潘有禮 侯彥秋 趙成建

胰腺癌的多靶點(diǎn)治療研究進(jìn)展

潘有禮 侯彥秋 趙成建

胰腺癌是一種惡性程度極高的腫瘤。國(guó)內(nèi)外多方面的研究均證實(shí)單一靶點(diǎn)的治療對(duì)胰腺癌的效果有限，而且不能有效地改善胰腺癌患者的生存質(zhì)量。目前對(duì)胰腺癌的研究已鑒定出許多潛在的治療靶點(diǎn)。本文主要從靶向治療特別是從多靶點(diǎn)治療胰腺癌方面進(jìn)行了綜述。

胰腺癌；多靶點(diǎn)；靶向治療

胰腺癌是高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤。胰腺癌患者的總體5年生存率仍低于5%，而且這個(gè)數(shù)字在過(guò)去的25年里都沒(méi)有較大的改變[1]。絕大部分的胰腺癌患者都呈現(xiàn)出局部晚期或者轉(zhuǎn)移性癥狀，這些患者的平均生存期分別為6～10個(gè)月及3～6個(gè)月[2]。雖然10%～15%的患者可以進(jìn)行腫瘤切除，但是大多數(shù)患者在外科切除后最終都出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移?？紤]到傳統(tǒng)化療的局限性，開發(fā)更好的診斷和治療策略對(duì)于胰腺癌患者來(lái)說(shuō)仍是當(dāng)務(wù)之急。2008年，深入且全面的基因組分析指出了大量的基因改變影響了胰腺癌細(xì)胞中12條主要的信號(hào)通路，而以上信號(hào)通路在67%～100%的胰腺癌病例中都發(fā)生了改變[3]。這些數(shù)據(jù)表明針對(duì)胰腺癌的治療應(yīng)該靶向這些復(fù)雜且交叉的信號(hào)通路，而不是單一地靶向一個(gè)基因的產(chǎn)物（見圖1）。本綜述總結(jié)了胰腺癌靶向治療特別是多靶點(diǎn)治療方面的一些重要進(jìn)展。

1 臨床試驗(yàn)中的靶向治療

1.1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.1.1 Ras信號(hào)通路 KRAS是Ras基因家族的一員。當(dāng)其被信號(hào)分子如表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）激活后，Ras蛋白就會(huì)釋放GDP而與GTP結(jié)合，從而呈活化狀態(tài)并且激活下游的信號(hào)通路，如Raf、MAP 2K、MAPK和PI 3K-Akt信號(hào)級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（見圖2）。KRAS的突變?cè)谝认侔┗颊咧惺欠浅３Ｒ姷?，它參與胰腺腫瘤的起始或者早期發(fā)病過(guò)程。

圖1 參與胰腺癌發(fā)生的信號(hào)通路注：miRNA指microRNA；MMP指的是基質(zhì)金屬蛋白酶；圖中標(biāo)注的蛋白在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、抵制凋亡以及促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移方面起著重要的作用

圖2 胰腺癌中癌性信號(hào)級(jí)聯(lián)通路的一個(gè)示意圖注：（a）配體與整合素受體、VEGF受體、CCK-BR-gastrin受體、HGF受體以及IGF-1受體的結(jié)合激活信號(hào)級(jí)聯(lián)通路包括PI 3K-Akt和Ras通路，進(jìn)而影響下游靶點(diǎn)如NFκB、mTOR和MAPK。（b）TGFβ與TGFBR 1和TGFBR 2形成復(fù)合物，這個(gè)復(fù)合物導(dǎo)致SMAD 2和SMAD 3的磷酸化。（c）胚胎發(fā)育的信號(hào)通路。簡(jiǎn)寫：CD，胞質(zhì)域

一種靶向Ras突變蛋白的通過(guò)提高免疫力來(lái)殺死腫瘤的肽疫苗作為一種輔助療法已經(jīng)在胰腺癌患者身上進(jìn)行過(guò)評(píng)價(jià)[4]。進(jìn)一步的研究評(píng)價(jià)了將該肽疫苗與巨噬細(xì)胞集落刺激因子或白介素-2聯(lián)用后產(chǎn)生的效應(yīng)[5]。

從Ras到其發(fā)揮功能，它必須經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄后的修飾，以便它可以與細(xì)胞膜相連接，該過(guò)程是由法呢?；D(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的。一種法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑（FTI）替吡法尼（Tipifarnib），與吉西他濱的聯(lián)合使用后在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中的治療效果是讓人失望的[6]。其他的化合物包括一個(gè)組蛋白脫乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑romidepsin，它可以抑制Ras介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而引起細(xì)胞周期的停滯。另外還包括salirasib化合物，它可以使Ras從細(xì)胞膜的結(jié)合位點(diǎn)上脫落。以上這些化合物與吉西他濱聯(lián)用后具有臨床活性，但還需要進(jìn)一步地驗(yàn)證。Ras信號(hào)通路下游的主要成分MAP 2K已經(jīng)成為靶向治療的靶點(diǎn)之一。在一個(gè)臨床Ⅱ試實(shí)驗(yàn)中，MAP 2K的抑制劑PD 184532并沒(méi)有顯示出明顯的抗腫瘤活性[7]。但是，MAP 2K和其他激酶（如EGFR）的聯(lián)合抑制在臨床前的研究中被證實(shí)是有效的，從而表明這種策略對(duì)胰腺癌可能具有治療作用[8-9]。

1.1.2 表皮生長(zhǎng)因子受體通路 EGFR是ErbB家族中的一個(gè)跨膜的受體酪氨酸激酶。EGFR以及它的配體如EGF和TGF-α的過(guò)表達(dá)在胰腺癌中是比較常見的[10-11]。一個(gè)口服性的EGFR小分子抑制劑埃羅替尼（erlotinib），在一個(gè)針對(duì)晚期胰腺癌患者的臨床Ⅲ期試驗(yàn)中，與吉西他濱聯(lián)用后導(dǎo)致患者生存期明顯性地延長(zhǎng)[12]。2005年，埃羅替尼是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療胰腺癌的靶向藥物。其他的正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的EGFR抑制劑包括吉非替尼(gefitinib)[13-14]和拉帕替尼(lapatinib)[15]。

1.1.3 促胃液素-膽囊收縮素B受體通路 肽激素促胃液素是由位于胃竇和十二指腸的G細(xì)胞所分泌，同時(shí)它可作為胃癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌的生長(zhǎng)因子。CCK-BR（促胃液素-膽囊收縮素B受體）、促胃液素前體以及完全酰胺化的促胃液素分別在95%、55%～91%和23%的胰腺癌病例中表達(dá)[16]。一個(gè)選擇性的CCK-BR拮抗劑（gastrazole），在針對(duì)晚期胰腺癌患者的臨床試驗(yàn)中[17]，療效高于安慰劑（placebo），但是低于5-氟尿嘧啶。另外一個(gè)口服性抑制劑Z-360在實(shí)驗(yàn)室中已產(chǎn)生很好的治療效果[18]，并且與吉西他濱聯(lián)合使用時(shí)胰腺癌患者是可以耐受的。

1.2 血管發(fā)生 血管發(fā)生對(duì)實(shí)體瘤的生長(zhǎng)是必需的，并且它主要是通過(guò)VEGF家族蛋白及其受體來(lái)介導(dǎo)（見圖2）。VEGF在超過(guò)90%的胰腺癌病例中存在過(guò)表達(dá)，因此，它是一個(gè)治療胰腺癌的熱門靶點(diǎn)。

貝伐單抗是一個(gè)針對(duì)VEGF的人源化抗體，已被批準(zhǔn)用于治療結(jié)直腸癌。然而，在一個(gè)針對(duì)晚期胰腺癌患者的臨床Ⅲ期試驗(yàn)中，貝伐單抗與吉西他濱的聯(lián)合使用并沒(méi)有呈現(xiàn)任何的生存優(yōu)勢(shì)。而評(píng)價(jià)貝伐單抗與其他藥物或治療手段聯(lián)用治療胰腺癌的臨床試驗(yàn)也正在開展中。索拉非尼（sorafenib）是一個(gè)多靶點(diǎn)的激酶抑制劑，它可以抑制VEGF受體（VEGFR）、血小板起源的生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、SCFR（也叫c-KIT）、Raf 1以及FLT 3，而這些激酶與腫瘤的生長(zhǎng)及血管發(fā)生密切相關(guān)。在2005年，索拉非尼被批準(zhǔn)用于治療晚期的腎癌。但是，一個(gè)臨床Ⅱ期的試驗(yàn)得出結(jié)論：盡管索拉非尼可以被患者耐受，但是它在晚期的胰腺癌患者身上是無(wú)效的。

位于細(xì)胞表面的整合素受體與細(xì)胞外基質(zhì)之間可以相互作用，同時(shí)介導(dǎo)多種信號(hào)通路（見圖2）。這些受體參與腫瘤的形成過(guò)程，包括腫瘤的生存、侵襲和轉(zhuǎn)移。αVβ3和αVβ5整合素誘導(dǎo)腫瘤的血管發(fā)生分別主要通過(guò)堿性的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和VEGF。Cilengitide可以抑制這些整合素，但在一個(gè)針對(duì)晚期胰腺癌患者的臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，與吉西他濱單用時(shí)相比，Cilengitide并沒(méi)有顯示出明顯的生存優(yōu)勢(shì)[19]。其他的抗整合素的試劑，包括針對(duì)α5β1的抗體（Volociximab）以及一個(gè)α 2的抑制劑（E 7820），正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

1.3 基質(zhì)金屬蛋白酶 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一個(gè)鋅依賴的蛋白水解酶家族，它們可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)對(duì)腫瘤擴(kuò)散和新生血管的形成是必需的。MMPs與它們的天然抑制劑之間的不平衡是胰腺癌中的常見事件之一。盡管MMPs抑制劑在實(shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生了很好的治療效果，但是它們?cè)谌齻€(gè)臨床Ⅲ期試驗(yàn)中均未達(dá)到預(yù)期的期望[20-22]。

2 其他潛在的治療靶點(diǎn)

2.1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.1.1 PI 3K-Akt通路 一旦被Ras或者EGFR所激活，PI 3K就激活A(yù)kt，而Akt又有很多的下游靶點(diǎn)，其中包括哺乳動(dòng)物中的雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）以及轉(zhuǎn)錄因子NFκB（見圖2）。mTOR和NFκB在細(xì)胞增殖、生存、抵抗凋亡、血管發(fā)生以及侵襲方面具有重要作用。此外，HMGA-1轉(zhuǎn)錄因子在胰腺癌中也是高表達(dá)，該轉(zhuǎn)錄因子可以激活PI 3K-Akt信號(hào)同時(shí)可介導(dǎo)吉西他濱的耐藥[23]，因此，HMGA-1也是治療胰腺癌的靶點(diǎn)之一[24-25]。

塔西莫司是一個(gè)mTOR的抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療腎癌，但其針對(duì)胰腺癌的治療效果是有限的[26]。其他的mTOR的抑制劑包括依維莫司和西羅莫司目前正在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于mTOR的表達(dá)與胰腺癌患者的生存期之間無(wú)緊密聯(lián)系，因此mTOR抑制劑與其他標(biāo)準(zhǔn)或靶向治療聯(lián)合使用是必要的[27-28]，

一種起源于香料姜黃根的物質(zhì)姜黃素可以抑制NFκB進(jìn)而抑制NFκB所調(diào)節(jié)的基因產(chǎn)物的表達(dá)，如Bcl 2、BclXL、COX 2、cyclin D 1及survivin。以上這些蛋白在胰腺癌細(xì)胞的生存方面發(fā)揮著重要作用[29-30]。姜黃素也可改變胰腺癌中miRNAs的表達(dá)（microRNAs）[31]。姜黃素與吉西他濱聯(lián)用以及單用的臨床Ⅱ期試驗(yàn)顯示出胰腺癌患者對(duì)姜黃素是可以耐受的，同時(shí)姜黃素在這些患者身上是具有生物活性的[32]。一個(gè)NFκBSTAT 3的口服性抑制劑RTA 402正在臨床Ⅰ～Ⅱ期試驗(yàn)中接受評(píng)價(jià)。硼替佐米是一個(gè)蛋白酶體的抑制劑，它可以阻止IκBβ的降解，因此是一個(gè)NFκB的內(nèi)源性抑制劑（見圖2）。硼替佐米被批準(zhǔn)用于治療頑固性的多發(fā)性骨髓瘤，但令人失望的是，在一個(gè)治療胰腺癌的臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，硼替佐米單用或與吉西他濱聯(lián)用并沒(méi)有顯示出任何的生存優(yōu)勢(shì)[33]。該結(jié)果可能與蛋白酶體的抑制在胰腺癌細(xì)胞中導(dǎo)致其他抗凋亡或促有絲分裂信號(hào)通路的激活有關(guān)[34]。

2.1.2 環(huán)氧合酶通路 環(huán)氧合酶在花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。COX 1在體內(nèi)是組成性表達(dá)并具有維持穩(wěn)態(tài)的作用。而COX 2可被生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等所誘導(dǎo)，并且它在90%的胰腺癌病例中表達(dá)量都會(huì)上調(diào)[35]。NSAIDs抑制COX 2后能夠在體內(nèi)外抑制胰腺癌的增殖與血管發(fā)生[36]。塞來(lái)昔布、吉西他濱和阿瑞匹坦三者的聯(lián)合用藥可使胰腺癌患者的平均生存期為13個(gè)月，1年存活率為64%，同時(shí)明顯改善患者的生活質(zhì)量。吉西他濱、塞來(lái)昔布和姜黃素三者聯(lián)用的臨床Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2.1.3 TGFβ-SMAD 4通路 TGFβ是由表皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子。TGFBR 1、TGFBR 2和SMAD 4基因的突變分別在約1%、4%以及50%的胰腺癌病例中被檢測(cè)到[37]。SMAD 4的失活可以廢除TGFβ所介導(dǎo)的腫瘤抑制功能，但也保留了一些TGFβ可促進(jìn)腫瘤的反應(yīng)，例如表皮到間質(zhì)的轉(zhuǎn)換，該過(guò)程可使細(xì)胞具有遷移性和侵襲性[38]。

基于TGFβ的治療策略目前正在開發(fā)之中，其中包括針對(duì)TGFBR 1和TGFBR 2的抑制劑[39-40]。一個(gè)識(shí)別TGF-β 2的反義寡聚核苷酸序列AP 12009目前正在針對(duì)惡性黑色素瘤、胰腺癌和結(jié)直腸癌的臨床Ⅰ～Ⅱ期試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.1.4 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體通路 MET癌基因編碼肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）受體，它在約78%的胰腺癌中過(guò)表達(dá)[41]。正常情況下，HGF由間質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生，然后它作用于表皮細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)組織再生。然而，在低氧的環(huán)境下，腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞分泌HGF，然后HGF促進(jìn)血管發(fā)生、腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞外基質(zhì)的破裂，進(jìn)而導(dǎo)致侵襲和轉(zhuǎn)移（見圖2）。采用一個(gè)合成的競(jìng)爭(zhēng)性的HGF拮抗劑[42]以及一個(gè)針對(duì)MET受體的抗體[43]來(lái)靶向HGF通路已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室中取得了令人鼓舞的效果。ARQ 197是MET受體酪氨酸激酶的抑制劑，目前它正在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中接受評(píng)價(jià)，而臨床Ⅰ期的試驗(yàn)顯示ARQ 197可以被患者耐受。

2.1.5 胰島素樣生長(zhǎng)因子受體通路 胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）受體是一個(gè)跨膜的受體酪氨酸激酶，在64%的胰腺癌中過(guò)表達(dá)。IGF-Ⅰ受體憑借多條信號(hào)級(jí)聯(lián)通路包括PI 3KAkt、MAPK以及STAT通路來(lái)使細(xì)胞抵抗凋亡及促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)（見圖2）。通過(guò)酪氨酸激酶抑制劑NVP-AEW 541、一個(gè)顯性負(fù)性突變體以及RNA干擾來(lái)抑制IGF-Ⅰ受體均在體內(nèi)外可以抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并且可以增加化療和放療所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[44]。另外，同時(shí)抑制KRas還可以增強(qiáng)IGF-Ⅰ受體抑制劑的治療效應(yīng)[45]。抗IGF-Ⅰ受體的人源化抗體能夠在體內(nèi)增加吉西他濱和EGFR抑制劑的抗腫瘤效應(yīng)。由于以上發(fā)現(xiàn)，cixutumumab、MK-0646、吉西他濱和埃羅替尼四者聯(lián)用治療胰腺癌的臨床Ⅰ～Ⅱ期試驗(yàn)正在開展之中。

2.1.6 粘著斑激酶通路 粘著斑激酶（FADK）是一個(gè)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的非受體酪氨酸激酶，它可以介導(dǎo)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)與生存，并且與整合素信號(hào)通路密切相關(guān)（見圖2）。48%的胰腺癌都表達(dá)FADK，更重要的是，F(xiàn)ADK與IGF-Ⅰ受體具有共同的信號(hào)通路[46]。IGF-Ⅰ受體和FADK的雙靶點(diǎn)抑制劑NVP-TAE 226在體內(nèi)已經(jīng)顯示出明顯的抗腫瘤活性。

2.1.7 Src通路 Src是非受體酪氨酸蛋白激酶Src家族中的一員。在正常的情況下，Src呈現(xiàn)出磷酸化且失活的狀態(tài)，但在很多的惡性腫瘤中卻是激活的狀態(tài)，包括70%的胰腺癌。Src在細(xì)胞增殖、生存、運(yùn)動(dòng)、侵襲、對(duì)化療的耐藥以及血管發(fā)生方面起著重要作用。因此，Src是一個(gè)治療胰腺癌的理想靶點(diǎn)（見圖2）。Src激酶抑制劑在體內(nèi)可以有效地抑制胰腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[47-48]。達(dá)沙替尼是一個(gè)口服性的多靶點(diǎn)抑制劑，它的靶點(diǎn)包括Src、BCR-ABL、PDGFR、ephrin A受體2和SCFR，已被批準(zhǔn)用于治療慢性骨髓和急性淋巴白血病。達(dá)沙替尼正在一個(gè)針對(duì)轉(zhuǎn)移性的胰腺癌患者的臨床Ⅱ期試驗(yàn)中接受評(píng)價(jià)，相關(guān)的化合物如塞卡替尼也在其中進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.2 胚胎的信號(hào)通路

2.2.1 Hedgehog通路 Hedgehog信號(hào)通路的激活由兩個(gè)跨膜蛋白所控制，分別是起腫瘤抑制作用的PTC 1蛋白和SMO癌蛋白（見圖2）。PTC 1在正常情況下抑制SMO，但是PTC 1的失活突變以及hedgehog蛋白與PTC 1蛋白相結(jié)合等機(jī)制就可以解除上述抑制，進(jìn)而導(dǎo)致下游轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的激活。SHH在70%的胰腺癌中都表達(dá)[49]，而IHH在胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)與正常組織相比增加了35倍[50]。Hedgehog通路引起腫瘤發(fā)生的機(jī)制包括hedgehog蛋白對(duì)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)者的影響，憑借PI 3K-Akt信號(hào)通路保護(hù)細(xì)胞免受凋亡，穩(wěn)定Bcl 2和BclXL以及與活化的Ras和血管發(fā)生相互合作。環(huán)杷明可抑制Hedgehog信號(hào)通路，它主要與SMO相結(jié)合。研究顯示環(huán)杷明對(duì)多種消化道腫瘤具有抑制活性，包括胰腺癌[51]。環(huán)杷明也可提高放療和化療的敏感性、抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移以及與EGFR抑制劑聯(lián)用時(shí)可增強(qiáng)抗腫瘤活性[52]。

2.2.2 Notch通路 Notch信號(hào)通路的激活可以導(dǎo)致跨膜受體被γ-分泌酶切割，然后其釋放后的胞質(zhì)域進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控基因的表達(dá)（見圖2）。Notch信號(hào)主要作為Ras、EGFR和TGF-β信號(hào)的下游從而在胰腺癌的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)還可促進(jìn)腫瘤的血管發(fā)生。利用siRNA或者姜黃素來(lái)下調(diào)Notch 1在體外可以抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)同時(shí)誘導(dǎo)調(diào)亡[53-54]。Notch 3在大約70%的胰腺癌中表達(dá)并且可被siRNA和γ-分泌酶抑制劑（GSI和L-685，458）所抑制[55]。

2.2.3 Wnt通路 Wnt信號(hào)通路參與胚胎發(fā)育以及成年組織的自我更新過(guò)程，它與很多癌癥密切相關(guān)，包括肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌和血液性的惡性腫瘤。任何Wnt信號(hào)激活者的獲得性功能突變或者Wnt信號(hào)抑制者的失去性功能突變都可導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路的異常激活，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生與發(fā)展（見圖2）。Wnt異常激活的現(xiàn)象發(fā)生在65%的胰腺癌中[56]。抑制Wnt信號(hào)通路進(jìn)而抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的策略已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室中被廣泛應(yīng)用，包括使用β-catenin相互作用的蛋白1、一個(gè)淋巴增強(qiáng)子因子的顯性負(fù)性突變體以及針對(duì)β-catenin或者硫酸酯酶類的siRNA。另外，Wnt信號(hào)通路還可以被hedgehog和SMAD 4信號(hào)通路正向調(diào)節(jié)[57]。因此，Wnt信號(hào)通路也可成為聯(lián)合抑制的作用靶點(diǎn)。

CXC因子受體4（CXCR 4）及其配體SDF 1在腫瘤生長(zhǎng)、血管發(fā)生及腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。體內(nèi)阻斷CXCR 4可以通過(guò)抑制經(jīng)典的Wnt通路來(lái)抑制胰腺癌的生長(zhǎng)[58]。此外，一種CXCR 4的拮抗劑普樂(lè)沙福在體內(nèi)可以減少CXCR 4和CD 133（胰腺癌干細(xì)胞的標(biāo)志物之一）陽(yáng)性的胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[59]。

2.3 端粒酶 位于染色體末端的端粒正常情況下會(huì)隨著細(xì)胞的每一次分裂而縮短，因此決定著一個(gè)細(xì)胞固有的壽命。大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都會(huì)顯示出較強(qiáng)的端粒酶活性。端粒酶是一個(gè)反轉(zhuǎn)錄酶，在95%的胰腺癌中過(guò)表達(dá)[60]，這就為開發(fā)抗端粒酶的藥物提供了一個(gè)理論基礎(chǔ)。GV 1001是一種端粒酶的肽疫苗，已在臨床Ⅰ/Ⅱ期的試驗(yàn)中顯示出很好的治療效果[61]。該疫苗正在針對(duì)局部晚期的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的臨床Ⅲ期TeloVac試驗(yàn)中與吉西他濱和卡培他濱聯(lián)用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.4 MicroRNAs MiRNAs是一類小的內(nèi)源性的非編碼性的RNA分子，它可以調(diào)控多種基因的表達(dá)?；虻谋磉_(dá)譜分析顯示出至少有100個(gè)miRNA的前體在胰腺癌或者結(jié)締組織中異常表達(dá)[62]?；趍iRNA的抗癌治療具有一定的理論優(yōu)勢(shì)，即一個(gè)miRNA通過(guò)轉(zhuǎn)錄后的修飾可調(diào)控多個(gè)靶點(diǎn)。治療的策略包括腫瘤抑制miRNAs的合成以及通過(guò)編碼載體或抗miRNA寡聚核苷酸來(lái)沉默癌性的miRNAs。以上治療手段在胰腺癌中的治療效果是有限的，但在乳腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤中產(chǎn)生了很好的效果。

2.5 腫瘤干細(xì)胞 腫瘤干細(xì)胞擁有與正常干細(xì)胞相關(guān)的重要特性，即自我更新和分化的能力。胰腺癌干細(xì)胞可以通過(guò)其細(xì)胞表面的標(biāo)志物來(lái)鑒定，例如CD 133、CD 44、CD 24和Nanog表皮特異抗原。研究表明，胰腺癌干細(xì)胞在異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞群落中只占一小部分，它可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移并且導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)化療和放療的耐藥[63-65]?；谝陨显?，腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤經(jīng)臨床治療后復(fù)發(fā)的根源。腫瘤干細(xì)胞存在多個(gè)信號(hào)通路，包括PTEN、SHH、Notch和Wnt通路等，這就為抗腫瘤干細(xì)胞的治療策略提供了理論基礎(chǔ)。當(dāng)然，進(jìn)一步的研究還需開展來(lái)深入理解胰腺癌干細(xì)胞的生物學(xué)性質(zhì)，以利于開發(fā)有效的治療手段。

3 結(jié)論

目前，多種治療手段的結(jié)合仍是治療晚期胰腺癌患者的主要依據(jù)，這些手段包括靶向治療與傳統(tǒng)化療或放療相結(jié)合。為了產(chǎn)生臨床相關(guān)的效應(yīng)，治療的策略應(yīng)該要么是水平形式的，即幾條致癌通路同時(shí)被抑制，要么是垂直形式的，即一條主要通路上的多個(gè)節(jié)點(diǎn)都被抑制，以上策略通常稱為多靶點(diǎn)治療，一個(gè)典型例子將塞來(lái)昔布、姜黃素和吉西他濱三者聯(lián)用來(lái)治療胰腺癌。除了協(xié)同抗增殖和協(xié)同促凋亡的反應(yīng)之外，塞來(lái)昔布和姜黃素還可增加吉西他濱的抗腫瘤活性。聯(lián)合治療或多靶點(diǎn)治療，再加上診斷工具的革新及預(yù)測(cè)性標(biāo)志物的完善，最終可改變胰腺癌患者的黯淡前景。

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Pancreatic cancer is a highly malignant tumor. Many studies have confirmed that single-targeted therapy for pancreatic cancer is limited, and cannot effectively improve the quality of life of patients with pancreatic cancer. Current research on pancreatic cancer has identified many potential therapeutic targets. In this article, we reviewed the targeted therapy, particularly the multi-target treatment, for pancreatic cancer.

Pancreatic cancer; Multi-targert; Targeted therapy

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.13.002

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