李 雪 綜述 唐 政 審校

·腎臟移植·

腎移植受者排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評估

李 雪 綜述 唐 政 審校

對腎移植受者進(jìn)行排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)免疫學(xué)評估是個(gè)體化使用免疫抑制劑的重要依據(jù)。目前認(rèn)為，年齡越大的供腎免疫原性越強(qiáng)，而腦死亡后器官捐獻(xiàn)(DBD)是血管性排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。年輕、非裔美國人、依從性差和多次妊娠會增加腎移植受者術(shù)后排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，補(bǔ)體依賴微量淋巴細(xì)胞毒(CDC)試驗(yàn)、供者特異性抗體(DSA)檢測和人類白細(xì)胞抗原(HLA)配型是腎移植受者免疫學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的重要評價(jià)方法。另外，移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)和冷缺血時(shí)間長也是移植術(shù)后排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。

腎移植 免疫風(fēng)險(xiǎn) 排斥反應(yīng) 個(gè)體化治療

近三十年來，隨著新型免疫抑制劑的應(yīng)用及移植免疫理論的發(fā)展，腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生率明顯下降，目前腎移植術(shù)后一年內(nèi)急性排斥的發(fā)生率已下降至10%～15%[1]。盡管如此，排斥反應(yīng)仍是影響移植腎存活的重要原因[2]。免疫抑制劑使用的目的在于預(yù)防和治療移植腎排斥反應(yīng)，而最大程度降低免疫抑制劑不良反應(yīng)的個(gè)體化治療是移植醫(yī)師的目標(biāo)之一。對腎移植受者的免疫風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估是個(gè)體化使用免疫抑制劑的重要依據(jù)。本文對可能影響受者免疫學(xué)狀態(tài)的各種因素進(jìn)行綜述，以期對腎移植受者的免疫抑制方案有所指導(dǎo)。

受者因素

年齡 年輕受者發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大[3]，這是因?yàn)門細(xì)胞受體免疫應(yīng)答隨著年齡的增加而減弱[4]，也與年輕受者的治療依從性差有關(guān)[5-6]。Tullius等[7]研究了1995年～2008年在“美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò) (UNOS) ”注冊的100 000例腎移植受者，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增加，受者1年內(nèi)發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)減少(圖1)。另外一項(xiàng)研究入組了美國1995～2002年間27 207名腎移植受者，在調(diào)整了各種潛在的混雜因素后發(fā)現(xiàn)，年齡在18～44歲之間的受者一年內(nèi)發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比44～59歲的受者高23%，其他亦有類似的結(jié)果[8]。

圖1 供受者年齡與急性排斥反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系[7]

性別 受懷孕因素的影響，以往認(rèn)為女性受者發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大[9]，目前研究則認(rèn)為，受者性別對免疫學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的影響仍存在爭議。一項(xiàng)大樣本研究甚至得出男性受者發(fā)生排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高于女性的結(jié)論[8]。鑒于目前研究結(jié)果不一致及缺少大樣本隊(duì)列研究，不建議將女性受者作為排斥反應(yīng)的易感人群，特別是未妊娠致敏的女性(妊娠對排斥反應(yīng)的影響詳見下文)。

種族 黑人受者發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大[9-11]。非裔美國人CYP450 3A5 *1基因型出現(xiàn)的概率更高[10]，這會導(dǎo)致他克莫司暴露量更低[12]。一項(xiàng)前瞻性多中心研究入組了901例以嗎替麥考酚酯和他克莫司作為維持方案的受者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非裔美國人術(shù)后一年內(nèi)活檢證實(shí)排斥反應(yīng)(BPAB)的發(fā)生率是其他種族的近兩倍(14.1%vs7.5%)[10]。近期一項(xiàng)研究認(rèn)為非裔美國人排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的增加主要發(fā)生在年輕人[13]；Schold等[13]觀察了2000年～2009年行腎移植手術(shù)的112 120例患者，發(fā)現(xiàn)18～33歲非裔美國人急性排斥的發(fā)生率較對照組高33%，而>65歲年齡組急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率與其他種族同年齡組無明顯差異。

依從性 對免疫抑制劑依從性差是導(dǎo)致移植后排斥反應(yīng)的一個(gè)重要原因。一項(xiàng)系統(tǒng)性研究表明，青少年受者總體依從性較差，而接近1/4的晚期急性排斥與自行減藥或停藥有關(guān)[14]。另外，依從性差的危險(xiǎn)因素還包括透析和移植前不遵醫(yī)囑、低收入和社會保障差等。

妊娠 來自瑞士的一項(xiàng)研究觀察了301例女性在妊娠前后血清抗體的變化，發(fā)現(xiàn)妊娠致敏(單抗原磁珠法平均熒光強(qiáng)度>1 000)的發(fā)生率高達(dá)45%；而隨著妊娠次數(shù)增加，血清妊娠相關(guān)抗體的水平也會增加[15]。Higgins等[16]觀察了腎移植術(shù)前存在供者特異性抗體(DSA)的64例受者，發(fā)現(xiàn)32%的抗體產(chǎn)生與妊娠相關(guān)，而妊娠所致DSA在術(shù)后的峰值較輸血和二次移植等所致的DSA更高。因此，對于既往妊娠≥1次的女性受者，即使移植前DSA處于較低水平，也應(yīng)認(rèn)為是免疫學(xué)中?；蚋呶Ｈ巳?。

病毒感染 既往有研究報(bào)道巨細(xì)胞病毒(CMV)感染和CMV病是急性排斥反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]，但隨著對CMV普遍預(yù)防的開展，CMV與急性排斥反應(yīng)的相關(guān)性也越來越不顯著。Kuo等[18]對2004年～2008年美國器官獲取與移植網(wǎng)絡(luò)(OPTN)24 216例受者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)受者CMV血清學(xué)狀態(tài)與急性排斥反應(yīng)無關(guān)。腎移植術(shù)后Epstein-Barr病毒(EBV)感染的研究較少，有限的研究認(rèn)為EBV血癥可增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[19]，但術(shù)前EBV感染與免疫學(xué)風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。最近的研究表明持續(xù)出現(xiàn)的BK病毒血癥與新出現(xiàn)的DSA Ⅱ類抗體有關(guān)，但其具體機(jī)制尚不明確[20]。BK病毒感染的主要治療是撤減免疫抑制劑，這可能會導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)的增加。

移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF) DGF是導(dǎo)致早期排斥反應(yīng)的重要原因[3]。一項(xiàng)薈萃分析納入了1994年～2005年發(fā)表的包括4 995例患者的11項(xiàng)研究，其合并后的分析結(jié)果表明移植后1年內(nèi)DGF患者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率是無DGF患者的1.38倍(95% CI 1.29～1.47)[21]。以上研究將移植早期需要透析治療者均認(rèn)為是DGF，而另一項(xiàng)單中心研究將DGF定義為經(jīng)歷兩次或兩次透析治療，發(fā)現(xiàn)DGF患者出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大(比值比1.66; 95% CI 1.11～2.49)，而僅透析一次并不會增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

二次移植 目前有關(guān)二次腎移植的資料有限，但值得注意的是，在對可能導(dǎo)致排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[包括DSA和人類白細(xì)胞抗原(HLA)匹配情況等]進(jìn)行多因素分析后，所有研究得出一致結(jié)論，即二次移植本身并非移植后排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[23-24]。OPTN資料顯示，因BK病毒感染導(dǎo)致移植腎失功的患者行二次移植后1年內(nèi)急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率僅為7%[23]。而另一項(xiàng)來自法國的研究顯示[24]，盡管二次移植受者的長期存活率更差，但與首次移植相比，其急性排斥反應(yīng)及耐激素急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率并沒有顯著增加。

其他 重度肥胖的患者(BMI≥35 kg/m2)急性排斥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。此外，體重并非受者免疫學(xué)風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素。同樣，其他臨床特征，包括人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，丙型肝炎病毒感染、終末期腎病的原發(fā)病、透析時(shí)間和移植后糖尿病都與移植腎排斥反應(yīng)的發(fā)生無明確關(guān)系[8,25-26]。

供者因素

供腎者的年齡與發(fā)生排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系則恰恰相反。目前認(rèn)為，年齡越大的供腎免疫原性越強(qiáng)，從而會增加受者排斥的風(fēng)險(xiǎn)[3]。Tullius等[1]，在>29歲的受者中，急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率隨供者年齡增加而增加，但其差異在各年齡段之間不明顯。相比受者年齡與排斥反應(yīng)的高度相關(guān)性，供者年齡對排斥反應(yīng)的影響較小。

供腎因素

供腎來源 一直以來的觀點(diǎn)認(rèn)為，接受死亡后器官捐獻(xiàn)的受者(包括心臟死亡和腦死亡)發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)要大于接受活體器官捐獻(xiàn)的受者，這與前者供腎缺血時(shí)間長，配型情況差有關(guān)。Gore等[9]總結(jié)了1997年～1999年接受腎移植的27 000例患者，認(rèn)為接受活體供腎的受者發(fā)生排斥反應(yīng)的機(jī)率明顯降低。Chkhotua等[27]進(jìn)一步對親緣關(guān)系的活體供腎與非親緣關(guān)系的活體供腎進(jìn)行了對比，發(fā)現(xiàn)兩者之間排斥反應(yīng)發(fā)生率無顯著差別。

一項(xiàng)來自法國的單中心研究入組了1 465例死亡后器官捐獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)供腎受者與656例邊緣供腎受者，發(fā)現(xiàn)雖然前者DGF的發(fā)生率更高且移植腎生存時(shí)間更差，但二者移植腎排斥反應(yīng)的發(fā)生率無明顯差別[28]。而另一項(xiàng)研究對死亡后器官捐獻(xiàn)的兩種類型——腦死亡后器官捐獻(xiàn)(DBD)與心臟死亡后器官捐獻(xiàn)(DCD)進(jìn)行了對比，發(fā)現(xiàn)DBD是血管性排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，并認(rèn)為這可能與DBD供者自主神經(jīng)功能紊亂導(dǎo)致供腎非特異性炎癥反應(yīng)及缺血再灌注損傷有關(guān)[29]。

器官保存 冷缺血時(shí)間長是導(dǎo)致移植腎損傷的確切危險(xiǎn)因素，且隨著冷缺血時(shí)間的延長，移植腎無功能的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[19]。有研究認(rèn)為，低溫保存30h后移植腎無功能的風(fēng)險(xiǎn)較保存6h增加40%[30]。冷缺血時(shí)間的延長并不會增加宿主免疫反應(yīng)，卻會增加DGF的風(fēng)險(xiǎn)和加劇缺血再灌注損傷，而后者是急性排斥反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]。一項(xiàng)大型單中心研究發(fā)現(xiàn)在未出現(xiàn)DGF的患者中，急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)并無明顯增加。而對于活體供腎腎移植，冷缺血時(shí)間是否>8h對移植排斥反應(yīng)的發(fā)生率并無顯著影響[32]?？傊?，與冷缺血時(shí)間相比，DGF與排斥反應(yīng)的關(guān)系更密切。

機(jī)器搏動性灌注保存法對減少排斥反應(yīng)的意義目前仍存在爭議。2009年,Gartwright等[22]入組了336對供腎，每對供腎分別采用機(jī)器搏動性灌注保存法與單純冷凍保存法保存。結(jié)果表明機(jī)器搏動性灌注保存法能顯著減少DGF的發(fā)生率并顯著改善移植腎1年生存率，但1年內(nèi)排斥的發(fā)生率二者無明顯差異。另一項(xiàng)來自英國的多中心研究入組了45對DCD供腎，發(fā)現(xiàn)在移植后3月和1年內(nèi)，采用機(jī)器搏動性灌注保存法與單純冷凍保存法保存的供腎受者排斥反應(yīng)發(fā)生率和人、腎存活率均無顯著差異[33]。

其他因素

HLA匹配情況 1954年，世界第一例純合雙生子間的腎移植手術(shù)獲得巨大成功，HLA匹配情況被公認(rèn)為腎移植受者免疫學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的重要影響因素。供受者HLA位點(diǎn)完全匹配的受者排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯降低[8,25]。一項(xiàng)美國的研究提示與零錯(cuò)配的受者相比，錯(cuò)配位點(diǎn)大于三個(gè)的受者一年內(nèi)排斥反應(yīng)的發(fā)生率增加50%[8]。Opelz等[34]進(jìn)一步對錯(cuò)配位點(diǎn)進(jìn)行了具體分析，發(fā)現(xiàn)HLA DR位點(diǎn)錯(cuò)配與排斥反應(yīng)的關(guān)系更密切。另外，相對于細(xì)胞性排斥反應(yīng)，體液性排斥反應(yīng)的發(fā)生受HLA錯(cuò)配的影響更大；一項(xiàng)單中心研究認(rèn)為，與零錯(cuò)配的受者相比，三個(gè)以上位點(diǎn)錯(cuò)配的受者發(fā)生細(xì)胞性排斥反應(yīng)和體液性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比分別是5.00和1.86[25]。

補(bǔ)體依賴微量淋巴細(xì)胞毒(CDC)試驗(yàn)和DSA檢測 1964年，T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞交叉配型以及CDC試驗(yàn)誕生并成為腎移植受者術(shù)前免疫風(fēng)險(xiǎn)評估的主要方法。CDC交叉配型陽性會增加術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率和移植腎丟失率。另外，單純的B淋巴細(xì)胞進(jìn)行交叉配型也會增加受者的免疫風(fēng)險(xiǎn)[35]。之后，抗人免疫球蛋白CDC(AHG-CDC)和流式細(xì)胞交叉配型(FCXM)技術(shù)均極大的提高了CDC試驗(yàn)的敏感度，使CDC試驗(yàn)至今仍作為腎移植受者免疫風(fēng)險(xiǎn)評估的重要方法。術(shù)前受者體內(nèi)DSA是導(dǎo)致術(shù)后早期移植腎早期排斥反應(yīng)的重要原因[36]。Luminnex單一抗原微珠檢測技術(shù)可以精確地檢測出DSA。DSA可直接針對HLA或其他內(nèi)皮細(xì)胞抗原。一項(xiàng)系統(tǒng)性分析表明，移植前預(yù)存的DSA使急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)升高2倍，使移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)升高75%。另外，與補(bǔ)體結(jié)合的DSA是移植腎失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在腎移植術(shù)前罕見。由于目前國際上對DSA測定尚缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此關(guān)于DSA與排斥反應(yīng)的研究很少。雖然早期群體反應(yīng)性抗體(PRA)陽性一直被認(rèn)為是急性排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，但隨著DSA檢測技術(shù)的發(fā)展，目前認(rèn)為PRA升高導(dǎo)致排斥反應(yīng)與DSA有關(guān)，PRA升高而DSA陰性并不會導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[25]。

小結(jié)：腎移植受者的免疫風(fēng)險(xiǎn)評估包括很多因素。目前認(rèn)為供者的年齡、器官的來源，受者的年齡、種族、依從性和妊娠，以及DGF和冷缺血時(shí)間長都是腎移植受者免疫學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的重要影響因素，而HLA配型、CDC試驗(yàn)、DSA檢測也是評估腎移植受者的免疫風(fēng)險(xiǎn)的重要方法。

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(本文編輯 逸 沐)

Pretransplant immunological risk assessment

LI Xue,TANG Zheng

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

Pretransplant risk assessment is an important basis for individual use of immunosuppressive agents.The accuracy of immunological risk assessment include many factors.For donors,deceased donation and older donor age remains a significant predictor.For recipient-related risk factors for acute rejection,the most compelling evidence points to younger age,African American ethnicity,non-adherence to medication,and female patients with more than one pregnancy.At the time of transplant,delayed graft function is one of the most clear-cut risk factors for acute rejection.Extended cold ischemia time (≥24h) may also play a contributory role.Conventional immunological markers,eg human leukocyte antigen (HLA), mismatching,complement-dependent cytotoxic (CDC) testing and pretransplant anti-HLA alloantibodies) are being reassessed.Together,these offer a realistic basis for planning an appropriate immunosuppression regimen in individual patients.

renal transplantation immunological risk rejection individual treatment

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.014

國家科技支撐計(jì)劃課題(2015BAI12B05)，第一批國家臨床重點(diǎn)?？祈?xiàng)目(2014ZDZK001)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 博士研究生(李 雪) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-10-10