劉宇　田野　張幸平　梁世雄

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B3型胸腺瘤術后放射治療的臨床價值探討

劉宇①田野②張幸平③梁世雄①

摘要目的：探討B(tài)3型胸腺瘤術后放射治療的臨床價值和長期生存的預后因素。方法：收集1995年10月至2008年10月在同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院接受胸腺腫瘤切除術并病理診斷明確的159例B3型胸腺瘤患者病歷資料。按Masaoka臨床分期，Ⅰ期12例，Ⅱ期33例，Ⅲ期62例，Ⅳ期52例。其中38例患者伴有重癥肌無力。根治術后常規(guī)放射治療的中位劑量50 Gy。不同時期共有58例接受化療。Kaplan-Meier法計算總生存率、無進展生存率。Cox回歸比例風險模型用于預后多因素分析。結果：中位隨訪時間為52（8～125）個月，全組5年總生存率為81.6%，5年無進展生存率為76.2%。5年局部控制率為82.6%，復發(fā)率為32.6%，轉移率為9.3%。結論：B3型胸腺瘤治療主要失敗原因是局部復發(fā)和遠處轉移，肺和胸膜是胸腺瘤轉移復發(fā)的主要部位。術后放療可提高晚期胸脈瘤患者的局部控制率和總生存率。Masaoka分期、手術切緣和放療是與5年無進展生存率相關的獨立預后因素。

關鍵詞B3型胸腺瘤放射療法復發(fā)預后

作者單位：①同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院放療科（上海市200433）；②蘇州大學附屬第二醫(yī)院放療科；③重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科

胸腺瘤是前上縱隔最常見的起源于胸腺上皮細胞的腫瘤，占前縱隔腫瘤的50%，占縱膈腫瘤的15%［1］，由于存在局部外侵、播散、復發(fā)和遠處轉移，使其在生物學行為上表現(xiàn)為低度或潛在惡性［2］。臨床上，胸腺腫瘤的復發(fā)與轉移并不少見，而B3型胸腺瘤是其中復發(fā)率最高的一種類型。本研究回顧性分析同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院接受胸腺腫瘤切除術的159例B3型胸腺瘤患者，探討術后放射治療對B3型胸腺瘤患者的臨床價值和長期生存的預后因素。

1　材料與方法

1.1臨床資料

收集1995年10月至2008年10月在同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院收治的167例胸腺瘤患者，其中159例（167例中2例因重癥肌無力于術后半個月、1個月內(nèi)死亡，失訪者為6例）符合入組條件，其中男性為95例，女性為64例，男女之比為1.5：1；中位年齡為45（33～76）歲。臨床表現(xiàn)無癥狀或在體檢時發(fā)現(xiàn)59例、咳嗽55例、胸痛43例，上腔靜脈壓迫癥14例、重癥肌無力38例、其他癥狀40例（包括氣急、胸悶、聲音嘶啞等）。Masaoka分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為12、33、62、52例。

入組標準：1）組織學病理證實的B3型胸腺瘤；2）按照Masaoka標準［3］進行重新分期；3）治療方式有手術切除加術后輔助放療和（或）化療；4）有完整的臨床和隨訪資料；5）治療前無其他惡性腫瘤病史。

1.2方法

1.2.1手術治療159例B3型胸腺瘤患者中行手術治療者為130例，未能行手術治療僅活檢為29例。手術方式分為完全性切除（R0）、不完全性切除（R1）和僅做活檢術3種，其中完全性切除為88例，不完全性切除為42例。切除范圍包括整個胸腺及周圍脂肪組織，對于局部浸潤的病例進行擴大切除術。

1.2.2放療159例B3型胸腺瘤中，接受放療的患者為137例，其中術前放療8例（腫瘤＞7 cm，且與周圍組織粘連明顯，直接手術有困難），術后放療112例（腫瘤完全性切除，或不完全切除者，或活檢術者），未手術而行放療17例（患者拒絕手術，或合并心肺功能障礙，或者瘤體＞10 cm，且與周圍組織粘連），未放療者22例。術后輔助放療以術前腫瘤病灶和術后殘留區(qū)為靶區(qū)，放療劑量為46～60 Gy/23～30次。接受術前誘導放療者8例，其放療靶區(qū)為可見腫瘤病灶，放療劑量為36～40 Gy/18～20次。未手術29例中，接受放療者17例，其放療靶區(qū)為可見腫瘤病灶，放療劑量為50～66 Gy/25～33次。放療設備為美國瓦里安2300C/D型直線加速器，射線為6 MV-X線。大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）包括可見腫瘤灶或術前原發(fā)腫瘤灶；臨床靶體積（clinical target volume，CTV）為GTV上下邊緣各外放1 cm，前后左右邊緣各外放0.5 cm；計劃靶體積（planning target volume，PTV）為CTV邊緣外放0.5 cm。計劃以95%的劑量曲線包括全部PTV。計劃肺受照射劑量為20 Gy的體積占全肺體積的百分比（V20）≤22%～28%，脊髓受照劑量＜40 Gy。放療技術包括前后對穿照射野放療、三維適型放療和調(diào)強放療。

1.2.3化療58例患者在治療的不同時期進行過化療，其中5例為Ⅰ期、15例為Ⅱ期、23例為Ⅲ期、15例為Ⅳ期?；熕幬锇ōh(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑，氟尿嘧啶、長春新堿、多西他賽等，化療方案不統(tǒng)一。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 10.0軟件進行統(tǒng)計學分析，采用Kaplan-Meier法計算總生存率、無瘤生存率和局部控制率。Cox回歸比例風險模型用于分析影響總生存的預后多因素分析。列入分析的因子包括性別、年齡、組織學分類、Masaoka分期、手術方式、放療與手術間隔時間、放療劑量、化療、治療。胸腔內(nèi)治療失敗定義為胸腔內(nèi)病灶未控或出現(xiàn)新病灶，可發(fā)生于縱隔、胸膜、心包或肺等部位。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1隨訪

采用書信或電話形式隨訪，隨訪至2013年9月31日，隨訪時間為8～125個月，中位隨訪時間為52個月，隨訪率96.3%。其中26例死亡，1例術后2年發(fā)生嚴重肺部感染而死亡，2例因心血管疾病而死亡，1例因術后長期肌無力而發(fā)生呼吸肌麻痹死亡（術后32個月），其余患者死亡均與腫瘤相關。生存期自確診胸腺瘤日期開始計算，至死亡日期或最后隨訪日期為止，生存時間以年表示。

2.2生存情況

全組5年總生存率分別為81.6%，5年無進展生存率為76.2%，5年局部控制率為82.6%，復發(fā)率為32.6%，轉移率為9.3%。

2.3復發(fā)與轉移情況

按照R0切除術后復發(fā)的定義［4］，復發(fā)患者共42例，復發(fā)率為26.4%（42/159）；復發(fā)部位為原腫瘤病灶和胸膜，復發(fā)時間為8～110個月；腫瘤轉移15例，轉移部位包括肺臟、鎖骨上及頸部淋巴結、腦和肝臟，轉移率為12.6%（20/159）。

2.4預后的單因素和多因素分析

單因素分析顯示：腫瘤大小、Masaoka分期、手術切緣、放療和化療是與5年總生存率和5年無進展生存率相關的預后因素分析，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

將上述5項因素納入Cox風險回歸模型進行多因素分析，結果顯示Masaoka分期和放療是與5年總生存率相關的獨立預后因素分析，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2），而Masaoka分期、手術切緣和放療是與5年無進展生存率相關的獨立預后因素分析，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

MasaokaⅠ期和Ⅱ期患者接受術后放療無生存獲益；MasaokaⅢ期和Ⅳ期患者無論是否接受手術治療，放療均可使其總生存獲益（P＜0.05）。接受放療與未接受放療患者的總生存差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.5腫瘤復發(fā)和轉移患者的治療

腫瘤復發(fā)和轉移患者的治療方式包括單純手術或聯(lián)合化療、單純放療或聯(lián)合化療、手術聯(lián)合術后放療或聯(lián)合化療以及對癥支持治療等。接受再次手術的患者共15例，未出現(xiàn)手術相關死亡；其中，6例患者在術后未接受其他治療，9例患者在術后接受放療和化療。在接受再次手術治療的15例患者中，除3例患者接受復發(fā)后全肺及全胸膜切除術外，其余患者均接受姑息手術，即將術中所見胸膜種植灶剝除或行原發(fā)腫瘤的姑息性切除。復發(fā)后接受放療患者為29例，放療方式包括胸膜調(diào)強放療和全胸膜X線聯(lián)合電子線放療，腫瘤放療劑量為50～60 Gy。復發(fā)后接受化療患者共15例，化療后復查胸部CT，療效評定為未緩解或疾病進展。其余8例患者接受對癥處理。復發(fā)后接受對癥支持治療患者的生存期為10～93個月，接受放療患者的生存期為63～118個月，接受再次手術患者生存期為43～126個月，接受再次手術聯(lián)合放療患者的生存期為54～142個月，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1　159例B3型胸腺瘤患者預后的單因素分析Table 1 Univariate analysis of prognostic factors in 159 patients with type B3 thymoma

表2　影響胸腺瘤總生存率預后多因素分析結果Table 2 Analysis of results of the multiple factors affecting overall survival prognosis of thymoma

表2　影響胸腺瘤總生存率預后多因素分析結果（續(xù)表2?。㏕able 2 Analysis of results of the multiple factors affecting overall survival prognosis of thymoma

3　討論

WHO胸腺腫瘤分型、臨床分期和預后密切相關［5-6］。B3型胸腺瘤是以圓形或多角形上皮細胞為主、混有少量淋巴細胞、異型不明顯或輕度異型的一類腫瘤，也稱為分化良好的胸腺癌。因此，B3型胸腺瘤是胸腺腫瘤中較為特殊的一種類型，介于良性胸腺瘤與胸腺癌之間。目前公認的觀點是完整性切除腫瘤和分期對于胸腺腫瘤的預后具有重要意義［7］。手術應盡量完整切除腫瘤，至全胸腺切除，清掃前縱隔脂肪有助于減少術后復發(fā)，若侵犯大血管如上腔靜脈、頭臂靜脈等應切除受侵血管，后行血管修補或人工血管重建，也可以取得較好療效［8］。對不能根治性切除的胸腺瘤，應行姑息性切除以達到“減量”目的。對不能切除的部分應用金屬夾標記出明確的腫瘤范圍，以利術后放療［9］。

手術切除程度是影響預后的重要因素之一。Maggi等［10］研究結果提示241例患者行手術完全切除腫瘤，7年總生存率為82%；而未完全切除者7年生存率為7l%，僅行活檢者7年生存率為26%。Wilkins等［11］和Pollack等［12］也相繼報道了類似結果。本研究顯示，完全切除、次全切除及探查活檢的5年生存率分別為91.6%、78.2%及30.3%，三者比較差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.03），亦證實了上述觀點。

有文獻報道［13-14］，胸腺腫瘤直徑＞8 cm是預后不良因素。本研究的單因素分析結果顯示，腫瘤最大直徑＞7 cm對于患者的總生存和無進展生存均具有重要影響。目前對于重癥肌無力患者預后的影響還存有爭議，有學者認為重癥肌無力對患者的總生存有不利影響［15］，但也有學者認為通過重癥肌無力可早期發(fā)現(xiàn)胸腺腫瘤，從而提高早期檢出率，繼而有利于患者的預后［16］。Girard等［17］報道B3型胸腺瘤中侵襲型（大多為Ⅲ/Ⅳ期）占85%～90%。本研究中23.9%（38/159）的患者伴有重癥肌無力，但無論是總生存還是無進展生存，單因素及多因素分析結果均未顯示其與預后的相關性。本研究顯示，71.7%（114/ 159）的患者就診時即為Ⅲ/Ⅳ期，手術完全切除率低（僅占55.3%）。資料顯示［18-19］，分期與手術的完全切除率是胸腺腫瘤最主要的預后因素。本研究的多因素分析結果顯示，Masaoka分期和手術切緣是與5年無進展生存率相關的獨立預后因素。但目前術后輔助放療對于完全切除術后B3型胸腺瘤預后的價值還存在爭議。本研究顯示，術后輔助放療可使Ⅲ/Ⅳ期患者生存獲益（P=0.03）。對于未達到完全切除的手術患者，無論術后采用放化療或是單純放療，放療均是術后最重要的治療手段。對于手術難度較大或無手術指征的晚期B3型胸腺瘤，放療也是最有效的治療手段。本研究中有28例患者未接受手術治療，其主要治療手段為放療。鑒于胸腺腫瘤是對放療相對敏感的腫瘤，因此，即使未行手術而僅給予單純放療的28例患者中有約半數(shù)患者在放療后達到部分緩解，即使未達到部分緩解，放療后腫瘤的進展也較慢。

B3型胸腺瘤術后復發(fā)率較高，術后的復發(fā)和轉移與手術切除的徹底性密切相關；復發(fā)以單側胸膜復發(fā)最為常見。目前尚不明確胸膜復發(fā)的確切機制，比較公認的是胸膜種植。放療在控制原腫瘤床區(qū)復發(fā)方面可能有一定的作用，但在降低胸膜復發(fā)率方面未見明顯差異。如何降低胸膜轉移率也是值得研究的問題。有報道［20-21］，R0切除術后給予半胸15 Gy放療后的放射性肺炎發(fā)生率為15%～25%，因此，難以成為常規(guī)治療。在發(fā)生局部或胸膜復發(fā)后，最好的治療方式仍是手術切除。本研究中共15例患者接受復發(fā)后的手術治療，但是再次行手術治療的患者總生存率并沒有比接受復發(fā)后放療的患者高，甚至還有所降低。分析其原因，主要認為B3型胸腺瘤的復發(fā)以胸膜轉移多見，而腫瘤病灶的復發(fā)率較低。對于原腫瘤灶的復發(fā)，手術是最佳治療手段，而對于胸膜復發(fā)患者，全肺及全胸膜手術應作為首選［22-23］。然而，由于該手術并發(fā)癥發(fā)生率極高，對于病例的選擇性很高，能夠耐受該手術的患者只占極少部分，因此，也很難成為常規(guī)治療手段。二次手術除非為全肺及全胸膜切除術，否則只能屬于姑息性手術。本研究中，僅2例胸膜復發(fā)患者于復發(fā)后接受了全肺及全胸膜切除術，其余均接受可見胸膜結節(jié)的摘除術。B3型胸腺瘤的特點在于整個胸膜均可能出現(xiàn)復發(fā)，因此，局部摘除術后仍可出現(xiàn)胸膜的再次復發(fā)，所以單純的姑息性手術無法控制整個胸膜的復發(fā)。放療在這部分患者中具有至關重要的作用。本研究中29例患者接受了復發(fā)后放療，其生存時間優(yōu)于復發(fā)后二次手術的患者。目前雖未獲得有關胸膜調(diào)強放療后無進展生存的長期數(shù)據(jù)，但放療的確是有效和安全的治療手段。

復發(fā)后的化療［24］也是一種治療選擇。但對于B3型胸腺瘤復發(fā)，尤其是胸膜復發(fā)患者而言，化療局部緩解率極低。本研究中，單因素分析結果顯示，化療患者的5年總生存率和無進展生存率均高于未接受化療的患者。本研究認為，無論是未手術或手術后接受輔助化療的患者，均為較晚期的患者，由于手術切除的不徹底，因此，在選擇化療患者時可能產(chǎn)生偏倚。本研究中，58例患者接受了化療，而關于化療對B3型胸腺瘤的有效性，尚待開展大樣本量的前瞻性研究以進一步探討。B3型胸腺瘤是胸腺腫瘤中惡性程度相對較高的腫瘤，就診時晚期患者較多，手術完全切除率低，復發(fā)和轉移率高。放療在中晚期及復發(fā)的B3型胸腺瘤中是必不可少的治療手段，對于提高腫瘤局部控制率以及延長生存時間均具有重要作用。

參考文獻

［1］Moore KH，Mc Kenzie PR，Kennedy CW，et al.Thymoma: trends over time［J］.Ann Thorac Surg，2001，72（1）:203-207.

［2］De Jong WK，Blaauwgeers JLG，Schaapveld M，et al.Thymic epithelial tumours: a populationbased study of the incidence，diagnostic procedures and therapy［J］.Eur J Cancer，2008，44（1）:123-130.

［3］Masaoka A，Modnen Y，Nahara K，et al.Follow up of study of thymoma with special referrance to their clinicalstages［J］.Cancer，1981，48（11）:2485-2492.

［4］Huang J，Detterbeck FC，Wang Z，et al.Standard outcome measures for thymic，malignancies［J］.J Thorac Oncol，2010，5（12）:2017-2023.

［5］Kazuo N，Hisao A，Yoshihiro M，et al.Thymoma: A clinicopathologic study basec on the new World Health Organization classification［J］.J Thoracic and Cardiovascular Surg，2003，126（4）:1134-1140.

［6］Detterbeck F.Clinical value of the WHO classification system of thymoma［J］.Ann Thoracic Surg，2006，81（6）:2328-2334.

［7］Ruffini E，Van Raemdonck D，Detterbeck F，et al.Management of thymic tumors: a survey ofcurrent practice among members of the European Society of Thoracic Surgeons［J］.J Thorac Oncol，2011，6 （3）:614-623.

［8］Fujino S，Tezuka N，Watarida S，et al.Reconstruction of the aortic arch in invasive thymoma under retrograde cerebral perfusion［J］.Ann Thorac Surg，1998，66（1）:263-264.

［9］Itoda Y，Komae H，Yamamoto T，et al.Aortic pseudoaneurysm due to graft infection after invasive thymoma resection［J］.Asian Cardiovasc Thorac Ann，2012，20（5）:584-586.

［10］Maggi G，Casadio C，Cavallo A，et al.Thymoma: resets of 241 operated cases［J］.Ann Thorac surg，1990，10 Suppl 30（1）:109-117.

［11］Wilkins EW，Gfillo HC，Moncure AC，et al.Maxwell Chamber lainMemorial Paper.Role of staging in prognosis and management of thymoma［J］.Ann Thorac Surg，199l，5l（6）:888-892.

［12］Pallack A，Komaki R，Cox JD，et al.Thymoma: treatmenl and prognosis［J］.Int J Radiat On col Biol Phys，1992，23（5）:l037-1043.

［13］Asamura H，Nakagawa K，Matsuno Y，et al.Thymoma needs a new staging system［J］.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2004，3（1）:163-167.

［14］Wright CD，Wain JC，Wong DR，et al.Predictors of recurrence in thymic tumors:importance of invasion［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2005，130（5）:1413-1421.

［15］Aydiner A，Toker A，Sen F，et al.Association of clinical and pathological variables with survival in thymoma［J］.Med Oncol，2012，29（3）: 2221-2228.

［16］Yu l，Zhang XJ，Ma S，et al.Different characteristics of thymomas with and without myasthenia gravis［J］.Ann Surg Oncol，2012，19 （1）:94-98.

［17］Girard N，Mornex F，Van Houte P，et al.Tymoma: a focus on current therapeutic management［J］.J Torac Oncol，2009，4（1）:119-126.

［18］Ogawa K，Uno T，Toita T，et al.Postoperative radiotherapy for patients with completely resected thymoma: a multi-institutional，retrospective review of 103 patients［J］.Cancer，2002，94（5）:1405-1413.

［19］Kazuya K，Yasumasa M.Therapy for thymic epithelial tumors: a clinical study of 1，320 patients from Japan［J］.Ann Thorac Surg，2003，76（3）:878-884.

［20］Uematsu M，Yoshida H，Kondo M，et al.Entire hemi-thorax irradiation following complete resection in patients with stageⅡ-Ⅲinvasive thymoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1996，35（2）:357-360.

［21］Sugie C，Shibamoto Y，Ikeya-Hashizume C，et al.Invasive thymoma: post operative media stinal irradiation，and low-dose entire hemithorax irradiation in patients with pleural dissemination［J］.J Thorac Oncol，2008，3（1）:75-81.

［22］Wright CD.Pleuropneumonectomy for the treatment of Masaoka stageⅣA thymoma［J］.Ann Thorac Surg，2006，82（4）:1234-1239.

［23］Huang J，Rizk NP，Travis WD，et al.Feasibility of multimodality therapy including extended resections in stageⅣA thymoma［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2007，134（6）:1477-1483.

［24］Hejna M，Haberl I，Raderer M.Nonsurgical management of malignant thymoma［J］.Cancer，1999，85（9）:1871-1884.

（2015-12-28收稿）

（2016-02-24修回）

（編輯：楊紅欣校對：鄭莉）

劉宇專業(yè)方向為胸部腫瘤放射治療。

E-mail：johnyuliu@sina.com

Clinical analysis of postoperative radiotherapy in type B3 thymoma patients

Yu LIU1，Ye TIAN2，Xingping ZHANG3，Shixiong LIANG1

Correspondence to: Yu LIU；E-mail: johnyuliu@sina.com

1Department of Radiotherapy，Shanghai Pulmonary Hospital，Affiliated to Tongji University，Shanghai 200433，China；2Department of Radiotherapy，Second Affiliated Hospital of Suzhou University，Suzhou 215004，China；3Department of Oncology，the 1st Hospital，Affiliated to Chongqing University of Medicine School，Chongqing 400016，China

AbstractObjective: To evaluate the clinical value and the prognostic factors of postoperative radiotherapy in type B3 thymoma patients.Methods: A total of 159 patients with thymoma were treated by surgery and postoperative radiotherapy.According to Masaoka staging system，12，33，62，and 52 patients had stageⅠ，Ⅱ，Ⅲ，andⅣlesions，respectively.Myasthenia gravis existed in 38 patients.Altogether 58 patients underwent chemotherapy.Overall survival，disease-free survival，and local control rates were calculated by Kaplan-Meier method.Prognostic factors were analyzed by Cox regression model.Results: With a median follow-up of 52 months（8-125 months），the overall 5-year survival rate was 81.6%.The 5-year progression-free survival rate was 76.2%.The 5-year local control rate was 82.6%.The recurrence rate was 32.6%，and the metastatic rate was 9.3%.In the univariate analysis，tumor size，Masaoka stage，resection margin，radiotherapy，and chemotherapy were significantly associated with 5-year overall survival and progression-free survival（P＜0.05）.In the multivariate analysis，Masaoka stage，resection margin，and radiotherapy were independent prognostic factors of 5-year progression-free survival（P＜0.05）.Radiotherapy could improve the regional control rate and the overall survival of patients in Masaoka stagesⅢ-Ⅳ.Conclusion: The major failure mode for type B3 thymoma is the recurrence of pleure.Radiotherapy can improve the regional control rate and the overall survival of patients in advanced stages.Masaoka staging，surgical margin，and radiotherapy are the independent prognostic factors for type B3 thymoma treated by postoperative radiotherapy.

Keywords:type B3 thymoma，radiotherapy，relapse，prognosis

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.06.493

通信作者：劉宇johnyuliu@sina.com

作者簡介