董麗萍　朱峰　李萍山東省淄博市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，山東淄博　255029

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181 636例新生兒先天性甲狀腺功能減低癥篩查與隨訪分析

董麗萍朱峰李萍
山東省淄博市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，山東淄博255029

[摘要]目的總結(jié)分析淄博市新生兒先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism，CH）的篩查及陽性病例的治療與隨訪。方法對2011年1月～2014年12月出生的181 636例新生兒進(jìn)行促甲狀腺激素（TSH）篩查，采用時間分辨免疫熒光法篩查，化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行診斷，結(jié)合甲狀腺B超制定治療方案。陽性隨訪患者分為甲減組50例、高TSH服藥組56例、高TSH不服藥觀察組24例，隨訪10個月～4年10個月，定期進(jìn)行體檢智力測試。結(jié)果甲減組停藥16例，高TSH服藥組停藥17例，高TSH觀察組1例服藥，23例3個月內(nèi)恢復(fù)正常。體格發(fā)育與智能發(fā)育均正常。治療1年時，B超下甲狀腺組織形態(tài)CH組治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），高TSH服藥組治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論新生兒疾病篩查是早期診斷先天性甲狀腺功能減低癥的必要手段，對于高TSH血癥不需服藥的小兒隨訪時限最短為3個月，高TSH血癥短期內(nèi)甲狀腺形態(tài)恢復(fù)正常較甲減組明顯，甲狀腺B超能為嘗試性停藥提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]先天性甲狀腺功能減低癥；新生兒疾病篩查；高TSH血癥；甲狀腺B超

先天性甲狀腺功能減低癥是一種篩查方法比較簡單、治療預(yù)后較好的新生兒內(nèi)分泌代謝疾病，目前全國各地把此項目作為新生兒疾病篩查的必查項目。自2010年《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》公布后，淄博市新生兒疾病篩查中心嚴(yán)格按照規(guī)范篩查、診斷、治療。診治過程中發(fā)現(xiàn)高TSH患病率高，跟蹤隨訪結(jié)局不同?，F(xiàn)對近幾年的篩查、治療情況進(jìn)行總結(jié)分析,旨在進(jìn)一步提高工作質(zhì)量，降低家長的心理負(fù)擔(dān)，提高隨訪依從性?，F(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取2011年1月～2014年12月出生的181 636例活產(chǎn)新生兒為研究群體，其中召回復(fù)查2792例，召回確診151例，確診131例。剔除正常小兒和1例甲狀腺激素抵抗患兒，最終130例需要治療及隨訪，分為甲減組（CH組）50例；高TSH服藥組56例；高TSH觀察組24例。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集、遞送根據(jù)2010版《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》要求正常采血時間為出生72 h～7 d之內(nèi)，并充分哺乳；對于各種原因（早產(chǎn)兒、低體重兒、正在治療疾病的新生兒、提前出院者等）未采血者，采血時間一般不超過出生后20 d。濾紙干血片應(yīng)當(dāng)在采集后及時遞送，最遲不宜超過5個工作日。

1.2.2實驗方法采用時間分辨免疫熒光法檢測促甲狀腺激素（TSH），確診采用化學(xué)發(fā)光法檢測靜脈血甲功三項：TSH、血清游離T4（FT4）、血清游離T3（FT3）。

1.2.3體檢方法智力測試采用《0～6歲兒童智能發(fā)育篩查量表》Gessel方法，內(nèi)容包括社會適應(yīng)性、大運動、精細(xì)動作、語言及社交行為5個方面，結(jié)果以發(fā)育商（DQ）表示，DQ=5項均分/實際月齡×100。體格發(fā)育檢測采用身高別體重六等分法；使用彩色多普勒超聲GEE8西門子S2000在治療前和治療后1年對甲狀腺的大小、形態(tài)、血流進(jìn)行評估。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1初篩、復(fù)篩2次TSH≥8 IU/L，召回復(fù)查，5.6 IU/L≤TSH≤10 IU/L、FT4正常[（7.86～14.41）pmol/L]為高TSH觀察組不服藥；TSH>10 IU/L、FT4正常為高TSH服藥組；TSH>10 IU/L、FT4<7.86 pmol/L為甲減組。該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)先天性甲狀腺功能減低癥診療共識[1]制定。

1.3.2甲狀腺容積根據(jù)楊茹萊[2]浙江省0～12個月甲狀腺容積參考值：正常新生兒（0.64±0.27）cm3、正常1歲小兒（1.15±0.34）cm3分為甲狀腺缺如、甲狀腺發(fā)育不良（單側(cè)甲狀腺、甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺容積?。?、甲狀腺腫大、正常甲狀腺。

1.4治療及隨訪標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1治療藥物為優(yōu)甲樂，每片含50 μg左旋甲狀腺素鈉，生產(chǎn)企業(yè)Merk KGaA。

1.4.2用藥隨訪標(biāo)準(zhǔn)高TSH觀察組1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月復(fù)查甲功；高TSH服藥組優(yōu)甲樂（4～6）μg/（kg·d），甲減組優(yōu)甲樂（8～10）μg/（kg·d）2周、4周復(fù)查甲功，使FT4于2周恢復(fù)正常，TSH于4周恢復(fù)正常，正常后6個月內(nèi)每個月復(fù)查1次，6個月后每兩個月復(fù)查1次，1歲后3個月復(fù)查1次，根據(jù)血值調(diào)整藥物劑量，2歲前后結(jié)合超聲嘗試性停藥，停藥后1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、1年復(fù)查1次。

1.4.3體檢隨訪標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計最后一次數(shù)據(jù)，采用4、2、1體檢模式生長發(fā)育分為上、中上、中+、中-、中下、下；Gessel智力測試各能區(qū)DQ>130為優(yōu)秀、115～129為聰明，85～114為正常、70～84為偏低、≤69為低下。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)錄入SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件中，核對無誤后，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。甲狀腺形態(tài)大小分布用直接計算方法，用%表示。

2　結(jié)果

181 636例樣本召回復(fù)查2793例，召回復(fù)查率1.54%；召回確診151例，召回確診率5.41%，確診131例，確診率86.75%。確診甲減50例，高TSH服藥56例，高TSH觀察組24例，1例甲狀腺激素抵抗。治療前根據(jù)甲狀腺B超形態(tài)統(tǒng)計CH組甲狀腺缺如4例（8%）、甲狀腺發(fā)育不良19例（38%）、甲狀腺腫大8例（16%）、正常甲狀腺19例（38%），見封三圖13；高TSH治療組甲狀腺缺如0例（0%）、甲狀腺發(fā)育不良29例（51.79%）、甲狀腺腫大2例（3.57%）、正常甲狀腺25例（44.64%）見封三圖14。隨訪10個月～4年10個月，甲減組停藥16例，高TSH服藥組停藥17例；高TSH觀察組1例服藥，23例3個月內(nèi)恢復(fù)正常，見圖1。智能發(fā)育均≥85分正常，生長發(fā)育有4例早產(chǎn)兒身高處于低下，其余均正常。治療隨訪到1歲時CH組新生兒期和1歲時甲狀腺形態(tài)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1；高TSH治療組新生兒期和1歲時甲狀腺形態(tài)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1　CH組新生兒期和1歲時甲狀腺形態(tài)變化（n=50）

表2　高TSH治療組新生兒期和1歲時甲狀腺形態(tài)變化（n=56）

3　討論

先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism，CH）是兒童較常見的內(nèi)分泌疾病，由于圍生期甲狀腺激素水平降低，可對出生患兒智力發(fā)育和多器官造成嚴(yán)重的影響[3-7]。新生兒疾病篩查是早期發(fā)現(xiàn)先天性甲狀腺功能減低癥的唯一方法，目前全國各地區(qū)多通過檢測TSH指標(biāo)進(jìn)行篩查，該方法對于中樞性甲狀腺功能減低癥容易漏診，對原發(fā)性甲減和甲狀腺激素抵抗檢出率高。本研究對象181 636例檢出CH50例，高TSH血癥80例，其中24例確診初期TSH≤10 IU/L，未服藥，只隨訪觀察；1例甲狀腺激素抵抗。

CH和高TSH血癥患兒治療隨訪最早開始于14 d，最晚26 d，除4例早產(chǎn)兒身高處于下等，其余未見明顯身材矮小，均達(dá)到正常發(fā)育水平。這與淄博市建立三級婦幼信息網(wǎng)絡(luò)、中心人員工作效率的提高有直接關(guān)系，召回復(fù)查及時，大大縮短了診斷周期，早診斷、早治療能提高患兒的智力發(fā)育水平，有研究表明12～ 30 d開始治療的CH患兒IQ較30 d以后開始治療的患兒高[8]。

目前B超已被公認(rèn)為是診斷甲狀腺大小的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究在用藥前常規(guī)檢查甲狀腺的大小、形態(tài)、血流，CH組異常甲狀腺比率高于高TSH治療組，符合CH組病情重于高TSH治療組的發(fā)病情況。隨訪中定期復(fù)查甲功和B超，CH組新生兒期和1歲時甲狀腺形態(tài)比較無差異，考慮與CH患兒FT4低、病情重、治療時間短等因素有關(guān)；高TSH治療組新生兒期和1歲時甲狀腺形態(tài)比較有顯著性差異，考慮與單純TSH升高、甲狀腺組織發(fā)育潛能好有關(guān)，使甲狀腺組織能在1年內(nèi)有所改善。甲狀腺缺如者初診即可診斷為永久性甲低，而且復(fù)查間隔短，不能嘗試性停藥；甲狀腺腫大者甲狀腺大小形態(tài)前后變化不明顯，彩色多普勒血流信號由異常豐富到接近正常表現(xiàn)，血值控制在正常范圍內(nèi)，藥量可逐漸減少,可能這些患兒甲狀腺組織發(fā)育尚可，而甲狀腺激素分泌減少，導(dǎo)致TSH升高，引起甲狀腺組織代償性增生，經(jīng)治療后，激素水平恢復(fù)正常，其大小也恢復(fù)正常[9-11]；甲狀腺發(fā)育不良者，甲狀腺大小形態(tài)前后變化不明顯，嘗試性減少藥量的機會小，即使減少藥量或停藥，可導(dǎo)致TSH再度升高，停藥的可能性小，最終發(fā)展為永久性甲低。新生兒的甲狀腺形態(tài)大小處在發(fā)育的狀態(tài)中，本研究中CH組停藥病例中有9例發(fā)育異常的，高TSH服藥組有12例發(fā)育異常的，合計21例最終發(fā)育正常，占發(fā)育異常的36.2%，還有部分病例未到停藥時，沒有統(tǒng)計在內(nèi)，實際比例要高，所以定期B超檢測甲狀腺是必要的。故甲狀腺B超能為嘗試性停藥提供依據(jù)。

24例高TSH觀察者中有23例（95.8%）于3個月內(nèi)甲功恢復(fù)正常，1例在3個月時TSH升高，連續(xù)復(fù)查2次TSH>10 IU/L開始服藥，轉(zhuǎn)入高TSH治療組隨訪，余23例繼續(xù)隨訪至12個月，未見甲功異常，故我們認(rèn)為對于高TSH血癥不需服藥的小兒隨訪時限最短為3個月齡。此隨訪結(jié)果與鄭敏等[12]研究81.84%未經(jīng)治療的高TSH血癥小兒恢復(fù)正常相當(dāng)。

淄博市近4年CH的總體患病率為1/3632，與全國發(fā)病率1/4000～1/3000相當(dāng)[13]。治療隨訪中發(fā)現(xiàn)，部分高TSH血癥依從性差的患兒會轉(zhuǎn)變?yōu)榧椎突颊?，考慮與本中心召回及時、確診及時有關(guān)，在患兒FT4水平還沒有發(fā)展到低于正常范圍就開始治療了，從而降低了本地區(qū)CH的患病率。李玉芬等[14]在高TSH血癥的轉(zhuǎn)歸中也提到小部分高TSH會轉(zhuǎn)為臨床甲低。隨著《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》的實施，高TSH血癥得到了進(jìn)一步的重視，檢出率明顯增高，治療隨訪更加規(guī)范化。本研究中高TSH檢出率1/2270，不服藥隨訪占30%。隨訪中CH、高TSH停藥及不服藥者共計56例，被診斷為暫時性甲減，占最初確診時的43.1%。暫時性甲減發(fā)生的可能性因素有：①嬰兒的生理特點，出生后最初幾個月TSH可以生理性升高；②孕母患有自身免疫性甲狀腺疾?。虎墼心甘褂每辜谞钕偎幬?；④孕母碘缺乏或碘過量[12-15]。淄博市屬碘缺乏地區(qū)，考慮暫時性甲減的患病率與孕母的因素有關(guān)，孕前甲狀腺檢查及尿碘的檢測顯得尤為重要。

綜上所述，先天性甲狀腺功能減低癥是可防可治的內(nèi)分泌疾病，通過新生兒疾病篩查能早發(fā)現(xiàn)、早治療，有效地降低患兒智能及生長發(fā)育落后的發(fā)生，部分篩查地區(qū)重篩查輕治療，家長存在僥幸心理依從性差的情況，本研究總結(jié)高TSH血癥的隨訪觀察時限，強調(diào)治療過程中甲狀腺B超的作用，提高家長的依從性，提高治療效果。

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·預(yù)防醫(yī)學(xué)·

Screening and follow-up analysis of 181 636 cases of neonatal congenital hypothyroidism

DONG LipingZHU FengLI Ping
Neonatal Disease Screening Center,Maternal and Child Health Care Hospital of Zibo in Shandong Province,Zibo 255029,China

[Abstract]Objective To analyze and summarize the screening of congenital hypothyroidism in Zibo City and treatment and follow-up of positive cases.Methods A total of 181 636 cases of newborns from January 2011 to December 2014, received thyroid stimulating hormone(TSH)screening,and time-resolved immunofluorescence assay was used for screening,and chemiluminescence was used for diagnosis,with thyroid B ultrasound for treatment plan.Positive hypothyroid follow-up patients were divided into the hypothyroidism group(with 50 patients),the high TSH medication group(with 56 cases),and the high TSH observation group without taking medicine(with 24 cases).Periodic medical examinations and intelligence test were conducted during follow-up for 10 months to 4 years and 10 months.Results There were 16 cases of medication withdrawal in the hypothyroidism group,17 cases of medication withdrawal in the high TSH withdrawal medication group,and one case of medication in the high TSH observation group,and 23 cases returned to normal within three months.Physical growth and mental development were normal.After 1 year of treatment,there was no statistically significant difference in comparing thyroid tissue by B ultrasound in CH group before and after therapy(P>0.05),and there was statistically significant difference in comparing thyroid tissue by B ultrasound in high TSH medication group before and after therapy(P<0.05).Conclusion Neonatal disease screening is a necessary means of early congenital hypothyroidism diagnosis,and follow-up time for TSH hyperlipidemia children without taking medicine is more than three months.Compared with normal hypothyroidism group,thyroid morphological restoration of high TSH group in short period is significant.Thyroid B ultrasound can provide the basis for a tentative withdrawal.

[Key words]Congenital hypothyroidism;Neonatal disease screening;TSH hyperlipidemia;Thyroid B ultrasound

[中圖分類號]R722.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1673-9701（2016）04-0125-03

收稿日期：（2015-11-19）