)膜結(jié)合型TNF的免疫細(xì)胞很少，則對(duì)這種療法幾乎沒(méi)有反應(yīng)。細(xì)胞因子應(yīng)答的體內(nèi)成像技術(shù)也許有助于個(gè)體化治療的發(fā)展，然而在這個(gè)概念進(jìn)入臨床實(shí)踐之前還需要進(jìn)行更多的前瞻性研究。

另一種優(yōu)化IBD細(xì)胞因子治療的方法是多因子阻滯劑的使用，能夠同時(shí)抑制多種細(xì)胞因子或JAK-STAT細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)通路[25]。由于細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，治療IBD時(shí)阻斷單一細(xì)胞因子可能會(huì)導(dǎo)致其他代償?shù)拇傺准?xì)胞因子通路的發(fā)展，所以靶向單一促炎因子的抗炎治療具有重大局限性。研究[26]發(fā)現(xiàn)雙特異性雙可變域抗體的存在，可以同時(shí)靶向兩種特定促炎因子(如TNF加上另一種促炎因子)，在IBD的治療中將有重要的應(yīng)用價(jià)值。

盡管目前用重組抗炎細(xì)胞因子治療IBD一直沒(méi)有成功，但局部遞送細(xì)胞因子的新方法值得嘗試。例如，最近發(fā)現(xiàn)局部遞送乳酸乳球菌至腸道黏膜表面能夠通過(guò)誘導(dǎo)宿主T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10來(lái)抑制實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的發(fā)生[27]。另外，研究[28]發(fā)現(xiàn)能夠產(chǎn)生TNF特異性納米抗體的乳酸桿菌已成功用于實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的管腔治療。這些結(jié)果表明局部遞送途徑可能會(huì)成為IBD優(yōu)化治療的新方向，優(yōu)點(diǎn)在于能夠增加局部藥物濃度，降低與副作用相關(guān)的全身藥物濃度。

目前尚無(wú)藥物能根治IBD，新型藥物的研發(fā)前景開(kāi)闊。細(xì)胞因子在IBD免疫調(diào)節(jié)中的作用愈來(lái)愈受到重視，基于細(xì)胞因子的IBD治療途徑則是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。個(gè)體化藥物治療、使用多因子阻滯劑、局部遞送抗炎因子、基因治療、FMT等，這些靶向促炎和抗炎細(xì)胞因子表達(dá)或功能的治療方案有望成為治療IBD的新方法。這些新方法為目前IBD的治療提供了美好的愿景，期待將來(lái)進(jìn)一步的臨床研究能夠提供鼓舞人心的證據(jù)。

[1]Powell N, Lo JW, Biancheri P, et al. Interleukin 6 increases production of cytokines by colonic innate lymphoid cells in mice and patients with chronic intestinal inflammation [J]. Gastroenterology, 2015, 149(2): 456-467.e15.

[2]Munakata S, Tashiro Y, Nishida C, et al. Inhibition of plasmin protects against colitis in mice by suppressing matrix metalloproteinase 9-mediated cytokine release from myeloid cells [J]. Gastroenterology, 2015, 148(3): 565-578.e4.

[3]Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, et al. A phase 2 study of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in patients with Crohn’s disease [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(9): 1485-1493.e2.

[4]Perrier C, de Hertogh G, Cremer J, et al. Neutralization of membrane TNF, but not soluble TNF, is crucial for the treatment of experimental colitis [J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(2): 246-253.

[5]Atreya R, Zimmer M, Bartsch B, et al. Antibodies against tumor necrosis factor (TNF) induce T-cell apoptosis in patients with inflammatory bowel diseases via TNF receptor 2 and intestinal CD14+ macrophages [J]. Gastroenterology, 2011, 141(6): 2026-2038.

[6]Kojouharoff G, Hans W, Obermeier F, et al. Neutralization of tumour necrosis factor (TNF) but not of IL-1 reduces inflammation in chronic dextran sulphate sodium-induced colitis in mice [J]. Clin Exp Immunol, 1997, 107(2): 353-358.

[7]Siegmund B, Fantuzzi G, Rieder F, et al. Neutralization of interleukin-18 reduces severity in murine colitis and intestinal IFN-gamma and TNF-alpha production [J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2001, 281(4): R1264-R1273.

[8]Atreya R, Mudter J, Finotto S, et al. Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: evidence in crohn disease and experimental colitis in vivo [J]. Nat Med, 2000, 6(5): 583-588.

[9]Ito H, Takazoe M, Fukuda Y, et al. A pilot randomized trial of a human anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in active Crohn’s disease [J]. Gastroenterology, 2004, 126(4): 989-996; discussion 947.

[10]Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL, et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease [J]. N Engl J Med, 2012, 367(16): 1519-1528.

[11]Uhlig HH, McKenzie BS, Hue S, et al. Differential activity of IL-12 and IL-23 in mucosal and systemic innate immune pathology [J]. Immunity, 2006, 25(2): 309-318.

[12]Heller F, Florian P, Bojarski C, et al. Interleukin-13 is the key effector Th2 cytokine in ulcerative colitis that affects epithelial tight junctions, apoptosis, and cell restitution [J]. Gastroenterology, 2005, 129(2): 550-564.

[13]Camelo A, Barlow JL, Drynan LF, et al. Blocking IL-25 signalling protects against gut inflammation in a type-2 model of colitis by suppressing nuocyte and NKT derived IL-13 [J]. J Gastroenterol, 2012, 47(11): 1198-1211.

[14]Musch E, Andus T, Kruis W, et al. Interferon-beta-1a for the treatment of steroid-refractory ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005, 3(6): 581-586.

[15]Musch E, Lutfi T, von Stein P, et al. Topical treatment with the Toll-like receptor agonist DIMS0150 has potential for lasting relief of symptoms in patients with chronic active ulcerative colitis by restoring glucocorticoid sensitivity [J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(2): 283-292.

[16]O’Connor W Jr, Kamanaka M, Booth CJ, et al. A protective function for interleukin 17A in T cell-mediated intestinal inflammation [J]. Nat Immunol, 2009, 10(6): 603-609.

[17]Hueber W, Sands BE, Lewitzky S, et al. Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn’s disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial [J]. Gut, 2012, 61(12): 1693-1700.

[18]Fitzpatrick LR, Deml L, Hofmann C, et al. 4SC-101, a novel immunosuppressive drug, inhibits IL-17 and attenuates colitis in two murine models of inflammatory bowel disease [J]. Inflamm Bowel Dis, 2010, 16(10): 1763-1777.

[19]Sundberg TB, Choi HG, Song JH, et al. Small-molecule screening identifies inhibition of salt-inducible kinases as a therapeutic strategy to enhance immunoregulatory functions of dendritic cells [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014, 111(34): 12468-12473.

[20]Wirtz S, Becker C, Blumberg R, et al. Treatment of T cell-dependent experimental colitis in SCID mice by local administration of an adenovirus expressing IL-18 antisense mRNA [J]. J Immunol, 2002, 168(1): 411-420.

[21]Monteleone G, Neurath MF, Ardizzone S, et al. Mongersen, an oral SMAD7 antisense oligonucleotide, and Crohn’s disease [J]. N Engl J Med, 2015, 372(12): 1104-1113.

[22]Cui B, Feng Q, Wang H, et al. Fecal microbiota transplantation through mid-gut for refractory Crohn’s disease: safety, feasibility, and efficacy trial results [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(1): 51-58.

[23]Abreu MT, Fukata M, Arditi M. TLR signaling in the gut in health and disease [J]. J Immunol, 2005, 174(8): 4453-4460.

[24]Atreya R, Neumann H, Neufert C, et al. In vivo imaging using fluorescent antibodies to tumor necrosis factor predicts therapeutic response in Crohn’s disease [J]. Nat Med, 2014, 20(3): 313-318.

[25]Neurath MF. Cytokines in inflammatory bowel disease [J]. Nat Rev Immunol, 2014, 14(5): 329-342.

[26]Morrison SL. Two heads are better than one [J]. Nat Biotechnol, 2007, 25(11): 1233-1234.

[27]Hanson ML, Hixon JA, Li W, et al. Oral delivery of IL-27 recombinant bacteria attenuates immune colitis in mice [J]. Gastroenterology, 2014, 146(1): 210-221. e13.

[28]Vandenbroucke K, de Haard H, Beirnaert E, et al. Orally administered L.lactis secreting an anti-TNF Nanobody demonstrate efficacy in chronic colitis [J]. Mucosal Immunol, 2010, 3(1): 49-56.

(責(zé)任編輯：馬 軍)

Progress of cytokines in treatment of inflammatory bowel disease

ZHANG Ting, CUI Bota, ZHANG Faming

The Second Clinical Medical College of Nanjing Medical University, Medical Center for Digestive Diseases, the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210011, China

Anti-TNF-α monocolonal antibodies are common medications for patients with inflammatory bowel disease (IBD). New agents that targeting cytokines or cytokine related signaling pathway are also being investigated in clinical trials. However, anti-cytokine therapies and cytokine signaling blockers seem to only work for patients in certain subgroups which may suggest that cytokine networks are complex and they could be affected by multiple factors, including microbial, genetic and immunological factors. The progress of IBD therapies based on cytokines and the related regulation pathways were reviewed, such as the Th17 cells, kinase inhibitor, gene-therapy and fecal microbiota transplantation.

Cytokines; Inflammatory bowel disease; Anti-TNF-α monocolonal antibody; Th17; Kinase inhibitor; Fecal microbiota transplantation

江蘇省科技計(jì)劃項(xiàng)目(BL2014097)

張婷，碩士研究生，研究方向：腸道菌群與疾病。E-mail：zhangtingsweety@163.com

張發(fā)明，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：腸道菌群與疾病。E-mail：fzhang@njmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.002

R574.62

A

1006-5709(2016)07-0724-05

2015-12-11