王小萍，鄧　偉，周愛琴，劉心強

(贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科,江西　贛州　341000)

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鹽酸替羅非班對急性冠脈綜合征hs-CRP影響的研究

王小萍，鄧偉，周愛琴，劉心強

(贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科,江西贛州341000)

摘要:目的:通過測定鹽酸替羅非班對急性冠脈綜合征治療前后hs-CRP濃度，觀察患者1個月內(nèi)心臟復合終點事件的發(fā)生率及出血的比例，評價鹽酸替羅非班是否對急性冠脈綜合征具有強烈免疫炎癥抑制作用，為臨床對急性冠脈綜合征診治提供依據(jù)。方法:將80例被初診為急性冠脈綜合征近期均無感染性疾病或腫瘤病史且入院前2個月未服任何調(diào)脂藥的患者隨機分為對照組41例和試驗組39例，對照組只給常規(guī)治療包括低分子肝素、阿司匹林與氯吡格雷，試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加鹽酸替羅非班持續(xù)滴注至少48 h。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，分別測定患者治療前、治療后第3、7、14、28天高敏C-反應蛋白水平。同時觀察30天內(nèi)出現(xiàn)的不良心血管事件包括死亡、心肌梗死、再次冠脈介入治療或冠狀動脈搭橋術(shù)和出血風險作為終點。結(jié)果:對照組和試驗組治療前血清hs-CRP濃度都明顯升高但治療后血清hs-CRP濃度都有不同程度降低且在第7天時達降幅高峰，隨后逐漸下降至28天后趨于正常的趨勢，與治療前比較均降低且有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組與對照組比較降低更加明顯,亦有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察一個月內(nèi)出現(xiàn)的不良心血管事件包括死亡、心肌梗死、再次冠脈介入治療或冠狀動脈搭橋術(shù)，組間比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；出血的比例有差異但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論:鹽酸替羅非班對急性冠脈綜合征具有強烈免疫炎癥抑制作用，為臨床對急性冠脈綜合征診治提供一定的依據(jù)。

關(guān)鍵詞:鹽酸替羅非班；急性冠脈綜合征；炎癥抑制

急性冠脈綜合征(acute conoary syndrome ACS)是冠脈血管內(nèi)皮下不穩(wěn)定斑塊突然破裂，繼發(fā)完全或不完全性血栓形成而導致冠狀動脈不同程度狹窄及冠脈血流下降為基本病理生理特征的一組臨床綜合征。近年來人們認識到炎癥在不穩(wěn)定斑塊的形成及發(fā)展中起關(guān)鍵作用、 血小板聚集在血栓形成中具有關(guān)鍵的作用[1]。故研究抗血小板藥物對炎癥的影響如何？相關(guān)程度如何？均具有重要意義。本文對此作了一些相關(guān)性臨床研究，現(xiàn)報道如下。

1臨床資料

1.1入選標準2009年1月～2010年1月在贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院入選的80例初次結(jié)合病史、心電圖變化、冠狀動脈CT或造影檢查、超聲心動圖等多項檢查確診的ACS患者。所有患者均無使用鹽酸替羅非班的絕對禁忌證。

1.2排除標準所有能引起 hs-CRP升高的如嚴重感染、惡性腫瘤、肝腎功能衰竭、風濕病和傳染性疾病等。

1.3一般資料所有患者在入院前2個月未服任何調(diào)脂藥。其中對照組男性23例，女性18例，試驗組男性19例，女性20例；平均年齡(70±5)歲。UAP 51例，AMI 29例。

1.4治療方法80例ACS患者隨機分為對照組41例、試驗組39例。兩組均給予: 常規(guī)抗心絞痛藥物+抗血小板藥物組，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用靜脈滴注鹽酸替羅非班(欣維寧，由武漢遠大制藥集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20041165，每瓶5 mg·100 mL-1)，起始30 min滴注速率為0.4 μg·kg-1·min-1，起始輸注量完成后，繼續(xù)以0.1 μg·kg-1·min-1的速率維持滴注48～96 h至少48 h。

1.5樣本采集患者入院次日清晨空腹用生化真空管采取靜脈血3 mL，經(jīng)離心取血清于當日采用日本奧林巴斯 AU2700型全自動生化分析儀、上海波亞生物科技有限公司提供的試劑用ELISA法測定高敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平。CRP的正常參考值為0～3. 0 mg·L-1[2]，同時化驗血、尿常規(guī)，血小板計數(shù)，生化全項，凝血酶原時間及活動度，APTT等；以Excel表格形式分別記錄保存數(shù)據(jù)資料。兩組患者均于治療后第3天、7天、14天、28天再次檢測hs-CRP水平以表格形式保存數(shù)據(jù)資料。

1.6觀察指標觀察30天內(nèi)出現(xiàn)的不良心血管事件包括死亡、心肌梗死、再次PTCA或冠狀動脈搭橋術(shù)(CABG)作為終點同時觀察出血的比例是否具有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1一般資料比較表1顯示,治療前兩組患者一般臨床資料基線水平相同，差異無統(tǒng)計學意義。

2.2臨床治療前、后hs-CRP 水平變化表2顯示,對照組和試驗組治療前血清hs-CRP濃度都明顯升高，但治療后血清hs-CRP濃度都有不同程度降低且在第7天時達降幅高峰，隨后逐漸下降至28天后趨于正常的趨勢，與治療前比較均降低且有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；隨著不同的治療方案的實施，試驗組患者hs-CRP降低幅度更加明顯且隨著時間的延長差異仍然明顯，組間相比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表1　兩組患者一般臨床資料比較

表2　臨床治療前、后患者血清hs-CRP水平變化

2.3不良心血管事件比較一個月內(nèi)出現(xiàn)的不良心血管事件，見表3。

表3　一個月內(nèi)出現(xiàn)的不良心血管事件/例

由表3可見，兩組患者在經(jīng)過不同治療方案后一個月內(nèi)出現(xiàn)的不良心血管事件(試驗組8/41，對照組22/39)，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組應用鹽酸替羅非班后出血風險有增加趨勢，但組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3討論

近年來對ACS概念的不斷更新均認為在ACS的不穩(wěn)定斑塊肩部富集大量炎癥細胞，而炎癥過程被證實為導致斑塊破裂的重要機制之一，所以炎癥過程與ACS是一個因果關(guān)系[3]。hs-CRP是一個非常重要的炎癥標志物[4]。有證據(jù)表明hs-CRP在ACS患者出現(xiàn)癥狀后8小時內(nèi)短期顯著增加，這就支持了急性冠脈綜合征患者存在炎癥激活機制的假說[5]。大量臨床試驗證明，抗血小板藥物在動脈粥樣硬化相關(guān)疾病中能夠降低血管事件的發(fā)生率和死亡率[6]。既往認為主要與抗血小板藥物抑制血小板聚集和血栓形成的作用有關(guān)。然而，近年來國內(nèi)外的臨床研究顯示，抗血小板藥物不僅能有效減少血栓形成還能有效抑制動脈粥樣硬化斑塊的進展。這與抗血小板藥物通過抑制巨噬細胞的遷移和增殖、減輕動脈局部的炎癥反應有關(guān)。國內(nèi)少量實驗結(jié)果顯示：ACS患者早期在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鹽酸替羅非班治療后，分別在治療后多次測量血清hs-CRP水平，發(fā)現(xiàn)其有顯著降低；而在應用常規(guī)治療后血清hs-CRP水平亦有所降低但降幅不及鹽酸替羅非班治療組，考慮與拜阿司匹林、氯吡格雷的使用有關(guān)。鹽酸替羅非班能明顯降低ACS患者血清hs-CRP水平，提示鹽酸替羅非班具有減輕ACS急性期的免疫反應，抑制炎癥，穩(wěn)定斑塊，延緩ACS發(fā)展的作用[7]。從而有效減少不穩(wěn)定型心絞痛/急性非ST段抬高性心肌梗死患者的頑固性心肌缺血發(fā)作，明顯降低ACS患者的病死率和急性心血管事件的發(fā)生率，尤其高危患者，可以從替羅非班治療中明顯受益。本研究顯示本組試驗患者在近2月中均未服用他汀類降脂藥物，在常規(guī)抗血小板藥物聯(lián)合鹽酸替羅非班時血清hs-CRP水平降低非常明顯, 與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義，充分說明鹽酸替羅非班不僅具有強烈抗血小板聚集作用而且具有一定抗炎穩(wěn)定斑塊作用。在一定程度上能夠延緩心血管事件的發(fā)生[8-9]。替羅非班有卓越的抗血小板作用,故其主要的不良反應是出血并發(fā)癥，替羅非班和阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素聯(lián)用,可使輕度出血的發(fā)生率明顯增加,如牙齦出血、血尿、皮膚瘀斑、穿刺部位小血腫,與對照組相比嚴重出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計學上的顯著性差異,與用藥時密切監(jiān)測凝血功能,有出血傾向時及時停用替羅非班。鹽酸替羅非班對穩(wěn)定斑塊、延緩ACS發(fā)展、有效減少急性冠脈綜合癥患者的頑固性心肌缺血發(fā)作等的療效是明顯的，亦明顯降低ACS患者的病死率和急性心血管事件的發(fā)生率，其安全性也是在能接受范圍之內(nèi)的[10]。但其對炎癥的抑制強度如何？發(fā)生機制如何？它與其他炎癥抑制藥物相比有無優(yōu)勢？這有待于更進一步的研究。

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中圖分類號：R541.4

文獻標志碼：A

文章編號：1001-5779(2016)02-0212-03

DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2016.02.014

(收稿日期：2015-03-29)(責任編輯：敖慧斌)