謝紅浪

IgG4 相 關(guān) 性 腎 病

謝紅浪

IgG4相關(guān)性腎病 臨床表現(xiàn) 治療

IgG4相關(guān)疾病(IgG4-RD)是一種累及全身多個臟器的炎癥性纖維化性疾病，表現(xiàn)為單個或多發(fā)性腫塊及器官腫大。通?？上群蠡蛲瑫r累及多個器官，幾乎所有器官均可受累，以淚腺、唾液腺、胰腺、腎臟、淋巴結(jié)、主動脈和腹膜后最多見。該病發(fā)病機制尚不明確，可能與先天及獲得性免疫調(diào)節(jié)性T細胞和B細胞功能異常有關(guān)，而 IgG4分子本身并不致病，甚至可能起到下調(diào)炎癥反應(yīng)的作用。纖維化則可能與CD4+T細胞活化有關(guān)。臨床表現(xiàn)多種多樣，容易與腫瘤、血管炎、自身免疫性疾病相混淆。病變器官內(nèi)可見大量IgG4陽性漿細胞浸潤，部分患者可見席紋樣纖維化和閉塞性靜脈炎。腎臟是最常受累器官之一，統(tǒng)稱為IgG4相關(guān)性腎病(IgG4-RKD)，特征性表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)性腎炎，稱為IgG4相關(guān)性腎小管間質(zhì)性腎炎(IgG4-TIN)。

臨床表現(xiàn)

IgG4-RKD好發(fā)于中、老年男性(平均年齡65歲)，也可見于青少年患者?；颊呖砂榘l(fā)熱、疲勞、食欲減退或腹痛等表現(xiàn)，但也可全無癥狀。腎臟損害突出表現(xiàn)為原因不明的急性或進展性腎功能損害和腎臟影像學(xué)檢查異常。有研究報道，半數(shù)患者伴腎功能損害，其余患者通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎臟受累。

輔助檢查

IgG4-RKD患者常伴IgG和IgG4水平升高，IgG4>1 350 mg/L， IgG>13.5 g/L，半數(shù)患者IgG>30 g/L。但約30% IgG4-RD患者IgG4水平正常。30%患者伴IgE和嗜酸細胞計數(shù)增高提示該病可能與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，通常不伴IgM、IgA和CRP升高。IgG4-RD患者低補體血癥發(fā)生率較低(17%)，但累及腎臟者低補體血癥發(fā)生率可高達50%?；颊逤3和C4水平均明顯降低，類似活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。持續(xù)IgG4水平升高和低補體血癥可作為提示IgG4-TIN復(fù)發(fā)的標(biāo)志。少數(shù)患者抗核抗體和類風(fēng)濕因子陽性。除非累及腎小球，IgG4-TIN患者多無大量蛋白尿和血尿。

影象學(xué)改變

IgG4-RKD行腎臟超聲檢查可見腎實質(zhì)腫脹和低回聲占位。輸尿管受累、腹膜后纖維化或包塊壓迫可引起的腎積水。腎臟CT檢查時可見多發(fā)或孤立性結(jié)節(jié)灶，呈圓形或楔形實質(zhì)性低密度影，有些病灶可突出腎臟表面，易誤診為腫瘤性疾病甚至行腎切除，建議先行腎活檢明確診斷。行對比劑增強CT時，部分病灶可顯示為不被增強的多發(fā)“彌漫性斑塊影”，有些病灶可以增強顯示。沿腎臟表面分布的“邊緣”病灶(“capsule-like rim”)是IgG4-RKD的特征性改變；少數(shù)患者可見腎盂壁彌漫、光滑增厚。MRI對于IgG4-RKD的早期診斷具有重要價值，表現(xiàn)為T1加權(quán)相等信號或低信號，T2加權(quán)相低信號病灶，可被對比劑輕度增強顯影。有文獻報道應(yīng)用彌散加權(quán)相MRI檢查對IgG4-RKD診斷的敏感度高達100%。

腎活檢病理

IgG4-TIN是最常見和最具特征性的表現(xiàn)，病灶可呈彌漫或局灶性分布，細針穿刺腎活檢取材不佳時有可能漏診。病變部分腎間質(zhì)見大量漿細胞浸潤和纖維化(席紋樣或鳥眼樣)，有時可伴嗜酸細胞浸潤。腎活檢病理表現(xiàn)類似藥物相關(guān)性急性間質(zhì)性腎炎，但白細胞尿和白細胞管型少見，可能與小管炎相對較輕有關(guān)。

腎組織IgG4免疫組化染色陽性是其特異性表現(xiàn)，定義為IgG4陽性細胞計數(shù)>10個/高倍視野，或IgG4/IgG陽性漿細胞比例>40%。局灶聚集性IgG4陽性細胞浸潤通常不支持IgG4-TIN的診斷。但大量IgG4陽性漿細胞浸潤并非IgG4-TIN所特有，也可見肉芽腫性血管炎、壞死性腎小球腎炎、狼瘡性腎炎、特發(fā)性間質(zhì)性腎炎甚至糖尿病腎病患者。故IgG4陽性漿細胞浸潤是診斷IgG4-TIN的必備條件，但非特異性指標(biāo)，必需結(jié)合患者的全身表現(xiàn)才能做出最后診斷。

IgG4相關(guān)的腎小球疾病也不少見，以膜性病變最多，可伴或不伴IgG4-TIN，腎小球基膜上IgG4沉積為主，僅少量IgG1和IgG3沉積，抗磷脂酶A2受體抗體陰性，患者可出現(xiàn)腎病范圍的大量蛋白尿；此外還有IgA腎病、膜增生樣病變、系膜增生性病變、毛細胞血管內(nèi)增生性病變等報道。

治療及預(yù)后

通常IgG4-RD進展較為緩慢，預(yù)后優(yōu)于其他炎性疾病和IgG4陰性的TIN，早期(在發(fā)病后2年內(nèi))治療更有助于保護器官功能，減少纖維化。中等劑量糖皮質(zhì)激素治療效果好，但復(fù)發(fā)率20%～30%。伴多個器官功能損害或功能衰竭者，可考慮使用大劑量激素誘導(dǎo)治療。有作者報道一組43例IgG4-RKD(主要為IgG4-TIN)患者，治療前估算的腎小球濾過率(eGFR)均<60 ml/min，低劑量治療組27例初始潑尼松劑量≤0.6 mg/(kg·d)[平均為0.47 mg/(kg·d)]，高劑量治療組16例初始潑尼松劑量>0.6 mg/(kg·d)[平均0.81 mg/(kg·d)]。治療1個月后兩組患者eGFR均顯著改善，兩組之間無顯著差異。低劑量組和高劑量組IgG4-RKD的復(fù)發(fā)率分別為16.7%和13.3%。29例持續(xù)接受激素治療的患者隨訪3年，無一例進展至終末期腎病，eGFR與治療1個月時相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于在激素維持治療過程中和停藥后，均有部分患者IgG4-RKD復(fù)發(fā)，而長期使用激素的不良反應(yīng)難以避免，故激素治療的最佳維持劑量和療程仍有待進一步探討，但再度激素治療仍然有效，進展至終末期腎病者少見。硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯等藥物也用于該病的治療，但難以明確能否完全替代或減少激素劑量。有作者以利妥昔單抗清除B細胞用于難治性病例的治療，或替代/減少激素劑量，取得了一定的療效。

總之，腎臟是IgG4-RD最常受累器官之一，其臨床表現(xiàn)缺少特異性，容易與腫瘤、血管炎、自身免疫性疾病相混淆。當(dāng)患者表現(xiàn)為多器官受累、血IgG升高、補體降低，伴或不伴腎臟腫大及影像學(xué)改變、尿檢和(或)腎功能異常時，應(yīng)當(dāng)完善血IgG4檢查，必需時通過腎活檢明確診斷。

(本文編輯 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.008

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)(謝紅浪：主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會江蘇省腎臟病分會委員)

2016-03-19