孟慶華，侯 維

100069北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院

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2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》
——慢性乙型肝炎抗病毒治療指南解讀

孟慶華，侯 維

100069北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院

【摘要】本文對(duì)2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎抗病毒治療部分進(jìn)行了解讀。新版指南更加注重循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，強(qiáng)調(diào)預(yù)防和母嬰阻斷的重要性。在治療目標(biāo)上強(qiáng)調(diào)了對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求慢性乙型肝炎的臨床治愈。對(duì)持續(xù)乙型肝炎病毒(HBV)DNA陽(yáng)性，達(dá)不到治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，建議將觀察年齡調(diào)整為>30歲。治療上更加強(qiáng)調(diào)適宜患者應(yīng)積極抗病毒治療，并將強(qiáng)效低耐藥作為一線藥物的推薦。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎，慢性；乙型肝炎病毒；抗病毒藥；指南

孟慶華，侯維.2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》——慢性乙型肝炎抗病毒治療指南解讀[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(14)：1613-1615.[www.chinagp.net]

Meng QH，Hou W.Interpretation of 2015 guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B[J].Chinese General Practice，2016，19(14)：1613-1615.

2015年10月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)發(fā)布了我國(guó)2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。新版指南在2010年版指南的基礎(chǔ)上，納入了眾多國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究成果，推薦更加明確，對(duì)于臨床的指導(dǎo)性更強(qiáng)。為促進(jìn)臨床醫(yī)生對(duì)新版指南的理解和掌握，指導(dǎo)臨床醫(yī)生規(guī)范開(kāi)展慢性乙型肝炎治療工作，本文主要針對(duì)該指南中慢性乙型肝炎抗病毒治療的內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)解讀。

1治療的目標(biāo)及終點(diǎn)

新版指南提出的治療目標(biāo)：在最大限度地長(zhǎng)期抑制乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制的基礎(chǔ)上，特別強(qiáng)調(diào)了對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求慢性乙型肝炎的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)消失，并伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善。在治療終點(diǎn)問(wèn)題上，新版指南首次與國(guó)際指南接軌，將治療終點(diǎn)的定義分為三類(lèi)：理想的終點(diǎn)即停藥后HBsAg持久消失；滿(mǎn)意的終點(diǎn)即停藥后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，乙型肝炎e抗原(HBeAg)、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；基本的終點(diǎn)即抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答。

2抗病毒治療的適應(yīng)證

新版指南推薦接受抗病毒治療的人群需同時(shí)滿(mǎn)足以下條件：(1)HBV DNA水平：HBeAg陽(yáng)性患者，HBV DNA≥20 000 U/ml(相當(dāng)于105拷貝/ml)；HBeAg陰性患者，HBV DNA≥2 000 U/ml(相當(dāng)于104拷貝/ml)；(2)ALT水平：一般要求ALT>2×參考值上限(ULN)。

對(duì)持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮給予抗病毒治療：(1)存在明顯的肝臟炎癥或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以上。(2)ALT持續(xù)處于(1～2)×ULN，特別是年齡>40歲，建議行肝穿刺或無(wú)創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療。(3)ALT持續(xù)正常(每3個(gè)月檢查1次，持續(xù)12個(gè)月)，年齡>30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿刺或無(wú)創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療。(4)存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無(wú)論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療。

抗病毒治療主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度決定。特別強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)的評(píng)估比單次的檢測(cè)更加有臨床意義。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，建議先觀察3～6個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，建議考慮抗病毒治療。

此外，對(duì)于持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性、達(dá)不到治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，建議將觀察年齡從原來(lái)的40歲降低到>30歲；對(duì)肝硬化患者，建議積極抗病毒治療。

特別需要提醒的是，在開(kāi)始抗病毒治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、乙醇、免疫等因素所致的ALT水平升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT水平暫時(shí)性正常。免疫耐受期患者合并其他原因引起的ALT水平升高在臨床上較為常見(jiàn)，如不加以區(qū)分，盲目開(kāi)始抗病毒治療不但治療效果不好，還會(huì)增加病毒耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，給后續(xù)治療帶來(lái)困難。

3抗病毒治療策略

新版指南明確提出對(duì)初治患者無(wú)論HBeAg陽(yáng)性還是陰性，均優(yōu)先推薦選用恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)或聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)。這是因?yàn)閺?qiáng)效低耐藥可以為患者帶來(lái)見(jiàn)效快、耐藥率低、長(zhǎng)期療效好的益處，也為臨床醫(yī)生提出了清楚、明確的指導(dǎo)意見(jiàn)，可操作性強(qiáng)。

3.1干擾素(IFN)治療新版指南在IFN抗病毒治療的策略上變化不大，對(duì)IFN就治療前及治療過(guò)程中的療效預(yù)測(cè)因素，按HBeAg陽(yáng)性和陰性慢性乙型肝炎進(jìn)行了清晰闡述。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者來(lái)說(shuō)，治療24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素；對(duì)于HBeAg陰性患者來(lái)說(shuō)，治療過(guò)程中HBsAg下降、HBV DNA水平是停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素。HBsAg定量檢測(cè)與追求臨床治愈的目標(biāo)及PEG-IFN治療的個(gè)體化管理密切相關(guān)，對(duì)于指導(dǎo)IFN治療優(yōu)勢(shì)患者的選擇及療效預(yù)測(cè)具有重要意義。

對(duì)治療過(guò)程中應(yīng)答不佳的患者，無(wú)論是哪種基因型，若經(jīng)過(guò)24周治療HBsAg定量仍>20 000 U/ml，建議停止治療。并提出了從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，不推薦延長(zhǎng)IFN治療療程的建議。

此外，新版指南增加了PEG-IFN-α與核苷(酸)類(lèi)似物(NAs)聯(lián)合或序貫治療的研究進(jìn)展，提出使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PEG-IFN-α的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢(shì)，但仍需從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)一步評(píng)估。

3.2NAs治療和監(jiān)測(cè)新版指南將ETV、TDF明確作為一線藥物推薦為治療首選。對(duì)于5種藥物(ETV、富馬酸替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯及拉米夫定)的短期和長(zhǎng)期療效，新版指南按照HBeAg陽(yáng)性和陰性分別進(jìn)行歸納。

特別值得提出的是，新版指南納入了TDF長(zhǎng)達(dá)8年的研究結(jié)果，研究表示，經(jīng)過(guò)8年TDF治療，HBeAg陽(yáng)性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為98%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%，HBsAg消失率為13%；HBeAg陰性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為99%。在組織學(xué)改善率方面，TDF治療5年的組織學(xué)改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%。高病毒學(xué)應(yīng)答率和零耐藥發(fā)生是TDF突出的優(yōu)勢(shì)，但長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生[2]。

新版指南提出選擇NAs治療的患者，應(yīng)首選高耐藥基因屏障的藥物，并強(qiáng)調(diào)早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性。但我國(guó)目前仍有相當(dāng)一部分患者由于各種原因已經(jīng)選擇了低耐藥基因屏障的藥物，針對(duì)這部分患者，新版指南提出了優(yōu)化治療或聯(lián)合治療的方案，對(duì)大部分耐藥情況，TDF均是挽救治療方案之一。關(guān)于NAs的不良反應(yīng)，新版指南也描述的更加具體，主要有腎功能不全(主要見(jiàn)于阿德福韋酯治療)、低磷性骨病(主要見(jiàn)于阿德福韋酯、TDF治療)、肌炎(主要見(jiàn)于替比夫定治療)、橫紋肌溶解(主要見(jiàn)于替比夫定治療)、乳酸酸中毒等(可見(jiàn)于拉米夫定、ETV、替比夫定治療)。

3.3隨訪及療程管理新版指南推薦HBeAg陽(yáng)性患者NAs治療總療程達(dá)4年以上，HBV DNA陰性、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年。而HBeAg陰性患者強(qiáng)調(diào)要達(dá)到HBsAg消失，治療療程越長(zhǎng)越好，達(dá)到HBsAg消失、HBV DNA陰性、ALT復(fù)常后，再鞏固治療至少1年半。新版指南對(duì)NAs治療療程建議更加嚴(yán)格，要求總療程時(shí)間也更長(zhǎng)，體現(xiàn)了新版指南對(duì)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的重視，同時(shí)也提醒醫(yī)務(wù)人員要更加重視長(zhǎng)期治療的耐藥問(wèn)題和安全性。對(duì)于IFN治療患者新版指南也明確了早期應(yīng)答不佳時(shí)的停藥指征。

值得提出的是，新版指南首次以管理流程圖(見(jiàn)圖1)和表格的形式(見(jiàn)表1)對(duì)患者的隨訪管理進(jìn)行了規(guī)范，使臨床醫(yī)生學(xué)習(xí)和應(yīng)用更為方便明了。

4特殊人群抗病毒治療方案

新版指南對(duì)肝衰竭和肝細(xì)胞癌(HCC)患者抗病毒方案簡(jiǎn)潔而明確：對(duì)于HBV DNA陽(yáng)性患者建議盡早抗病毒治療，且優(yōu)先推薦選用ETV、TDF。

對(duì)于妊娠患者，為降低母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)，新版指南提出了詳細(xì)的抗病毒推薦意見(jiàn)。妊娠中后期HBV DNA載量>2×106U/ml患者，可于妊娠第24～28周給予TDF、替比夫定或拉米夫定治療，并于產(chǎn)后1～3個(gè)月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)[3-4]。新版指南還提到了男性抗病毒治療患者的生育問(wèn)題，應(yīng)用IFN治療的男性患者，在停藥后6個(gè)月方可考慮生育；應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無(wú)證據(jù)表明NAs治療對(duì)精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。

注：a肝硬化：(1)組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；(2)病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。通過(guò)病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除其他引起肝硬化的常見(jiàn)病因，如丙型肝炎病毒感染、乙醇和藥物等；bALT水平升高的其他常見(jiàn)原因：其他病原體感染、藥物、乙醇、免疫、脂肪肝等；HBV=乙型肝炎病毒，HBsAg=乙型肝炎表面抗原，AFP=甲胎蛋白，HBeAg=乙型肝炎e抗原，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ULN=參考值上限

圖1慢性HBV感染者管理流程圖

Figure 1Management flow chart for chronic HBV infection

表1慢性HBV感染者抗病毒治療過(guò)程中的檢查項(xiàng)目及頻率

Table 1The inspection items and frequency in the process of antiviral treatment of chronic HBV infection

檢查項(xiàng)目IFN治療患者建議檢查頻率NAs治療患者建議檢查頻率血常規(guī)治療第1個(gè)月每1～2周檢測(cè)1次,以后每個(gè)月檢測(cè)1次至治療結(jié)束每6個(gè)月檢測(cè)1次直至治療結(jié)束生化學(xué)指標(biāo)每個(gè)月檢測(cè)1次直至治療結(jié)束每3～6個(gè)月檢測(cè)1次直至治療結(jié)束HBVDNA每3個(gè)月檢測(cè)1次直至治療結(jié)束每3～6個(gè)月檢測(cè)1次直至治療結(jié)束HBsAg/HBsAb/HBeAg/HBe-Ab每3個(gè)月檢測(cè)1次每6個(gè)月檢測(cè)1次直至治療結(jié)束AFP每6個(gè)月檢測(cè)1次每6個(gè)月檢測(cè)1次直至治療結(jié)束LSM每6個(gè)月檢測(cè)1次每6個(gè)月檢測(cè)1次直至治療結(jié)束甲狀腺功能、血糖每3個(gè)月檢測(cè)1次,如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病,建議應(yīng)每個(gè)月檢查甲狀腺功能和血糖水平根據(jù)既往病情決定精神狀態(tài)密切觀察,定期評(píng)估精神狀態(tài):對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥狀和有自殺傾向的患者,應(yīng)立即停止治療并密切監(jiān)護(hù)根據(jù)既往病情決定腹部超聲每6個(gè)月檢測(cè)1次,肝硬化患者每3個(gè)月檢測(cè)1次。如B超發(fā)現(xiàn)異常,建議行CT或MRI檢查每6個(gè)月檢測(cè)1次直至治療結(jié)束其他檢查根據(jù)患者病情決定服用替比夫定的患者,應(yīng)每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)CK;服用TDF或阿德福韋酯的患者應(yīng)每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)肌酐、血磷

注：HBV=乙型肝炎病毒，HBsAg=乙型肝炎表面抗原，HBsAb=乙型肝炎表面抗體，HBeAg=乙型肝炎e抗原，HBeAb=乙型肝炎e抗體，AFP=甲胎蛋白，LSM=肝臟硬度測(cè)量，IFN=干擾素，NAs=核苷(酸)類(lèi)似物，CK=肌酸激酶，TDF=替諾福韋酯

作者貢獻(xiàn)：孟慶華負(fù)責(zé)文章校對(duì)、審讀；侯維負(fù)責(zé)解讀指南、成文。

本文無(wú)利益沖突。

參考文獻(xiàn)

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(本文編輯：賈萌萌)

Interpretation of 2015 Guideline of Prevention and Treatment for Chronic Hepatitis B

MENGQing-hua，HOUWei.

BeijingYouanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100069，China

【Abstract】The paper interpreted antiviral treatment of 2015 Guideline of Prevention and Treatment for Chronic Hepatitis B.The new guideline emphasizes more on evidence-based medicine and the importance of prevention and the interdiction of maternal-neonatal transmission.In terms of treatment objectives，it emphasizes that the clinical cure of chronic hepatitis B should be pursued for eligible patients if possible.For patients with continuous DNA positiveness in hepatitis B virus who can not meet treatment standards，it is recommended to adjust their observation age to >30 years old.It highlights positive antiviral treatment for eligible patients and recommends high-potency and low-resistance drugs as first-line drugs.

【Key words】Hepatitis B，chronic；Hepatitis B virus；Antiviral agents；Guidebooks

通信作者：孟慶華，100069北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院；E-mail：wj5773@163.com

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 512.62

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.001

(收稿日期：2016-03-15；修回日期：2016-03-25)

·標(biāo)準(zhǔn)·方案·指南·

【編者按】乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，全球約20億人感染HBV，其中2.4億為慢性HBV感染者。我國(guó)肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)患者中，由HBV感染引起者分別占60%和80%。為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)在2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)多次討論、反復(fù)修改，在流行病學(xué)、預(yù)防、診斷、治療方面收集了最新數(shù)據(jù)，形成了2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》。新版指南更加注重循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本文主要針對(duì)該指南中慢性乙型肝炎抗病毒治療的內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)解讀，旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性乙型肝炎診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策。