吳留成　黃名威　覃宇周　陳建思　莫顯偉　茹海明

?

進(jìn)展期胃癌新輔助化療原發(fā)灶病理完全緩解5例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

吳留成黃名威覃宇周陳建思莫顯偉茹海明

摘要進(jìn)展期胃癌不可切除率及術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)切除是最常見的胃癌多學(xué)科綜合治療方法之一，具有以下優(yōu)點(diǎn)：使腫瘤降期，提高R0切除率；對(duì)于高強(qiáng)度化療的耐受性較輔助化療好，化療完成率較輔助化療高；提供活體藥敏檢測(cè)從而避免不必要的手術(shù)。雖然高強(qiáng)度化療產(chǎn)生更高的客觀反應(yīng)率，但是進(jìn)展期胃癌經(jīng)新輔助化療獲得病理完全緩解的仍然較少，且缺乏相關(guān)診治規(guī)范。現(xiàn)介紹在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科予新輔助化療后獲得病理完全緩解的5例進(jìn)展期胃癌，以探討該類患者的臨床病理特征、合理的綜合治療決策及預(yù)后的相關(guān)因素，使臨床診療更加規(guī)范，患者更多獲益。

關(guān)鍵詞胃癌新輔助化療預(yù)后

作者單位：廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科（南寧市530021）

*本文課題受廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)自籌經(jīng)費(fèi)科研項(xiàng)目（編號(hào)：Z2015716）資助

1　病歷摘要

選取2011年1月至2015年7月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科收治的5例進(jìn)展期胃癌接受新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）后原發(fā)灶獲得病理完全緩解（pathological complete response，pCR）者。其中男性3例，女性2例；中位年齡67（42～86）歲；胃底賁門癌2例，胃體癌3例；中分化腺癌2例，低分化腺癌3例?；熐芭R床分期均為T4N+M0期。5例胃癌患者一般資料見表1。

其中4例NAC方案為SOX（替吉奧膠囊40 mg/m2，2次/d，d1～14；奧沙利鉑130 mg/m2，d1；21 d為1個(gè)周期），2例NAC為4個(gè)周期，2例NAC為3個(gè)周期；另外1例行2個(gè)周期多西他賽+奧沙利鉑+替加氟（多西他賽75 mg/m2，d1；奧沙利鉑130 mg/m2，d2；替加氟800 mg/m2，d1～5；21 d為1個(gè)周期）的NAC。NAC不良反應(yīng)主要為0～Ⅰ級(jí)胃腸道反應(yīng)和0～Ⅲ級(jí)血液學(xué)毒性。

療效評(píng)估全部經(jīng)CT檢查并按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）進(jìn)行。術(shù)前評(píng)估4例為部分緩解，1例為完全緩解。

5例均行胃癌D2根治術(shù)（全胃切除），其中2例行腹腔鏡全胃切除術(shù)。術(shù)后淋巴結(jié)檢出中位數(shù)22（9～36）枚，所有淋巴結(jié)均為陰性；1例病理提示胃壁漿膜下可見淋巴管內(nèi)癌栓。術(shù)后1例患者出現(xiàn)不全性腸梗阻，經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)肺部感染及腹腔淋巴漏，1例患者發(fā)生頸靜脈導(dǎo)管感染，以上2例患者均治愈，余未見相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥及手術(shù)死亡。

術(shù)后僅2例行輔助化療并按要求完成，1例僅行1個(gè)周期的輔助化療，另外2例未行輔助化療。輔助化療的不良反應(yīng)包括0～Ⅲ級(jí)胃腸道反應(yīng)，0～Ⅲ級(jí)血液學(xué)毒性及Ⅰ～Ⅱ級(jí)的外周神經(jīng)毒性。5例患者均隨訪至2015年8月，中位隨訪時(shí)間24（14～44）個(gè)月，均生存。5例胃癌患者的治療及隨訪情況見表2。

表1　5例胃癌患者一般資料Table 1 Characteristics of the five cases of gastric cancer after neoadjuvant chemotherapy

表2　5例胃癌患者新輔助化療后pCR的治療及隨訪情況Table 2 Pre-surgical/surgical/post-surgical treatments and follow-up of the five cases of gastric cancer

2　討論要點(diǎn)

1）新輔助化療方案的選擇及最佳療程；2）pCR是否可以成為預(yù)后好的指標(biāo)；3）胃癌新輔助化療的療效預(yù)測(cè)評(píng)估及pCR患者的臨床病理特征；4）pCR后的治療方案及問(wèn)題；5）新輔助化療后的手術(shù)問(wèn)題；6）靶向藥物在新輔助化療中的應(yīng)用。

3　臨床討論

馬韻主任醫(yī)師（病理科）：pCR的判斷有比較明確的病理學(xué)特征：即局部進(jìn)展期胃癌經(jīng)新輔助治療并行胃癌根治術(shù)后，大體觀察未見明確腫瘤殘留，且原發(fā)腫瘤區(qū)域廣泛取材鏡下仍未見腫瘤細(xì)胞殘留。但pCR的判斷要求廣泛取材及大量切片，對(duì)于病理科工作強(qiáng)度及工作流程提出了更高的要求。而我國(guó)大多數(shù)醫(yī)院病理科欠缺pCR準(zhǔn)入制度和判讀規(guī)范，這也限制了pCR病理學(xué)判讀的推廣和進(jìn)一步發(fā)展。pCR的鏡下表現(xiàn)為：大片狀壞死、纖維組織增生及修復(fù)性瘢痕的形成［1］。雖然本組pCR患者未見淋巴結(jié)殘留，但武愛文等［2］對(duì)5例pCR患者進(jìn)行病理學(xué)觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)2例淋巴結(jié)仍然有癌殘留，說(shuō)明胃癌新輔助化療后原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的反應(yīng)程度并不一致。因此，不應(yīng)通過(guò)單純的原發(fā)灶pCR推斷淋巴結(jié)的狀態(tài)。另外其1例免疫組織化學(xué)檢測(cè)Ki-67表達(dá)陽(yáng)性，提示可能仍存在活性腫瘤細(xì)胞。因此，對(duì)于pCR的判斷除了依據(jù)腫瘤壞死的程度和范圍外，還需要對(duì)分子標(biāo)志物的價(jià)值及相關(guān)的生物學(xué)信息進(jìn)行深入研究［2］。

在進(jìn)行胃癌NAC的患者選擇時(shí)，部分研究試圖闡明哪些臨床病理特征更加可能獲得pCR。Bichev等［3］分析pCR的病例時(shí)發(fā)現(xiàn)性別、年齡、BMI、ECOG評(píng)分、腫瘤位置、T分期、N分期、WHO分型、Lauren分型及病理分級(jí)這些臨床病理特征均與pCR無(wú)相關(guān)性。同時(shí)有5例印戒細(xì)胞癌患者在NAC后卻獲得pCR并長(zhǎng)期生存，也說(shuō)明NAC對(duì)于印戒細(xì)胞癌這一特殊組織類型的胃癌同樣有效。因此，基于Lauren分型或印戒細(xì)胞癌而針對(duì)性選擇治療方式仍缺乏證據(jù)支持。雖然Bichev等［3］未能發(fā)現(xiàn)腫瘤位置與pCR有相關(guān)性，但是本組5例pCR患者均為胃體或胃底賁門癌。李子禹等［4］研究11例pCR患者中有6例為胃體或胃底賁門癌，而在Cho等［5］研究中胃體或胃底賁門癌占所有pCR患者的77%。從這一角度可以推測(cè)胃體或胃底賁門癌對(duì)于NAC更加敏感而獲得pCR，但尚需繼續(xù)探索明確。同樣在分子生物學(xué)方面，可能預(yù)測(cè)NAC治療效果的分子指標(biāo)包括分子靶點(diǎn)相關(guān)指標(biāo)及藥物敏感性指標(biāo)等，但是這些預(yù)測(cè)因素尚需驗(yàn)證。有研究提示聯(lián)合檢測(cè)cyclin D1和IL-1RN基因型與預(yù)后相關(guān)，可做為評(píng)估胃癌經(jīng)NAC治療預(yù)后的指標(biāo)［6］。未來(lái)分子生物學(xué)方面的相關(guān)研究可為預(yù)測(cè)療效及評(píng)估預(yù)后提供新的解決方案。

李永強(qiáng)主任醫(yī)師（消化腫瘤內(nèi)科）：胃癌NAC方案的選擇應(yīng)將患者的身體狀況、合并癥及化療藥物毒性等因素綜合考慮權(quán)衡。雖然我國(guó)指南推薦ECF及其改良方案類似的兩藥或三藥聯(lián)合化療，但是臨床實(shí)際應(yīng)用中如同4例獲得pCR的NAC方案一樣，我國(guó)較多診療中心選擇SOX或XELOX方案（卡培他濱，奧沙利鉑）等方案。而以多西紫杉醇為主的TCF方案（多西紫杉醇，順鉑，氟尿嘧啶）在應(yīng)用于胃癌新輔助化療時(shí)，pCR率達(dá)到12%［7］，明顯高于已報(bào)道的其他NAC方案，說(shuō)明TCF方案用于新輔助化療可能比兩藥聯(lián)合化療具有一定優(yōu)勢(shì)?？傮w而言，國(guó)內(nèi)外共識(shí)認(rèn)為胃癌NAC應(yīng)選擇以氟尿嘧啶為主的化療方案，但具體方案仍無(wú)定論，亟待大型臨床研究驗(yàn)證。

胃癌NAC療程的選擇目前也同樣缺乏定論，不同指南推薦亦有差異。大多數(shù)日本研究中新輔助化療為2個(gè)周期，而在證實(shí)化療受益的MAGIC研究中新輔助化療為3個(gè)周期。Baba等［8］回顧性研究中比較了胃癌NAC使用替吉奧聯(lián)合順鉑1個(gè)周期與2個(gè)周期的療效，無(wú)患者達(dá)到pCR，而且偶爾有NAC化療1個(gè)周期或2個(gè)周期達(dá)到pCR的病例報(bào)道［9］。因此不管何種方案，短程N(yùn)AC能達(dá)到pCR的病例極其罕見。支持短程N(yùn)AC的依據(jù)包括：2個(gè)周期NAC可以達(dá)到CR；可切除的腫瘤應(yīng)盡早手術(shù)治療以免繼續(xù)化療后疾病進(jìn)展而喪失手術(shù)機(jī)會(huì)；臨床緩解和腫瘤切除可以改善預(yù)后。本組病例中，1例在2個(gè)周期NAC后胃周淋巴結(jié)顯著縮小，后行2個(gè)周期NAC后淋巴結(jié)縮小更為顯著。若該患者在2個(gè)周期NAC后手術(shù)治療，也許就無(wú)法達(dá)到pCR。即患者在2個(gè)周期NAC后評(píng)估為部分緩解，再增加2個(gè)或更多周期的化療可能提高達(dá)到pCR的機(jī)率。而一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期研究（COMPASS）在比較2個(gè)周期和4個(gè)周期化療差異以及2個(gè)化療方案紫杉醇加順鉑（PC）與替吉奧加順鉑（SC）的差異時(shí)，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是何種方案，pCR均發(fā)生在4個(gè)周期的NAC組，而2個(gè)周期的化療組中無(wú)一例達(dá)到pCR。雖然兩組間pCR率比較無(wú)顯著性差異（P=0.055），但是該研究提示pCR很有可能發(fā)生在NAC的第3個(gè)或第4個(gè)周期［10］。目前為止，其他行1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)周期NAC的研究從未達(dá)到COMPASS研究報(bào)道的pCR率。同樣，本組5例患者中4例（80%）在3～4個(gè)周期化療后達(dá)到pCR。李子禹等［4］報(bào)道11例pCR患者中，9例（81.8%）接受4個(gè)周期的NAC。

長(zhǎng)療程N(yùn)AC可能提高腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)而導(dǎo)致腫瘤無(wú)法切除，但這類患者很可能在手術(shù)和輔助化療后短期內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，長(zhǎng)療程N(yùn)AC可以甄別這類患者而避免不必要的手術(shù)。

覃宇周副主任醫(yī)師（胃腸外科）：臨床研究已經(jīng)證實(shí)NAC可以改善局部進(jìn)展期胃癌的預(yù)后，NAC后病理緩解可以獲得更好的生存，但是獲得病理部分緩解的患者生存時(shí)間是否同獲得pCR的患者一樣，目前鮮見相關(guān)報(bào)道，COMPASS研究將會(huì)闡明這一問(wèn)題。

雖然pCR是評(píng)價(jià)NAC療效最為直觀可信的指標(biāo)，但pCR是否可以成為獨(dú)立的預(yù)后良好的標(biāo)志一直存在爭(zhēng)議。從理論上推測(cè)，新輔助化療獲得pCR的患者屬于化療敏感者，既然新輔助化療能使原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)“完全消失”，那么潛在的遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移也會(huì)消失，另行根治性手術(shù)，則該人群理應(yīng)已經(jīng)治愈而獲得良好的預(yù)后［1］。但是Fields等［11］回顧性分析發(fā)現(xiàn)60例局部進(jìn)展期胃或胃食管交界部腺癌患者在經(jīng)新輔助治療后獲得pCR，雖然總體pCR者總生存期（overall survival，OS）及無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）明顯優(yōu)于非pCR者，但若將非pCR者根據(jù)術(shù)后病理分為Ⅰ期、Ⅱ期，前兩者的復(fù)發(fā)率與pCR者基本一致，而僅新輔助治療后病理分期仍為Ⅲ期患者預(yù)后較差。由于Ⅲ期患者經(jīng)新輔助治療后降期不明顯，Ⅰ期和Ⅱ期患者降期可能性大，提示若新輔助治療有效，預(yù)后較好，則獲得pCR患者并無(wú)特別生存優(yōu)勢(shì)。而且該組pCR病例隨訪發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率高達(dá)23%。同樣，Cheedella等［12］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)新輔助放、化療后獲得pCR與非pCR者相比，OS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（94.8個(gè)月vs.54.8個(gè)月，P=0.168）。而Bichev等［3］回顧性分析77例經(jīng)NAC治療的胃體或胃食管交界部腺癌患者，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)pCR者5年生存率明顯高于非pCR者（80.0%vs.29.7%，P=0.01）。Cho等［5］檢索和納入經(jīng)NAC治療后獲得pCR的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)性綜述，隨訪這些病例發(fā)現(xiàn)pCR者的3年和5年OS及RFS分別為96%、85%和91%、75%。由此可見，F(xiàn)ields 及Cheedella等［11-12］研究未能證實(shí)pCR可以作為新輔助治療患者預(yù)后良好的標(biāo)志，但Fields等［11］研究的60例經(jīng)新輔助治療獲得pCR病例中有47例行新輔助放療（78%），Cheedella等［12］的病例均行新輔助放化療；相比之下，兩個(gè)分析NAC治療后獲得pCR的研究卻證實(shí)pCR是患者預(yù)后良好的標(biāo)志。本組5例pCR患者中，其中位生存時(shí)間為24（14～44）個(gè)月，目前均生存，提示新輔助化療后pCR的預(yù)后較好。盡管在化療的基礎(chǔ)上加用放療可以增加局部控制而獲得更高的pCR率，但是對(duì)于潛在的遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移的控制差于經(jīng)NAC治療后獲得pCR的病例，畢竟胃癌更加容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。綜上所述，同樣是新輔助治療后的pCR，但是經(jīng)NAC治療后獲得的pCR與新輔助放化療后的pCR意義不一致，提示在分析局部進(jìn)展期胃癌治療后獲得pCR的病例時(shí)，需要將經(jīng)NAC治療后獲得pCR的病例單獨(dú)研究。

蘇丹柯主任醫(yī)師（影像診斷科）：在新輔助化療中本研究應(yīng)用CT做為療效評(píng)估的主要手段，但是在本組5例pCR患者中，僅1例通過(guò)CT臨床評(píng)估為CR，提示CT對(duì)于獲得pCR的評(píng)效差強(qiáng)人意。應(yīng)用CT對(duì)于局部進(jìn)展期胃癌NAC療效評(píng)估欠準(zhǔn)確，主要基于兩個(gè)原因：胃是一個(gè)不規(guī)則空腔臟器，原發(fā)灶是無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量的；胃周轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在治療后被結(jié)締組織替代，但淋巴結(jié)可能未變小，也增加了判斷療效的難度。而結(jié)合功能影像的PET-CT理論上可以同時(shí)反映病灶的病理生理變化和形態(tài)結(jié)構(gòu)，可以更加準(zhǔn)確的評(píng)估胃癌NAC的療效，但是由于其價(jià)格昂貴在國(guó)內(nèi)尚難以普及，所以PET-CT是否可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)pCR仍缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。既然單靠器械檢查難以準(zhǔn)確的判斷pCR，那么臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）是否可以更加準(zhǔn)確的判斷pCR仍是問(wèn)題。Cheedella等［12］對(duì)284例局部進(jìn)展期食管胃交界部腺癌患者進(jìn)行回顧性研究，所有患者在基線及放、化療完成5～6周后必須接受PET-CT、超聲內(nèi)鏡及多學(xué)科會(huì)診，多學(xué)科會(huì)診判斷cCR標(biāo)準(zhǔn)包含“內(nèi)鏡下未見癌細(xì)胞，且PET-CT掃描顯示局部病灶為生理性代謝特點(diǎn)”，由多學(xué)科會(huì)診決定是否手術(shù)及手術(shù)方式。該研究發(fā)現(xiàn)cCR為218例（76.8%），pCR為69例（24.0%），其中67例術(shù)前判為cCR，2例判斷為非cCR，cCR預(yù)測(cè)pCR的敏感性為97.1%，特異性為29.8%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為30.7%，而陰性預(yù)測(cè)值為96.7%。該研究為目前樣本量最大的cCR和pCR相關(guān)性分析，提示即便是cCR對(duì)于pCR的預(yù)測(cè)價(jià)值仍然有限，如何建立局部進(jìn)展期胃癌經(jīng)NAC治療后獲得pCR及生存預(yù)后的預(yù)測(cè)模型，以及收集該類患者的生物學(xué)信息是未來(lái)亟待解決的問(wèn)題。

李永強(qiáng)主任醫(yī)師（消化腫瘤內(nèi)科）：對(duì)于NAC后獲益，甚至達(dá)到CR的患者，目前仍不建議縮小手術(shù)范圍。切除范圍取決于原發(fā)腫瘤在化療前的大小和位置，即使在化療后已經(jīng)完全緩解，切除方案也不應(yīng)該改變。本組5例pCR患者中，1例病理檢查示淋巴管內(nèi)可見癌栓，也提示標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)的必要性。而且，術(shù)后病理檢查對(duì)于明確NAC療效特別是否達(dá)到pCR的診斷是無(wú)法取代的唯一標(biāo)準(zhǔn)，即只有標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)才能為準(zhǔn)確的病理評(píng)效提供保證。對(duì)于pCR術(shù)后的輔助治療，目前仍傾向于按照NAC治療前的分期決定輔助化療，輔助化療繼續(xù)原有的NAC方案。問(wèn)題是此類人群是否一定要接受輔助化療。本組3例pCR患者未行輔助化療均獲得長(zhǎng)期生存且至今未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，說(shuō)明該類人群中存在預(yù)后較好者，如何判斷從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療；經(jīng)過(guò)NAC后未獲得pCR的這類人群，是否在行輔助化療時(shí)更換方案，均為臨床實(shí)踐中常見的問(wèn)題。

然而pCR患者對(duì)于輔助化療的依從性較差，本組僅2例能完成輔助化療，2例術(shù)后未進(jìn)行任何治療，另外1例僅接受了1個(gè)周期的輔助化療。Fields等［11］隨訪60例經(jīng)過(guò)新輔助治療獲得pCR患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，60 例pCR患者中僅1例接受輔助化療，而非pCR組有28%的患者接受輔助化療。然而在無(wú)pCR病例的MAGIC研究中，86%的患者完成NAC，其中42%的患者仍能按要求完成圍手術(shù)期的化療，提示相對(duì)于未獲得pCR的患者，pCR者繼續(xù)行輔助化療的依從性非常差。Biffi等［7］研究發(fā)現(xiàn)化療的嚴(yán)重不良反應(yīng)是患者無(wú)法耐受輔助化療的主要原因，尤其是術(shù)后患者的胃腸道毒性反應(yīng)，這也導(dǎo)致輔助化療比新輔助化療更加難以實(shí)施和完成。因此對(duì)于pCR患者的輔助化療，醫(yī)生應(yīng)該更加關(guān)注和處理化療相關(guān)的胃腸道毒性反應(yīng)，是否直接更換為低強(qiáng)度輔助化療方案以減輕毒性反應(yīng)仍是疑問(wèn)。

對(duì)本組3例未完成輔助化療的患者隨訪時(shí)，本研究組發(fā)現(xiàn)pCR會(huì)帶給患者及家屬疾病治愈的假象，也會(huì)使醫(yī)生放松警惕而不堅(jiān)持輔助化療，從而導(dǎo)致pCR患者放棄輔助化療。這也提示在臨床工作中，醫(yī)生應(yīng)該對(duì)獲得pCR的患者及家屬?gòu)?qiáng)調(diào)：pCR的患者不能等同于治愈，近期的反應(yīng)好并不意味著長(zhǎng)期生存，術(shù)后的輔助化療和定期隨訪與非pCR患者一樣重要。目前，對(duì)于該類人群復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)同非pCR患者一樣進(jìn)行常規(guī)影像學(xué)檢查，而如循環(huán)腫瘤細(xì)胞這樣的特殊檢測(cè)手段對(duì)于pCR患者是否有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)也是亟待解決的問(wèn)題。

黃名威副主任醫(yī)師（胃腸外科）：胃癌D2根治術(shù)是一種安全可行的手術(shù)方式，但經(jīng)新輔助化療再行D2根治術(shù)是否安全可行仍備受質(zhì)疑。雖然MAGIC 和FNCLCC/FFCD研究均未發(fā)現(xiàn)新輔助化療組與對(duì)照組的手術(shù)并發(fā)癥有顯著性差異，但是MAGIC研究中大部分病例未行D2根治術(shù)，而FNCLCC/FFCD研究未能準(zhǔn)確描述手術(shù)方式。目前唯一對(duì)比新輔助化療后予以D2根治術(shù)（試驗(yàn)組）與直接手術(shù)（對(duì)照組）的Ⅲ期臨床研究（EORTC 40954）中兩組均有超過(guò)90%的病例行D2根治術(shù)，實(shí)驗(yàn)組的并發(fā)癥率明顯高于對(duì)照組，分別為27.1%與16.2%［13］。本組5例患者中有3例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥（1例不全性腸梗阻，1例肺部感染及淋巴漏，1例頸靜脈導(dǎo)管感染），提示新輔助化療后行D2根治術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥不容忽視。盡管部分Ⅱ期的單組研究提示新輔助化療后行D2根治術(shù)安全可行［14］，但除非是隨機(jī)研究，否則單組研究的并發(fā)癥結(jié)果說(shuō)服力較差，因?yàn)椴煌芯恐屑{入人群、化療方案、化療周期甚至是并發(fā)癥的定義各不相同。

鑒于目前新輔助化療及腹腔鏡手術(shù)在進(jìn)展期胃癌的開展情況，可以預(yù)見未來(lái)新輔助化療再行腹腔鏡手術(shù)的聯(lián)合治療必然會(huì)成為進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。但是新輔助化療后再行腹腔鏡手術(shù)的有效性尚不明確，一旦新輔助化療成為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，腹腔鏡手術(shù)的可行性、安全性及長(zhǎng)期生存必須得到保證。雖然日本的學(xué)術(shù)會(huì)議上報(bào)道這樣的治療模式安全可行，但是新輔助化療后行腹腔鏡手術(shù)的應(yīng)用并未在前瞻性的臨床研究中得到驗(yàn)證。而且胃癌D2根治術(shù)的并發(fā)癥率及死亡率分別達(dá)到20.9%和0.8%［15］，那么新輔助化療后的腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)的并發(fā)癥率及死亡率不能高于上述的數(shù)值。未來(lái)的研究需要證實(shí)兩個(gè)問(wèn)題：1）新輔助化療后開放手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)是否一樣有效可行；2）新輔助化療后行腹腔鏡手術(shù)是否與未經(jīng)過(guò)新輔助化療的直接開放手術(shù)一樣安全有效。

劉志輝主任醫(yī)師（消化腫瘤內(nèi)科）：目前包括免疫治療及靶向治療等治療方法均在胃癌的新輔助化療中進(jìn)行了有益的探索，特別是在乳腺癌治療中廣泛應(yīng)用的抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）的曲妥珠單抗也應(yīng)用于胃癌并取得可喜的效果。ToGA試驗(yàn)是首個(gè)靶向HER2的單抗藥物用于晚期胃癌臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果表明曲妥珠單抗聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療，對(duì)于HER2陽(yáng)性（IHC3+或IHC2+/FISH+）的晚期胃癌患者，曲妥珠單抗是一種新型有效、安全的治療藥物，也在個(gè)體化治療層面開啟了胃癌靶向治療的新篇章。對(duì)于曲妥珠單抗在胃癌術(shù)前治療中的應(yīng)用，已有不少的病例報(bào)道表明術(shù)前化療加用曲妥珠單抗取得不錯(cuò)的療效，而且偶有獲得pCR病例［16］，甚至腹腔廣泛種植轉(zhuǎn)移的病例獲得pCR［17］。對(duì)于曲妥珠單抗在胃癌圍手術(shù)期的運(yùn)用，兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果確實(shí)令人振奮。2014年ASCO報(bào)道德國(guó)的HER-FLOT研究，該研究選取HER2陽(yáng)性的進(jìn)展期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者，給予術(shù)前4個(gè)周期的HER-FLOT方案（曲妥珠單抗+多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶），術(shù)后繼續(xù)給予4個(gè)周期的HER-FLOT方案，隨后給予9個(gè)周期曲妥珠單抗單藥維持治療，主要終點(diǎn)為pCR，次要終點(diǎn)為PFS、OS、R0切除率和安全性。58例患者納入研究并接受術(shù)前4個(gè)療程的HER-FLOT方案，術(shù)前治療中未出現(xiàn)非預(yù)期的不良事件。結(jié)果其R0切除率為93%，5例患者發(fā)生吻合口漏，1例患者術(shù)后死亡，12例患者達(dá)到pCR，另有13例患者接近pCR。該聯(lián)合方案達(dá)到主要研究終點(diǎn)，其中69%的患者完成了計(jì)劃內(nèi)的術(shù)前/術(shù)后聯(lián)合治療，研究者認(rèn)為該研究是安全可靠的，目前生存數(shù)據(jù)還在進(jìn)一步隨訪中［18］。同樣在2015年ASCO報(bào)道西班牙的NeoHx研究最新結(jié)果，入組對(duì)象及研究設(shè)計(jì)同HER-FLOT研究，治療方案為XELOX-T方案（曲妥珠單抗+卡培他濱+奧沙利鉑），隨后給予曲妥珠單抗12個(gè)周期維持治療，主要終點(diǎn)：18個(gè)月無(wú)病生存期（disease free survival，DFS），次要終點(diǎn)為pCR、R0切除率、R0切除患者的DFS及安全性。36例患者入組該研究，其中2例死于手術(shù)并發(fā)癥，24例接受輔助治療，其中22例接受了曲妥珠單抗輔助治療，7例因不良反應(yīng)終止治療。R0切除率為78%，在31例手術(shù)患者中，7例獲得pCR。中位隨訪24.1個(gè)月，18個(gè)月DFS率為71%，24個(gè)月DFS率為60%，達(dá)到預(yù)期的主要研究終點(diǎn)。研究者認(rèn)為該方案切實(shí)可行且療效確切，但仍需要大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。胃癌的發(fā)生發(fā)展復(fù)雜且早診率低，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于進(jìn)展期，目前靶向藥物HER2聯(lián)合化療為胃癌帶來(lái)了新的希望，當(dāng)然作為分子腫瘤學(xué)的補(bǔ)充，靶向藥物圍手術(shù)期的使用價(jià)值仍需進(jìn)一步評(píng)估。

4　小結(jié)

我國(guó)胃癌發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平，且胃癌死亡率居癌癥死亡的第3位。局部進(jìn)展期胃癌不可切除率較高，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期療效。胃癌的治療需多學(xué)科協(xié)作的綜合治療，而胃癌的新輔助化療值得推廣和應(yīng)用。胃癌NAC的最佳方案仍需積極探索，而長(zhǎng)療程N(yùn)AC是值得研究的方向之一；經(jīng)NAC后獲得pCR不但提示近期反應(yīng)好，也預(yù)示著長(zhǎng)期生存；pCR的患者輔助化療總體依從性非常差，值得臨床醫(yī)師深思如何改善；如何預(yù)測(cè)可以通過(guò)NAC獲得pCR者，并且對(duì)該類人群的分子生物學(xué)深入研究并建立pCR預(yù)測(cè)模型；而NAC后再行D2根治術(shù)的安全有效性也同樣值得驗(yàn)證，特別是新輔助化療后行腹腔鏡D2根治術(shù)；靶向藥物特別是曲妥珠單抗在新輔助化療中的療效值得期待和探索。

參考文獻(xiàn)

［1］Zhang XT.Treatment after pathological complete response following neoadjuvant therapy in gastric cancer［J］.Chin J Gastrointest Surg，2014，17（2）:185-187.［張小田.新輔助治療完全緩解后的胃癌治療何去何從［J］.中華胃腸外科雜志，2014，17（2）:185-187.］

［2］Wu AW，Shan F，Xue WC，et al.Clinicopathological observation of gastric cancer with pathological complete response following neoadjuvant chemotherapy［J］.Chin J Gastrointest Surg，2011，14（8）: 596-598.［武愛文，陜飛，薛衛(wèi)成，等.胃癌新輔助化療后原發(fā)灶病理完全緩解患者的病理學(xué)觀察［J］.中華胃腸外科雜志，2011，14（8）: 596-598.］

［3］Bichev D，Treese C，von Winterfeld M，et al.High impact of histopathological remission for prognosis after perioperative chemotherapy with ecf and ecf-like regimens for gastric and gastroesophageal adenocarcinoma［J］.Oncology，2015，89（2）:95-102.

［4］Li ZY，Yuan P，Tang L，et al.Clinical characteristics of gastric cancer patients with pathological complete response following neoadjuvant chemotherapy: an analysis of 11 patients［J］.Chinese Journal of Practical Surgery，2012，32（4）:319-322.［李子禹，袁鵬，唐磊，等.胃癌新輔助化療原發(fā)灶病理完全緩解11例臨床特征分析［J］.中國(guó)實(shí)用外科雜志，2012，32（4）:319-322.］

［5］Cho H，Nakamura J，Asaumi Y，et al.Long-term survival outcomes of advanced gastric cancer patients who achieved a pathological complete response with neoadjuvant chemotherapy: a systematic review of the literature［J］.Ann Surg Oncol，2014，22（3）:787-792.

［6］Stocker G，Ott K，Henningsen N，et al.CyclinD1 and interleukin-1 receptor antagonist polymorphisms are associated with prognosis in neoadjuvant-treated gastric carcinoma［J］.Eur J Cancer，2009，45 （18）:3326-3335.

［7］Biffi R，F(xiàn)azio N，Luca F，et al.Surgical outcome after docetaxelbased neoadjuvant chemotherapy in locally-advanced gastric cancer［J］.World J Gastroenterol，2010，16（7）:868-874.

［8］Baba H，Yamamoto M，Endo K，et al.Clinical efficacy of S-1 combined with cisplatin for advanced gastric cancer［J］.Gastric Cancer，2003，6 suppl 1:45-49.

［9］Mori S，Kishimoto H，Tauchi K，et al.Histological complete response in advanced gastric cancer after 2 weeks of S-1 administration as neoadjuvant chemotherapy［J］.Gastric Cancer，2006，9（2）: 136-139.

［10］Yoshikawa T，Tanabe K，Nishikawa K，et al.Induction of a pathological complete response by four courses of neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer: early results of the randomized phase II COMPASS trial［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（1）:213-219.

［11］Fields RC，Strong VE，G?nen M，et al.Recurrence and survival after pathologic complete response to preoperative therapy followed by surgery for gastric or gastrooesophageal adenocarcinoma［J］.Br J Cancer，2011，104（12）:1840-1847.

［12］Cheedella NK，Suzuki A，Xiao L，et al.Association between clinical complete response and pathological complete response after preoperative chemoradiation in patients with gastroesophageal cancer: analysis in a large cohort［J］.Ann Oncol，2013，24（5）:1262-1266.

［13］Schuhmacher C，Gretschel S，Lordick F，et al.Neoadjuvant chemotherapy compared with surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia: European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial 40954［J］.J Clin Oncol，2010，28（35）:5210-5218.

［14］Yoshikawa T，Sasako M，Yamamoto S，et al.Phase II study of neoadjuvant chemotherapy and extended surgery for locally advanced gastric cancer［J］.Br J Surg，2009，96（9）:1015-1022.

［15］Sano T，Sasako M，Yamamoto S，et al.Gastric cancer surgery: morbidity and mortality results from a prospective randomized controlled trial comparing D2 and extended para-aortic lymphadenectomy-Japan Clinical Oncology Group study 9501［J］.J Clin Oncol，2004，22（14）:2767-2773.

［16］Wang J，Saukel GW，Garberoglio CA，et al.Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab-containing regimen in gastric cancer: a case report［J］.J Hematol Oncol，2010，3（26）:4094-4099.

［17］Kiyozumi Y，Watanabe M，Iwatsuki M，et al.Pathological complete response in a case of HER2-positive gastric cancer with peritoneal dissemination treated with trastuzumab in combination with chemotherapy［J］.International Cancer Conference Journal，2013，2（1）: 51-55.

［18］Hofheinz R，Hegewisch-Becker S，Thuss-Patience PC，et al.HERFLOT: Trastuzumab in combination with FLOT as perioperative treatment for patients with HER2-positive locally advanced esophagogastric adenocarcinoma: A phase II trial of the AIO Gastric Cancer Study Group［J］.J Clin Oncol，2014，32（15）:suppl 4073.

（2015-12-28收稿）

（2016-03-02修回）

（編輯：邢穎校對(duì)：鄭莉）

Pathological complete response of locally advanced gastric cancer after neoadjuvant chemotherapy: a report of five cases and a literature review

Liucheng WU，Mingwei HUANG，Yuzhou QIN，Jiansi CHEN，Xianwei MO，Haiming RU

Correspondence to: Yuzhou QIN；E-mail:qyz402@126.com

Department of Gastrointestinal Surgery，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

This work was supported by the Self-funded Research Project of Guangxi Zhuang Autonomous Region's Health and Family Planning Commission（No.Z2015716）

AbstractAdvanced gastric cancer without distant metastasis remains a potentially curable disease，but the prognosis is poor in this condition because of the high unresectability rate at presentation and the high recurrence rate after radical surgery.Administration of neoadjuvant chemotherapy has several potential benefits for advanced gastric cancer.This treatment can decrease tumor stage and improve R0 resection rate.Neoadjuvant chemotherapy has higher patient tolerability and a higher rate of chemotherapy completion than adjuvant chemotherapy.In vivo drug sensitivity tests can also be conducted to avoid unnecessary surgeries.Although high-intensity chemotherapy results in a high overall response rate，a few advanced gastric patients can achieve a pathologically complete response.However，no standardized treatment has been achieved.This article introduces five cases of advanced gastric cancer treated with neoadjuvant chemotherapy in the Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University.The five cases achieved a pathological complete response.This article also aims to explore the clinicopathological characteristics of these patients，proper cooperative treatment practices，and prognostic factors for the benefit of future patients.

Keywords:gastric cancer，neoadjuvant chemotherapy，prognosis

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.06.436

通信作者：覃宇周qyz402@126.com

作者簡(jiǎn)介

吳留成專業(yè)方向?yàn)槲改c腫瘤外科治療。

E-mail：wuliucheng04@163.com