陳潔英　蔣蒙蒙　于文文　魏楓　任秀寶　于津浦②

?

乳腺癌髓系來源抑制細胞浸潤與IL-6表達水平及患者預后的相關性研究*

陳潔英①蔣蒙蒙①于文文①魏楓①任秀寶①于津浦①②

摘要目的：探討乳腺癌髓系來源抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）浸潤與腫瘤組織原位白介素-6（interleukin-6，IL-6）表達及患者預后的相關性。方法：收集天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2012年10月至2014年10月間經(jīng)手術切除的113例女性乳腺癌石蠟組織切片、上海芯超生物科技有限公司提供的2001年1月至2004年8月經(jīng)手術切除的女性乳腺癌患者組織芯片140例，免疫組織化學方法檢測腫瘤源性IL-6表達水平和MDSCs浸潤情況，分析MDSCs的浸潤與IL-6表達的相關性，以及MDSCs浸潤與臨床病理指標及預后的相關性。結果：MDSCs浸潤與腫瘤大小、淋巴結受累、病理分期、組織分級和患者預后相關，MDSCs浸潤數(shù)與IL-6表達水平相關。結論：乳腺癌細胞分泌的IL-6可能是腫瘤局部MDSCs浸潤與募集的原因之一，乳腺癌MDSCs浸潤可作為患者預后不良的預測因素。

關鍵詞乳腺癌髓系來源抑制細胞白介素-6預后

作者單位：①天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院免疫室，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤免疫與生物治療重點實驗室，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②腫瘤分子診斷中心

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81472473）資助

髓系來源抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是由未成熟的髓系來源細胞組成的一類具有強大免疫抑制功能的細胞［1］，最早在荷瘤鼠中被發(fā)現(xiàn)［2］，之后在人類頭頸惡性腫瘤中亦證實其存在［3］。MDSCs在健康人中的數(shù)量極少，但在惡性腫瘤患者中明顯增加［4］。目前MDSCs尚無明確的表型標志，根據(jù)細胞核形態(tài)分為單核細胞樣MDSCs和粒細胞樣MDSCs兩種亞型［5］。本研究組前期在乳腺癌患者體內(nèi)鑒定出一類表型特點為CD45+CD33+CD13+CD14-CD15-的MDSCs，該群細胞不僅在患者腫瘤組織和外周血中明顯升高，且能明顯抑制T細胞的功能［6］。另有研究報道［7］，在乳腺癌鼠模型中腫瘤源性白介素-6（interleukin-6，IL-6）可在腫瘤周圍募集MDSCs，從而促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，提示乳腺癌組織IL-6表達水平的升高可能是MDSCs浸潤增加的一個重要原因。因此，本研究旨在初步探討乳腺癌組織中MDSCs浸潤與IL-6表達水平及患者預后的相關性，以期為研究MDSCs的生成和免疫抑制作用機制提供臨床證據(jù)。

1　材料與方法

1.1材料

本研究試驗病例包括病例組1和病例組2。病例組1收集天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2012年10月至2014 年10月間經(jīng)手術切除的女性乳腺癌患者113例，中位年齡為52歲，均為首次手術，均經(jīng)病理診斷為原發(fā)性乳腺癌，其中浸潤性導管癌占78.8%（89/113），術前均未接受化療、放療等相關治療。病例組2為上海芯超生物科技有限公司提供的2001年1月至2004年8月經(jīng)手術切除的乳腺癌患者組織芯片140例，均為女性患者，中位年齡為51歲，所有患者均為首次進行乳腺切除手術，所有病例均經(jīng)病理診斷確認為原發(fā)性乳腺癌，其中浸潤性導管癌占93.6%（131/140），患者術前均未接受過化療、放療等相關治療，術后中位隨訪時間11.7年，死亡44例。本研究獲得患者的書面知情同意書，并通過天津醫(yī)科大學醫(yī)學倫理委員會的審核。所有253例患者的臨床病理資料見表1。

鼠抗人IL-6單克隆抗體購自美國PeproTech（派普泰克）公司，鼠抗人CD33單克隆抗體購自美國Abcam（艾博抗）公司，抗鼠/兔二抗、抗體稀釋液、DAB顯色試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。

1.2方法

1.2.1組織標本病例組1的腫瘤組織手術切除后立即進行福爾馬林固定、石蠟包埋制成組織蠟塊，4 μm連續(xù)切片。病例組2的腫瘤組織為上海芯超生物科技有限公司提供的的石蠟塊，制成厚度4 μm、直徑1.5 mm的石蠟組織芯片待用。

1.2.2免疫組織化學染色組織切片經(jīng)二甲苯脫蠟、梯度酒精水化、0.01 mol/L枸櫞酸鈉溶液（pH=6）修復、3%過氧化氫封閉內(nèi)源性過氧化物酶后，普通組織切片滴加40 μL的抗人IL-6和抗人CD33單克隆抗體，組織芯片滴加200 μL的抗人IL-6和抗人CD33單克隆抗體。滴加抗鼠/兔二抗37℃孵育30 min，DAB顯色，光學顯微鏡下觀察。

1.2.3評分方法IL-6陽性細胞表現(xiàn)為胞漿著色，采用雙評分半定量法對IL-6表達水平進行評價，即IL-6表達總得分為IL-6陽性細胞比例得分和染色強度得分之和，陽性細胞比例得分標準為：陽性細胞比例≤5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，76%～100%為4分；染色強度得分標準為：無染色為0分，淺黃色為1分，黃色為2分，棕黃色為3分。光學顯微鏡下隨機選擇10個400倍視野進行評價，10個視野的平均得分即為該樣本的最終總得分?？偟梅址秶鸀?～7分，≤3分定義為低表達，＞3分定義為高表達。免疫組織化學染色有效例數(shù)共253例。

表1　253例乳腺癌患者臨床病理資料　例Table 1 Baseline characteristics of all patients n

根據(jù)本研究組前期研究結果［6］，本試驗將CD33+間質(zhì)細胞定義為乳腺癌MDSCs。MDSCs散在分布于乳腺癌腫瘤組織的間質(zhì)中，表現(xiàn)為胞膜著色，部分有胞質(zhì)著色。隨機選擇10個光學顯微鏡下400倍視野，計數(shù)MDSCs細胞數(shù)，10個視野的平均數(shù)即為該樣本的MDSCs浸潤數(shù)，以所有樣本的MDSCs浸潤數(shù)的中位數(shù)為界分為浸潤高組和浸潤低組。免疫組織化學染色有效例數(shù)共208例。

1.3統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0和GraphPad Prism 5軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料用中位數(shù)（范圍）表示，計量資料以x±s表示。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用t檢驗。用Kaplan-Meier法確定累積生存概率，用Log-rank檢驗對各亞組患者的總生存時間（overall survival，OS）進行比較。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。OS定義為從手術日起至患者死亡日或最后隨訪日。乳腺癌特異生存時間（breast cancer specific survival，BCSS）定義為手術日至患者因乳腺癌原因死亡日或最后隨訪日。因病例組1術后時間短，故本研究有關預后分析數(shù)據(jù)僅包含病例組2。

2　結果

2.1IL-6表達情況及其與患者臨床病理指標的相關性

IL-6主要表達于乳腺癌細胞的胞漿，可見少量細胞核著色，偶有間質(zhì)細胞著色（圖1A，1B）。病例組1中，IL-6高表達病例占44.4%（48/108）；病例組2中，IL-6高表達病例占50.5%（50/99）。本研究分別對兩病例組中乳腺癌IL-6表達與患者的年齡、組織分級、淋巴結浸潤、腫瘤大小、病理分期、ER、PR及HER2表達情況等進行相關性分析。病例組1和病例組2的結果顯示一致的相關性，即IL-6表達與患者年齡、組織分級、腫瘤大小、ER、PR和HER-2表達之間無相關性，但與患者淋巴結浸潤與否及腫瘤病理分期具有相關性，IL-6表達高者，更易出現(xiàn)淋巴結浸潤（病例組1：P＜0.001；病例組2：P=0.012），腫瘤病理分期更高（病例組1：P＜0.001；病例組2：P=0.001，表2），提示IL-6表達水平高的乳腺癌更易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。

圖1　乳腺癌IL-6表達和MDSCs浸潤情況（IHC×200）Figure 1 Expression of interleukin-6（IL-6）and infiltration of myeloid-derived suppressor cells（MDSCs）in breast cancer patients（IHC×200）

表2　IL-6與乳腺癌患者臨床病理指標的相關性Table 2 Correlations of IL-6 with the pathologic characteristics of breast cancer patients

表2　IL-6與乳腺癌患者臨床病理指標的相關性（續(xù)表2?。㏕able 2 Correlations of IL-6 with the pathologic characteristics of breast cancer patients

采用Kaplan-Meier法和Log rank檢驗分析乳腺癌患者腫瘤組織IL-6表達與患者OS的關系，發(fā)現(xiàn)IL-6高表達組的OS明顯優(yōu)于IL-6低表達組（P＜0.001，圖2A），IL-6高表達組的3、5年及10年總生存率均低于IL-6低表達組（表3）。為準確反映乳腺癌IL-6表達與患者預后的關系，本研究排除3例非乳腺癌原因死亡患者后，對乳腺癌患者腫瘤組織IL-6表達和患者BCSS的相關性進行了分析，結果顯示IL-6高表達組的BCSS明顯優(yōu)于IL-6低表達組（P＜0.001，圖2B），IL-6高表達組的3、5年及10年乳腺癌特異生存率均低于IL-6低表達組（表3）。

圖2　IL-6表達與乳腺癌患者預后的關系Figure 2 Correlation of IL-6 with prognosis in patients with breast cancer

表3　IL-6不同表達水平患者的生存率比較Table 3　Survival rate of breast cancer patients with different levels of IL-6 expression

2.2MDSCs浸潤情況及其與患者臨床病理指標的相關性

MDSCs呈散在分布于乳腺癌組織的間質(zhì)中，不同乳腺癌患者MDSCs的浸潤情況具有明顯異質(zhì)性（圖1C，1D）。本研究分別對兩組病例中乳腺癌MDSCs浸潤數(shù)與患者的年齡、組織分級、淋巴結浸潤、腫瘤大小、病理分期、ER、PR及HER2表達情況等臨床病理指標之間的相關性進行分析。病例組1和病例組2的結果均顯示MDSCs浸潤與腫瘤組織分級（P=0.025，P=0.018）、淋巴結浸潤與否（P＜0.001，P=0.007）、腫瘤大?。≒=0.022，P=0.032）、病理分期（P＜0.001，P＜0.001）具有相關性，而與其他臨床病理指標無相關（表4）。MDSCs浸潤較多者腫瘤組織分級更高、淋巴結浸潤更多、腫瘤體積更大、分期更晚，提示MDSCs浸潤較多的乳腺癌亦更易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。

本研究也分析了乳腺癌患者腫瘤組織MDSCs浸潤與患者OS的關系，發(fā)現(xiàn)MDSCs浸潤較多患者的OS明顯短于MDSCs浸潤較少的患者（P＜0.001，圖3A），MDSCs浸潤高組的3、5年及10年總生存率均低于MDSCs浸潤低組（表5）。同樣，MDSCs浸潤高者BCSS明顯短于MDSCs浸潤低者（P＜0.001，圖3B），MDSCs浸潤高組3、5年及10年乳腺癌特異生存率均低于MDSCs浸潤低組（表5）。

2.3MDSCs浸潤情況與IL-6表達水平的相關性

本研究分別對兩組病例中乳腺癌組織MDSCs浸潤及IL-6表達的相關性進行分析。病例組1中IL-6低表達組的MDSCs浸潤數(shù)（每400×視野）為（1.95± 0.26）個，明顯低于IL-6高表達組的（6.40±0.48）個（P＜0.001，圖4A）；病例組2的結果亦顯示IL-6低表達組的MDSCs浸潤數(shù)（每400×視野）低于高表達組的MDSCs浸潤數(shù)［（1.31±0.27）vs.（6.43±0.79），P＜0.001，圖4B］。以上結果提示乳腺癌細胞IL-6表達水平越高，乳腺癌組織中浸潤的MDSCs越多。

表4　MDSCs與乳腺癌患者臨床病理指標的相關性Table 4 Correlations of MDSCs with the clinicopathological characteristics of breast cancer patients

圖3　MDSCs浸潤與乳腺癌患者預后的關系Figure 3 Correlation of MDSCs with the prognosis of breast cancer patients

圖4　MDSCs浸潤數(shù)與IL-6表達之間的相關性Figure 4 Correlation between MDSC infiltration and IL-6 expression

表5　MDSCs不同浸潤水平乳腺癌患者的生存率的比較Table 5　Survival rate of breast cancer patients with different levels of MDSC infiltration

3　討論

MDSCs是腫瘤微環(huán)境中重要的免疫調(diào)節(jié)細胞，可通過分泌多種細胞因子（如IL-10、TGF-β）［8］和調(diào)節(jié)T細胞代謝（如精氨酸、色氨酸代謝）［9］等機制損害機體的正常免疫能力，導致惡性轉(zhuǎn)化的細胞逃避機體的免疫監(jiān)視，并削弱免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊能力，從而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，過多的MDSCs不僅形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，而且削弱了腫瘤免疫治療的療效，故深入研究MDSCs的生成和發(fā)揮免疫抑制作用的機制，對于預防腫瘤發(fā)生發(fā)展、提高療效具有重要意義。

此前有研究報道［6］，乳腺癌MDSCs水平與患者的淋巴結浸潤及分期呈正相關，在乳腺癌荷瘤鼠模型中，MDSCs水平升高促進了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［7］。本研究結果顯示，MDSCs浸潤水平較高的患者，淋巴結受累更多、腫瘤體積更大、病理分期更晚、組織分級更高，進一步證明MDSCs浸潤對腫瘤的促進作用。本研究還對乳腺癌MDSCs浸潤對患者生存的影響進行分析，發(fā)現(xiàn)MDSCs水平升高的患者預后較差，在多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤［10］、前列腺癌［11］、惡性黑色素瘤［12］和卵巢癌［13］中也得到證實，提示MDSCs浸潤水平升高是乳腺癌患者預后不良的預測因素。

IL-6是由184個氨基酸組成的分泌性細胞因子，可由單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、成纖維細胞和部分腫瘤細胞分泌，并通過與受體CD126/gp130結合發(fā)揮生物學效應［14］。此前曾有多項研究提示乳腺癌細胞表達的IL-6可分泌至微環(huán)境中［15-16］。血清IL-6水平升高有助于腫瘤細胞擴增，并與患者不良預后相關［17］。而本研究注重于乳腺癌原位IL-6的表達水平，其表達水平高提示患者預后不良。此外，本研究還著重探討乳腺癌原位IL-6表達水平與腫瘤組織中浸潤MDSCs數(shù)量的相關性，研究結果顯示IL-6表達水平與腫瘤組織中浸潤的MDSCs數(shù)量相關，IL-6表達水平較高者，MDSCs浸潤數(shù)也較多。本研究組前期研究顯示，外源性IL-6因子刺激乳腺癌MDSCs后，可提高后者IDO的表達，反之對乳腺癌MDSCs使用IL-6中和抗體之后，MDSCs中的p-STAT3、NIK和IDO的表達較不使用抗體組明顯降低，由此推斷IL-6可能是誘導乳腺癌MDSCs中STAT3依賴的IDO表達的主要啟動子［18］。Chen等［19］報道腫瘤患者血清IL-6水平增高與MDSCs比例上升明顯相關，在動物模型中也證實血清IL-6水平與腫瘤生長和MDSCs積聚相關，在完全培養(yǎng)基中加入重組IL-6因子刺激可提高健康人外周血單個核細胞中CD11b+CD14+HLA-DRMDSCs的比例，并誘導活性氧、精氨酸合酶1及p-STAT3的表達，阻斷IL-6則逆轉(zhuǎn)了對MDSCs的誘導。IDO、活性氧和精氨酸合酶1均是MDSCs發(fā)揮免疫抑制活性的重要功能分子［20］。上述兩項研究結果提示IL-6 在MDSCs免疫抑制活性的活化及其生成和聚集中發(fā)揮關鍵作用。本研究在乳腺癌患者中證實了腫瘤組織中浸潤的MDSCs數(shù)量與腫瘤原位IL-6表達水平具有相關性，因此推斷乳腺癌細胞分泌的IL-6可能是MDSCs生成、聚集及抑制免疫功能的重要因子之一。

綜上所述，本研究證明乳腺癌組織中MDSCs浸潤數(shù)目與腫瘤原位IL-6表達水平具有相關性，且與患者預后不良相關，這不僅為MDSCs在腫瘤免疫逃逸中的重要性提供了新的臨床證據(jù)，還為乳腺癌MDSCs的生成和免疫調(diào)節(jié)機制的研究提供新的方向。

參考文獻

［1］Solito S，Marigo I，Pinton L，et al.Myeloid-derived suppressor cell heterogeneity in human cancers［J］.Ann N Y Acad Sci，2014，1319:47-65.

［2］Young MR，Newby M，Wepsic HT.Hematopoiesis and suppressor bone marrow cells in mice bearing large metastatic Lewis lung carcinoma tumors［J］.Cancer Res，1987，47（1）:100-105.

［3］Pak AS，Wright MA，Matthews JP，et al.Mechanisms of immune suppression in patients with head and neck cancer: presence of CD34（+）cells which suppress immune functions within cancers that secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor［J］.Clin Cancer Res，1995，1（1）:95-103.

［4］Diaz-Montero CM，Salem ML，Nishimura MI，et al.Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlate with clinical cancer stage，metastatic tumor burden，and doxorubicin-cyclophosphamide chemotherapy［J］.Cancer Immunol Immunother，2009，58 （1）:49-59.

［5］Peranzoni E，Zilio S，Marigo I，et al.Myeloid-derived suppressor cell heterogeneity and subset definition［J］.Curr Opin Immunol，2010，22（2）:238-244.

［6］Yu J，Du W，Yan F，et al.Myeloid-derived suppressor cells suppress antitumor immune responses through IDO expression and correlate with lymph node metastasis in patients with breast cancer［J］.J Immunol，2013，190（7）:3783-3797.

［7］Oh K，Lee OY，Shon SY，et al.A mutual activation loop between breast cancer cells and myeloid-derived suppressor cells facilitates spontaneous metastasis through IL-6 trans-signaling in a murine model［J］.Breast Cancer Res，2013，15（5）:R79.

［8］Suzuki S，Shibata M，Gonda K，et al.Immunosuppression involving increased myeloid-derived suppressor cell levels，systemic inflammation and hypoalbuminemia are present in patients with anaplastic thyroid cancer［J］.Mol Clin Oncol，2013，1（6）:959-964.

［9］Zea AH，Rodriguez PC，Atkins MB，et al.Arginase-producing myeloid suppressor cells in renal cell carcinoma patients: a mechanism of tumor evasion［J］.Cancer Res，2005，65（8）:3044-3048.

［10］Gabitass RF，Annels NE，Stocken DD，et al.Elevated myeloid-derived suppressor cells in pancreatic，esophageal and gastric cancer are an Independent prognostic factor and are associated with significant elevation of the Th2 cytokine interleukin-13［J］.Cancer Immunol Immunother，2011，60（10）:1419-1430.

［11］Idorn M，K?llgaard T，Kongsted P，et al.Correlation between frequencies of blood monocytic myeloid-derived suppressor cells，regulatory T cells and negative prognostic markers in patients with castration-resistant metastatic prostate cancer［J］.Cancer Immunol Immunother，2014，63（11）:1177-1187.

［12］Weide B，Martens A，Zelba H，et al.Myeloid-derived suppressor cells predict survival of patients with advanced melanoma: comparison with regulatory T cells and NY-ESO-1-or melan-A-specific T cells［J］.Clin Cancer Res，2014，20（6）:1601-1609.

［13］Cui TX，Kryczek I，Zhao L，et al.Myeloid-derived suppressor cells enhance stemness of cancer cells by inducing microRNA101 and suppressing the corepressor CtBP2［J］.Immunity，2013，39（3）:611-621.

［14］Yao X，Huang J，Zhong H，et al.Targeting interleukin-6 in inflammatory autoimmune diseases and cancers［J］.Pharmacol Ther，2014，141（2）:125-139.

［15］Conze D，Weiss L，Regen PS，et al.Autocrine production of interleukin 6 causes multidrug resistance in breast cancer cells［J］.Cancer Res，2001，61（24）:8851-8858.

［16］Chavey C，Bibeau F，Gourgou-Bourgade S，et al.Oestrogen receptor negative breast cancers exhibit high cytokine content［J］.Breast Cancer Res，2007，9（1）: R15.

［17］Coward J，Kulbe H，Chakravarty P，et al.Interleukin-6 as a therapeutic target in human ovarian cancer［J］.Clin Cancer Res，2011，17（18）: 6083-6096.

［18］Yu J，Wang Y，Yan F，et al.Noncanonical NF-κB activation mediates STAT3-stimulated IDO upregulation in myeloid-derived suppressor cells in breast cancer［J］.J Immunol，2014，193（5）:2574-2586.

［19］Chen MF，Kuan FC，Yen TC，et al.IL-6-stimulated CD11b+ CD14+ HLADR-myeloid-derived suppressor cells，are associated with progression and poor prognosis in squamous cell carcinoma of the esophagus［J］.Oncotarget，2014，5（18）:8716-8728.

［20］Rodríguez PC，Ochoa AC.Arginine regulation by myeloid derived suppressor cells and tolerance in cancer: mechanisms and therapeutic perspectives［J］.Immunol Rev，2008，222（1）:180-191.

（2015-11-20收稿）

（2016-02-22修回）

（編輯：鄭莉校對：邢穎）

陳潔英專業(yè)方向為腫瘤免疫微環(huán)境。

E-mail：chenjy15@foxmail.com

Correlations of the infiltration of myeloid-derived suppressor cells with IL-6 expression and prognosis in patients with breast cancer

Jieying CHEN1，Mengmeng JIANG1，Wenwen YU1，F(xiàn)eng WEI1，Xiubao REN1，Jinpu YU1，2

Correspondence to: Jinpu YU；E-mail: jinpu_yu@hotmail.com

1Department of Immunology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Immunology and Biotherapy，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China；2Cancer Molecular Diagnostic Core，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Immunology and Biotherapy，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China（No.81472473）

AbstractObjective: To investigate the correlation of the infiltration of myeloid-derived suppressor cells（MDSC）with interleukin-6（IL-6）expression and prognosis in patients with breast cancer.Methods: Tumor tissue slices were obtained from patients with breast cancer who underwent surgery.The expression of IL-6 and the number of MDSCs were detected through immunohistochemistry analysis.The correlation of MDSC infiltration with IL-6 expression and prognosis in patients with breast cancer was also analyzed.Results: MDSC infiltration was correlated with the infiltration of lymph nodes，tumor volume，tumor stage，histology grade，and overall survival of the patients.MDSC infiltration was also significantly correlated with IL-6 expression.Conclusion: IL-6 secreted by breast cancer cells may induce local infiltration and aggregation of MDSCs.Increased number of MDSCs could be the negative prognostic factor of patients with breast cancer.

Keywords:breast neoplasms，myeloid-derived suppressor cells，interleukin-6，prognosis

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.06.266

通信作者：于津浦jinpu_yu@hotmail.com

作者簡介