駱葉，張建民，劉迪，孫毅，孫燚，李建華，胡興越，馮鶯吳慧玲，王莉，蔡華英，陳寅，姜方震，張旭東，朱全超

（邵逸夫醫(yī)院肉毒毒素中心，更美App消費(fèi)者中心）

全球肉毒毒素市場發(fā)展趨勢

駱葉，張建民，劉迪，孫毅，孫燚，李建華，胡興越，馮鶯吳慧玲，王莉，蔡華英，陳寅，姜方震，張旭東，朱全超

（邵逸夫醫(yī)院肉毒毒素中心，更美App消費(fèi)者中心）

自1989年肉毒毒素首次被FDA批準(zhǔn)治療斜視之后，在全球肉毒毒素共被超過88個(gè)國家批準(zhǔn)了29個(gè)適應(yīng)癥。近20年來其穩(wěn)定的治療效果和安全性已經(jīng)逐步得到了廣泛的認(rèn)可，從最初的用來治療眼瞼痙攣、面肌痙攣、痙攣性斜頸、斜視等到后來的逐步批準(zhǔn)應(yīng)用于美容領(lǐng)域。目前全球肉毒毒素品牌共有10多個(gè)，本文就全球肉毒毒素市場發(fā)展趨勢作簡要分析闡述。

肉毒毒素；市場份額；適應(yīng)癥；FDA；KFDA；CFDA；CMA

1 概 述

肉毒毒素注射具有操作方便，無須手術(shù)，痛苦小，副作用少，見效快等特點(diǎn)。近20年來其穩(wěn)定的治療效果和安全性已經(jīng)逐步得到了廣泛的認(rèn)可，從最初臨床用于治療斜視、痙攣性斜頸、眼瞼痙攣、面肌痙攣等到后來逐步批準(zhǔn)應(yīng)用于美容領(lǐng)域。2016年1月22日FDA批準(zhǔn)了美國艾爾建公司（Allergan）的保妥適（Botox，Onabotulinumtoxin A）用于治療成人下肢痙攣。至此，肉毒毒素在全球共被超過88個(gè)國家批準(zhǔn)了29個(gè)適應(yīng)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，目前僅保妥適就擁有超過2800份公開廣泛的研究文獻(xiàn)，在全球已有超過4200萬人次的臨床治療應(yīng)用。全球接受肉毒毒素治療患者的比例越來越高，肉毒毒素注射的技術(shù)也日新月異。

國際美容整形外科學(xué)會（ISAPS）統(tǒng)計(jì)顯示：2015年全球肉毒毒素注射到達(dá)462.78萬人次。目前保妥適（Botox）在治療領(lǐng)域的增長速度遠(yuǎn)高于美容領(lǐng)域，雖然保妥適仍是全球肉毒毒素市場份額第一的產(chǎn)品，但是隨著越來越多的同類產(chǎn)品出現(xiàn)，其市場份額已從2005年的最高點(diǎn)86%已跌至2015年的74%（見圖1）。2005-2013年全球肉毒毒素市場復(fù)合增長率（CAGR）13.20%，期間保妥適市場年復(fù)合增長率（CAGR）11.5%。預(yù)計(jì)到2019年全球肉毒毒素市場份額前三位分別為：美國Allergan的Botox（約68%），法國Galderma的Dysport和Azzalure（約12%），德國Merz的Xeomin（約5%）。目前全球已上市及在研發(fā)肉毒毒素產(chǎn)品共有10多個(gè)。

圖1 :1998-2015年全球肉毒毒素產(chǎn)品VS 保妥適市場銷售狀況

2.肉毒毒素的臨床應(yīng)用進(jìn)展

自1978年Alan Scott博士第一次將肉毒毒素應(yīng)用于臨床治療斜視，至今已有30年的歷史。目前已發(fā)展為治療各種局限性張力障礙性疾病，其療效穩(wěn)定而可靠。起初醫(yī)生將肉毒毒素用于治療面部痙攣和其他肌肉運(yùn)動紊亂癥，用它來放松肌肉神經(jīng)，以此達(dá)到停止肌肉痙攣的目的。治療過程中醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，肉毒毒素在消除皺紋方面具有更加顯著的功效，于是肉毒毒素美容注射術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，并迅速風(fēng)靡全球。

皺紋產(chǎn)生來自于肌肉的運(yùn)動，肌肉的運(yùn)動是由神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿進(jìn)行支配和調(diào)節(jié)的。由于肉毒毒素的治療原理是阻斷Snare蛋白通過胞吐作用釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（見圖2），從而達(dá)到放松肌肉的作用，從根本上預(yù)防并且消除動態(tài)性皺紋。隨著肉毒毒素基礎(chǔ)研究得進(jìn)展，我們發(fā)現(xiàn)肉毒毒素不僅阻斷了乙酰膽堿的釋放，同時(shí)還有可能阻斷P物質(zhì)等炎性介質(zhì)，因此其臨床用途逐漸發(fā)展為以下四類：

2.1 肌肉功能亢進(jìn)的臨床用途

A肌張力障礙（主要包括頸部肌張力障礙、眼瞼痙攣、口下頜肌張力障礙、痙攣性構(gòu)音障礙、作家職業(yè)性痙攣、足肌張力障礙、音樂家痙攣、面肌痙攣、Meige綜合征、抽動障礙和口吃）。

B高功能性面部皺紋；

C偏側(cè)面肌痙攣；

D斜視；

E 眼球震顫；

F 卒中和腦癱后肢體痙攣；

G震顫：四肢、頸部、聲帶；

H肌陣攣；

I其他喉部疾?。和舭Y、聲帶突肉芽腫。2.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用

A多汗癥：腋下、手掌、足底和面部；

B良性前列腺增生；

C流涎/涎腺囊腫/多涎；

D鼻炎；

E食管上括約肌/食管下括約肌失遲緩癥；

F神經(jīng)性膀胱功能亢進(jìn)；

G味覺性出汗綜合征；

H肛裂；

I陰道痙攣/肛門痙攣。

2.3 感覺神經(jīng)系統(tǒng)/疼痛綜合征/抗炎性反應(yīng)方面的應(yīng)用

A緊張性頭痛；

B慢性偏頭痛；

C顳下頜關(guān)節(jié)紊亂/磨牙癥；

D肌筋膜疼痛；

E帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛；

F關(guān)節(jié)炎；

G三叉神經(jīng)痛；

H腰痛。

2.4 腺體、內(nèi)分泌細(xì)胞調(diào)節(jié)的應(yīng)用

生長激素/肢端肥大癥。

肉毒毒素為一些罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病增加了一種治療選擇，隨著臨床研究的進(jìn)展，對這些罕見的疾病會有更深刻的認(rèn)識。表1列舉了一部分保妥適在不同地區(qū)和國家批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。

表1 不同地區(qū)和國家批準(zhǔn)的適應(yīng)癥

圖2 肉毒毒素的作用機(jī)制[2]

3 肉毒毒素的分類與差異

肉毒毒素是一種生物制劑產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝過程決定了產(chǎn)品的特性，因此不同品牌的肉毒毒素不具有等量換算的特點(diǎn)，可以說沒有兩個(gè)肉毒毒素產(chǎn)品是完全一樣的。肉毒毒素注射已經(jīng)成為了當(dāng)今世界的主流治療手段，明確各種肉毒毒素產(chǎn)品的特點(diǎn)和差異是至關(guān)重要的，這有助于更精準(zhǔn)地使用注射產(chǎn)品并減少不必要的并法癥發(fā)生概率。

肉毒毒素是肉毒梭菌生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素，根據(jù)其抗原性的不同分為A-G七個(gè)亞型，其中A，B，E，F(xiàn)型是引發(fā)人肉毒中毒的型別，C，D型是動物禽類肉毒中毒的型別，G型尚無引起中毒的正式報(bào)道。其中A、B型屬于注射型肉毒毒素，目前應(yīng)用最廣泛的當(dāng)屬A型肉毒毒素，效力也是最強(qiáng)的。B型肉毒毒素主要可以用于對A型肉毒毒素產(chǎn)生抗體的患者。

從治療方式來分類，A型肉毒毒素又分為注射用肉毒毒素和外用肉毒毒素。所謂的外用肉毒毒素，是指將A型肉毒毒素通過皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)，外用肉毒毒素給一些難以注射的解剖位置或者不希望通過注射的方法來獲得治療的患者提供選擇。

FDA特別指出，不同品牌的肉毒毒素之間是不可以進(jìn)行等量換算的。除了維持時(shí)間基本上都在120天左右之外，不同品牌的肉毒毒素在效力，彌散度、分子量、賦型劑，純化方法上都是不同的。

4 全球肉毒毒素品牌產(chǎn)品及正在開發(fā)產(chǎn)品簡介

4.1 目前全球肉毒毒素產(chǎn)品大致有以下10多種：

4.1.1 Onabotulinumtoxin A，Botox， Allergan, Inc.（US）

Onabotulinumtoxin A是世界上應(yīng)用最廣泛，迄今為止全球銷量排第一的產(chǎn)品，也是美國艾爾建公司的拳頭產(chǎn)品。在中國商品名是保妥適，在其他國家是Botox（美國加拿大）、Vistabel（法國）、Botox Vista（日本）、Vistabex（意大利）。它的特點(diǎn)是其分子量是單一恒定的900KD，規(guī)格有50U、100U、200U三種，運(yùn)用的賦形劑是可追溯的人血白蛋白，用真空干燥法進(jìn)行干燥，2-8度冷藏有效期為36個(gè)月。產(chǎn)品特點(diǎn)是作用精準(zhǔn)，純度高，安全性好，不容易產(chǎn)生過敏和耐藥。目前保妥適在全球超過88個(gè)國家上市，獲批29個(gè)適應(yīng)癥。

Abobotulinumtoxin A由英國Ipsen公司生產(chǎn)，最早于1999年通過CE認(rèn)證，于2009年通過FDA認(rèn)證，商品名為麗舒妥（中國）、Dysport、Azzalure（國外）、Reloxin（目前已廢除使用該名稱）。Dysport和Azzalure只是每瓶的劑量不同， 規(guī) 格 有125U（Azzalure）、300U、500U兩種，其余特異性與生物活性均相同。它的分子量是300KD、500KD、900KD不等，運(yùn)用的賦形劑是可追溯的人血白蛋白，用凍干法進(jìn)行干燥，有效期為15個(gè)月。目前麗舒妥在全球75個(gè)國家上市。

IncobotulinumtoxinA由德國Merz公司生產(chǎn)，最早于2005年通過CE認(rèn)證，于2010年通過FDA認(rèn)證，商品名為希爾敏（中國）、Xeomin（美國）、Bocouture（英國）,規(guī)格有50U、100U，2016年2月9日Xeomin在美國新上市了針對成人上肢痙攣適應(yīng)癥（2015年12月23日FDA已批準(zhǔn)）[3]的 200U的新劑型。它的分子量為單一的150KD，不含絡(luò)合蛋白，因此可以降低過敏和抗體形成的風(fēng)險(xiǎn)。Xeomin無需冷藏，常溫就可以保存，有效期為36個(gè)月，賦性劑是人血白蛋白，用真空干燥法進(jìn)行干燥。目前希爾敏在全球超過20個(gè)國家上市。

4.1.2 Abobotulinumtoxin A，Dysport，IpsenBiopharm, Ltd.(UK)

4.1.3 Incobotulinumtoxin A，Xeomin，Merz Pharma Gmbh& Co.（Germany）

4.1.4 RimabotulinumtoxinB，Myobloc， WorldMeds（US）

RimabotulinumtoxinB由 美 國SolsticeNeurosciences公司生產(chǎn)（該公司已被WorldMeds公司收購），于2000年首次通過FDA批準(zhǔn)上市，商品名為麥保克（中國）、Myobloc（美國）、NeuroBloc（日本）。麥?？耸且砸簯B(tài)形式保存的，注射前無須配置，性狀較穩(wěn)定。常溫下可以保存約9個(gè)月，2-8度冷藏保存36個(gè)月。它的規(guī)格有2500U5000U、10000U三種，分子量約為700KD，產(chǎn)品特點(diǎn)是起效更快，維持時(shí)間較A型肉毒毒素短，副作用發(fā)生率較A型肉毒毒素高，注射疼痛感較A型肉毒毒素強(qiáng)烈[4]。

4.1.5 Neuronox、Innotox、Coretox，Medytox Solutions, Inc. （KR）

Neuronox于2006年在韓國首先獲批通過，至今以Botulift、Siax、Cunox、Medytoxin等商品名在印度、香港、泰國、哥倫比亞、菲律賓等全球27個(gè)國家獲批，目前市場份額全球第四。紐諾適的配方與保妥適相近，分子量為單一的900KD，賦形劑為人血白蛋白。不同的是，紐諾適用凍干法進(jìn)行干燥，在2-8度冷藏的保質(zhì)期為24個(gè)月，其規(guī)格有50U、100U、150U、200U四種。

2013年12月11日，Medytox公司在韓國推出了新一代肉毒毒素Innotox，它的規(guī)格是液態(tài)25U[5]、50U（50U是2015年5月26日獲KFDA批準(zhǔn)上市[6]）兩種，獲得的是中重度20-65歲成人皺眉紋的適應(yīng)癥。2014年Medytox將Innotox的海外經(jīng)銷權(quán)出售給Allergan，目前Innotox正在進(jìn)行皺眉紋適應(yīng)癥的臨床實(shí)驗(yàn)[7]。

2015年8月Medytox投資了556億韓元宣布開始研發(fā)Incobotulinumtoxin A（Xeomin）的仿制肉毒毒素Coretox，宣布以“Innotox+Coretox”的擴(kuò)大肉毒毒素產(chǎn)業(yè)為策略，預(yù)計(jì)2019年Coretox在韓國上市。

4.1.6 Botulax，Hugel Pharma （KR）

Botulax的產(chǎn)地是韓國，由Hugel Pharma出品，于2009年在日本獲批，2010年在韓國獲批，此后逐漸出口泰國，哥倫比亞，智利等國家。Botulax的分子量為單一的900KD，賦形劑為人血白蛋白，保質(zhì)期是36個(gè)月，其規(guī)格有25U、50U、100U、200U四種，商品名有Regenox，Zentox，Reage、Juvenlife等。目前在韓國排名第二，Hugel公司與CROMA-PHARMA簽訂了長達(dá)10年的戰(zhàn)略合作協(xié)議，將Botulax推向歐洲市場[8]。

4.1.7 Nabota，DaewoongPharma Philippines, Inc.（KR）

Nabota (DWP450)的產(chǎn)地是韓國[9]，由韓國本土著名的大熊制藥DaewoongPharma Philippines, Inc.出品，Nabota的分子量為單一的900KD，賦形劑為人血白蛋白，保質(zhì)期是36個(gè)月[10]。2013年12月，大雄與Pharmavital簽訂了價(jià)值約十億韓元的銷售合同，計(jì)劃2014-2016年在拉丁美洲的15個(gè)國家（除阿根廷之外）銷售A型肉毒毒素，包括墨西哥，哥倫比亞，委內(nèi)瑞拉和巴西等[11]。

2014年4月大熊制藥公司宣布將擴(kuò)大Nabota的海外市場，目標(biāo)是進(jìn)軍90個(gè)海外國家，此后Nabota依次在泰國、巴拿馬上市，并且在玻利維亞、危地馬拉開始了臨床實(shí)驗(yàn)。其中最重要的是，2014年9月11日 FDA接受了美國進(jìn)口商Evolus的新藥Evosyal (EV001)進(jìn)行臨床試驗(yàn)（Nabota在美國的商品名為EVOSYAL）的申請，2015年1月22日ALPHAEON公司宣布FDA批準(zhǔn)了EVOSYAL?治療眉間紋的III期臨床研究（ALPHAEON收購了美國EVOSYAL的獨(dú)家經(jīng)銷權(quán)）[12]，2015年12月30日 Evolus完成了EV-002（NCT02334436）與EV-001（NCT02334423）在眉間紋的III期臨床研究試驗(yàn)，以及更新了眉間紋（NCT02184988）的II期臨床試驗(yàn)[13]。EVOSYAL?計(jì)劃于2017年在美國上市，這將會是第一個(gè)在美國上市的亞洲品牌的肉毒毒素。

Nabota的規(guī)格是50U（2015年1月8日獲批， 代 碼 8806416059302）、100U（ 2013年11月29日獲批，代碼8806416056301）。2015年6月，Nabota完成了中風(fēng)后上肢肌痙攣適應(yīng)癥的III期臨床試驗(yàn)，推出了200U規(guī)格（代碼 8806416061008）[14]。

4.1.8 BTX-A、Hengli，LanzhouInstitute（China）

BTX-A產(chǎn)地為中國，由蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)，商品名有衡力、Lantox、Lanzox、Prosigne、Redux、Liftox，于1993年在中國首次獲批通過，目前衡力在韓國等20多個(gè)國家均有銷售。其分子量為300-900KD不等，賦形劑是豬明膠，通過凍干法進(jìn)行干燥，保質(zhì)期為36個(gè)月，規(guī)格是50U、100U，需要在2-8度冷藏。

4.1.9 Relatoks，Microgen NPO（RU）

Relatoks是俄羅斯非政府組織Microgen公司生產(chǎn)制造的注射用A型肉毒毒素，于2013年通過俄羅斯衛(wèi)生部的認(rèn)證（批號LP-001 593 19.03.2012），2014年初獲批上市[15]。目前規(guī)格有50U、100U，使用凍干法進(jìn)行干燥，在2-8度冷藏的條件下，保質(zhì)期為36個(gè)月，賦形劑是明膠與蔗糖[16]。

4.1.10 BOTOGenie?，Bio-Med Pvt. Ltd.（India）

BOTOGenie是印度Bio Med公司在本地生產(chǎn)的A型肉毒毒素，于2007年1月在印度問世。目前規(guī)格有50U、100U，使用凍干法進(jìn)行干燥，在2-8度冷藏的條件下，保質(zhì)期為24個(gè)月，賦形劑是乳糖[17]。

4.1.11 PurTox,Johnson& Johnson （US）

PurTox是150K的純A型肉毒毒素神經(jīng)毒素分子， 由Mentor公 司 （Mentor Worldwide LLC, Santa Barbara, California)進(jìn)行研發(fā)，它已經(jīng)完成了FDA批準(zhǔn)的III期臨床試驗(yàn)。PurTox類似于Xeomin（不含絡(luò)合蛋白），并旨在提高眉間皺紋和前額皺紋的外觀。然而，在Mentor被強(qiáng)生公司用1.1億美元收購之后，2014年4月PurTox被宣布停止臨床實(shí)驗(yàn)[18]。

4.1.12 Masport?， Masoondarou Biopharmaceutical Co.（Iran）

Masport是 MASOONDAROU公 司 生 產(chǎn)，2015年由伊朗衛(wèi)生部（MOH）和食品與藥物組織（FDO）的認(rèn)證的A型肉毒毒素（產(chǎn)品代碼2112149267750001[19]），維持時(shí)間在4到6個(gè)月，每瓶500U，使用凍干法進(jìn)行干燥，在2-8度冷藏的條件下，賦形劑是人血白蛋白和乳糖。在伊朗適應(yīng)癥包括：皺眉紋、額紋、魚尾紋、吸煙者紋和原發(fā)性腋窩多汗癥5項(xiàng)。

4.1.13 BTXA,IntasBiopharmaceuticals（India）

BTXA是印度IntasBiopharmaceuticals公司生產(chǎn)，規(guī)格為100U，在印度適應(yīng)癥為眼瞼痙攣[20]。

各個(gè)品牌的肉毒毒素差異詳見表5。

4.2 正在開發(fā)的肉毒毒素產(chǎn)品

4.2.1 RT001、RT002（Daxibotulinum toxin A），Revance Therapeutics,Inc（US）

RT001（Daxibotulinum toxin A Topical Gel）是外抹型肉毒毒素凝膠，它是目前局部應(yīng)用的肉毒毒素替代品中臨床前景較好的，由美國Revance公司進(jìn)行研發(fā)。RT001是150 KD的純神經(jīng)毒素，它通過離子鍵與以細(xì)胞穿透肽CPP為基礎(chǔ)的肽配對來形成經(jīng)皮滲透（見圖3）[21]。目前RT001正在進(jìn)行中重度魚尾紋III期臨床實(shí)驗(yàn)，并且自2015年9月開始了對局部多汗癥的II期臨床實(shí)驗(yàn)。RT001在中重度魚尾紋的志愿者治療30分鐘后即出現(xiàn)了明顯的療效，目前在新加坡也開始了RT001用于偏頭痛和其他慢性頭痛的研究。

RT002（Daxibotulinum toxin Afor Injection ）是Revance公司的另外一個(gè)正在研發(fā)的產(chǎn)品，RT002是A型肉毒毒素的一種新型的注射劑型，其研究設(shè)計(jì)比現(xiàn)有的肉毒毒素更精準(zhǔn)持久。目前RT002已經(jīng)開始了眉間紋、宮頸肌張力障礙的II期臨床實(shí)驗(yàn)，見表2[22]。

4.2.2 ANT-1207、AI-09，Allergan, Inc（US）

ANT-1207是美國Anterios正在研發(fā)的局部外用乳液型肉毒毒素，用高度純化的肉毒桿菌發(fā)酵而成，通過按摩皮膚的方式吸收，目前處于腋窩多汗癥，面部痤瘡，和外眥線（魚尾紋皺紋）的II期臨床實(shí)驗(yàn)（見表3）。Anterios公司是一家擁有NDS技術(shù)（通過外抹的方式，向皮膚靶向遞送肉毒毒素和其它大分子，而不是通過注射其或其他侵入性治療的技術(shù)）的生物制藥公司。 NDS技術(shù)當(dāng)然也可以使大分子作為現(xiàn)成使用液體注射產(chǎn)品的配方。2016年1月7日，Allergan公司宣布成功收購Anterios公司[23]。

AI-09是該公司正在研發(fā)的A型肉毒毒素的一種新穎的可注射制劑，注射用的AI-09與局部外用的肉毒候選產(chǎn)品ANT-1207一起使用，將為肉毒毒素不方便精準(zhǔn)注射的部位提供新的治療選擇方案。同樣AI-09采用了NDS技術(shù)，即不需要干燥也不需要賦形劑人血白蛋白，并且將直接預(yù)存在注射器中，更方便了醫(yī)生的使用。AI-09是目前處于皺眉紋的臨床前研究階段。

圖3 RT001的作用機(jī)制

表2 RT001/RT002臨床試驗(yàn)進(jìn)展

5.全球肉毒毒素市場發(fā)展趨勢

5.1 國外肉毒毒素市場發(fā)展趨勢

國際美容整形外科學(xué)會（ISAPS）2015年報(bào)告的預(yù)測，全球肉毒毒素市場將從2013年的1.3億美元增長到2020年的2.7億美元[24]。2015年全球肉毒毒素市場美國艾爾建公司的保妥適（Botox）仍占有73.8%的份額，據(jù)第一位（見圖4）。英國Ipsen公司生產(chǎn)的Dysport，德國Merz公司生產(chǎn)的Xeomin，韓國Medytox公司生產(chǎn)的Neuronox和中國蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)的BTX-A分別占有15%，7%，2%和1.5%的市場份額。隨著越來越多的不同品牌的肉毒毒素上市保妥適的市場份額一直在下降，但驅(qū)動保妥適增長的原因主要還是來自于不斷獲批的臨床應(yīng)用新適應(yīng)癥，尤其是保妥適在治療領(lǐng)域的不斷擴(kuò)大應(yīng)用（見圖5）。疾病的治療是硬性需求，肉毒毒素在治療領(lǐng)域的適應(yīng)癥數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了美容領(lǐng)域（見圖6、圖7）。1989-2016年FDA批準(zhǔn)在美國上市的肉毒毒素品牌及適應(yīng)癥見表4。2009-2015年美國艾爾建公司（Allergan）和英國艾普森公司（Ipsen）肉毒毒素銷售狀況見圖8。

5.2 國內(nèi)肉毒毒素市場發(fā)展趨勢

目前我國CFDA批準(zhǔn)的肉毒毒素只有兩個(gè)。一個(gè)是美國艾爾建公司的保妥適（Botox），另一個(gè)是中國蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)的衡力（BTX-A）。IMS統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：2015年國內(nèi)的肉毒毒素的銷量已經(jīng)達(dá)到了1.13億人民幣，其中保妥適、衡力分別為5943.21萬人民幣及5376.47萬人民幣，分別占52.50%及47.50%（見圖9）。2015年保妥適和衡力在我國銷售的情況見圖10。

表3 ANT-1207/AT-09臨床試驗(yàn)進(jìn)展

圖4 2015年全球肉毒毒素市場份額[25]

圖5 保妥適（Botox）臨床應(yīng)用開發(fā)及適應(yīng)癥與銷量關(guān)系一覽[26]

圖6 2018-2028全球保妥適治療美容市場預(yù)測（單位：百萬美元）

圖7 2002-2014全球BOTOX治療領(lǐng)域增長速度超越美容領(lǐng)域（單位：10億美金）

圖8 2009-2015年美國艾爾建公司和英國艾普森公司肉毒毒素銷售狀況[22，23]

表4 1989-2016年FDA批準(zhǔn)在美國上市的肉毒毒素品牌及適應(yīng)癥

圖9 2010-2015年中國肉毒毒素發(fā)展趨勢

圖10 2015年我國肉毒毒素市場每季銷售情況

6.肉毒毒素的未來

肉毒毒素注射不論是在治療功能、治療效果及治療成本方面都顯示出其巨大的發(fā)展?jié)摿皟?yōu)勢，喚發(fā)著人們對美的現(xiàn)實(shí)渴求及美容消費(fèi)沖動，這種合力推動了市場需求的不斷擴(kuò)大，而數(shù)據(jù)告訴了我們過去卻預(yù)示著未來市場的需求趨勢。

6.1 新適應(yīng)癥審批

肉毒毒素治療的臨床應(yīng)用不斷發(fā)掘和新適應(yīng)癥審批，新的肉毒毒素制劑不斷開發(fā)，趨于更有效，更安全微創(chuàng)，更便利和更經(jīng)濟(jì)。(見表6表7)

表6 BOTOX未來適應(yīng)癥上市計(jì)劃[26]

表7 ：其他肉毒毒素未來適應(yīng)癥上市計(jì)劃[26]

6.2 肉毒毒素注射與精準(zhǔn)醫(yī)療

由于注射肉毒毒素后的不良反應(yīng)包括面神經(jīng)分支麻痹、咀嚼無力、口腔干燥、偶發(fā)頭痛等。這些癥狀可能是藥物彌散出肌肉組織至相應(yīng)部位所導(dǎo)致，并隨著藥物的代謝逐漸緩解。在注射過程中，醫(yī)生要充分了解肌肉及周圍組織的解剖結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確把握注入藥物的部位和劑量；避免藥物過度稀釋、注射溶液過多而導(dǎo)致非預(yù)期的彌散作用，因此精準(zhǔn)醫(yī)療是肉毒毒素未來注射技術(shù)得以提高的有利武器。

首先是疾病診斷的精準(zhǔn)，相關(guān)疾病的基因檢測。確定肌張力異常的特定肌肉是肉毒毒素注射治療的前提。其次是臨床評估的精準(zhǔn)，3D影像學(xué)評估系統(tǒng)補(bǔ)充或代替不同的量表系統(tǒng)，更形象，更易測量和記錄，更具臨床指導(dǎo)意義，可自動報(bào)告導(dǎo)致功能異常的靶肌肉，易于隨訪和教學(xué)。此外肉毒毒素靶組織的精準(zhǔn)定位，在傳統(tǒng)目測和手摸基礎(chǔ)上采用影像和電生理定位。不同的病種，不同人種，不同肉毒毒素制劑合適的劑量有助于大數(shù)據(jù)分析。

6.3 互聯(lián)網(wǎng)+肉毒毒素治療與大數(shù)據(jù)分析

建立肉毒毒素治療信息數(shù)據(jù)庫移動化，搭建醫(yī)患溝通和科研合作的大數(shù)據(jù)平臺，豐富肉毒毒素患者管理以及科研課題合作的大數(shù)據(jù)來源。目前國內(nèi)第一款肉毒毒素App（BTXA）已經(jīng)上線（見圖11），智能客戶端的使用為醫(yī)生的臨床工作提供了便捷可靠的工具，通過App可以實(shí)現(xiàn)如下功能：為醫(yī)生建立影像資料的數(shù)據(jù)庫，方便醫(yī)生對患者進(jìn)行遠(yuǎn)程隨訪，實(shí)現(xiàn)在線肉毒毒素網(wǎng)絡(luò)大講堂等教育模塊，指導(dǎo)初級注射醫(yī)生學(xué)習(xí)，指導(dǎo)肉毒毒素注射后的患者護(hù)理，以及方便資深注射醫(yī)生間進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。最后，App為患者提供了尋醫(yī)問藥的平臺，讓患者在遠(yuǎn)程可以得到專業(yè)人員的指導(dǎo)，患者間相互交流。

圖11 BTXA的界面

表5 全球肉毒毒素品牌對比

參 考 文 獻(xiàn)

[1].http://www.prnewswire.com/news-releases/us-fdaapproves-botox-onabotulinumtoxina-for-the-treatmentof-lower-limb-spasticity-in-adults-300208358.html

[2]MedytoxAnnual Report 21 Jan 2016，Ipsen Annual Report 2015，Merz Annual Report 2015

[3]http://www.merzusa.com/wp-content/uploads/Merz-North-America-Announces-Xeomin-Adult-ULS-FDA-Approval-FINAL_v2.pdf

[4]Botulinum toxin for glabellar lines: a review of the efficacy and safety of currently available products. Am J ClinDermatol 2011; 12:377–388. 8.

[5]Hyun-Mi Oh 1, Joo Hyun Park 1, DaeHeon Song 2,and MyungEun Chung 2 ，Efficacy and Safety of a New Botulinum Toxin Type AFree of Complexing Proteins，Toxins 2016, 8, 4; doi:10.3390/toxins8010004

[6]http://www.medy-tox.co.kr/k_new/html/infor_4_01_view.ph p?data=aWR4PTQxNjEmcGFnZWNudD0wJmxldHRlcl9ubz05OSZvZm ZzZXQ9MTAmc2VhcmNoPSZzZWFyY2hzdHJpbmc9JnByZXNlbnRfbnV tPTk0||&boardIndex=3&tn=1&sn=1

[7]http://www.g-enews.com/ko-kr/view. php?ud=201512232128438073044_1

[8] http://www.croma.at/en/news-2/?id=133

[9]http://www.g-enews.com/ko-kr/view. php?ud=201512232128438073044_1

[10]https://www.daewoong.co.kr/daewoongkr/product/product_goods_view.web?srno=481&sCate=3#none;

[11]http://adisinsight.springer.com/downloads/ mediarelease/1832/809158496.html

[12]http://www.prnewswire.com/news-releases/alphaeonbegins-phase-iii-study-for-its-neurotoxinevosyal-300024220.html

[13]www.hysec.com/f/tsnr/[D2016]/2016.../RR_3003309051.pdf

[14]http://www.drugd.co.kr/

[15]http://relatoxfh.ru/press.php?id=1

[16]http://relatoxfh.ru/relatox.php

[17]Http://www.biomedindia.in/botogenie-vaccine.htm

[18]http://www.reuters.com/article/us-johnsonandjohnsonwrinkles-idUSBREA3A1YC20140411

[19]Https://translate.googleusercontent.com/translate_ c?depth=1&hl=zh-CN&prev=search&rurl=translate. google.co.jp&sl=fa&u=http://irancode.ir/Search/ ProductECatalogue%3FID_NationalCode%3D5352108&usg=ALk JrhiUgm6i5JGTesKxrYCiVd23Yirung

[20]http://www.intaspharma.com/index.php?option=com_djcata log2&view=item&id=159:btxa&cid=1:pharma&Itemid=76

[21]www.revance.com

[22]http://www.revance.com/product-pipeline/

[23] http://anteriosinc.com/products/

[24]GBI Research, KDB Daewoo Securities Research

[25] GBI Research, KDB Daewoo Securities Research

[26]Allergan R&D Open-Day Presentation November 2015

[27]Walker TJ, Dayan SH. Comparison and overview of currently available neurotoxins. J ClinAesthetDermatol. 2014;7:31–39.

Since FDA’s first approved of Botox in the treatment of strabismus in 1989, botulinum toxin is registered in more than 88 countries worldwide, with a number of 29 indications. For the past 20 years , its stable therapeutic effect and safety has gradually been widely recognized, from treating blepharospasm , hemifacial spasm , spasmodic torticollis , strabismustothe medical aestheticarea. There are more than 10 brands of botulinum toxin currently, this paper tends to analyztheglobal botulinum toxin market trends and its impact on China.

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