姬萌霞，彭萍，劉鵬飛，劉欣燕，郁琦

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京　100730)

Implanon皮下埋植避孕劑出血模式及副作用臨床分析

姬萌霞，彭萍*，劉鵬飛，劉欣燕，郁琦

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730)

【摘要】目的觀察Implanon皮下埋植避孕劑植入后出現(xiàn)的出血模式改變及副作用。方法納入有避孕需求的婦女45例，簽署知情同意書后植入皮下埋植避孕劑。以90 d為一個(gè)觀察期，觀察避孕效果、出血模式改變和副作用。隨訪4個(gè)觀察期。記錄出血模式、痛經(jīng)、體重、痤瘡及其他不良反應(yīng)。結(jié)果在觀察期內(nèi)，無(wú)意外妊娠發(fā)生。第1個(gè)觀察期末，患者平均出血天數(shù)為28.2 d，平均出血次數(shù)為3.2次。頻繁出血和/或出血時(shí)間延長(zhǎng)、出血次數(shù)減少、出血次數(shù)正常、閉經(jīng)者分別占40%、35.6%、35.6%和11.1%。隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，在第4個(gè)觀察期末，平均出血天數(shù)降至17.3 d，平均出血次數(shù)為2.3次。頻繁出血和/或出血時(shí)間延長(zhǎng)、出血次數(shù)減少、出血次數(shù)正常和閉經(jīng)者分別占11.1%、41.7%、38.9%和13.9%。使用1年后，82.4%的患者痛經(jīng)完全緩解或程度減輕。使用皮埋劑后患者的平均體重[(60.5±9.8)kg]顯著高于放置前[(58.0±9.9)kg](P<0.01)，平均增加了(2.5±3.3)kg。其他不良反應(yīng)較少，1例出現(xiàn)痤瘡，2例出現(xiàn)情緒改變，1例出現(xiàn)嗜睡癥狀。結(jié)論Implanon植入1年避孕有效(有效率100%)。其最主要的副作用是出血模式的改變，但出血時(shí)間延長(zhǎng)和/或頻繁出血會(huì)隨著植入時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸改善。Implanon能有效緩解痛經(jīng)，但使用后體重有所增加，其他不良反應(yīng)較少。

【關(guān)鍵詞】避孕；皮下埋植；依托孕烯；出血模式改變；副作用

Objective： To observe the bleeding pattern change and side effects of a single-rod，subdermal，progestin-only，long-acting，and reversible contraceptive implant-Implanon.

Methods： A total of 45 healthy women were included and inserted Implanon after they signed a informed consent. The women were followed-up for four periods，90-day for one period，to observe their bleeding pattern，dysmenorrhoea，weight change，acne and other side effects.

Results： No pregnancies occurred during this study. At the end of the first 90 days，the average number of bleeding/spotting days and bleeding/spotting episodes was 28.2 days and 3.2 times respectively. Bleeding patterns were as follows：frequent and/or prolonged bleeding (40%)，infrequent (35.6%)，normal frequency (35.6%) and amenorrhoea (11.1%). However，the average number of bleeding/spotting days and bleeding/spotting episodes were decreased to 17.3 days and 2.3 times respectively at the end of the 4thperiod. The proportion of frequent and/or prolonged bleeding，infrequent，normal frequency and amenorrhoea was 11.1%，41.7%，38.9%，and 13.9% respectively. After 1 year，82.4% of patients had complete remission or symptoms relief of dysmenorrheal. The women experienced significant weight gain compared with baseline [(60.5±9.8)vs.(58.0±9.9)kg] (P<0.01)，and the average increase weight was (2.5±3.3)kg. Other side effects included acne (n=1)，mood fluctuation (n=2) and drowsiness (n=1).

Conclusions： The contraceptive efficacy (100% efficiency in one year) was satisfied with Implanon. However，Implanon is associated with change of bleeding pattern，which includes amenorrhoea and infrequent，frequent and/or prolonged bleeding. The unpleasant bleeding pattern will be gradually reduced along with extension of the insertion time. Implanon is effective in relieving dysmenorrhoea，but increases weight after use. The incidences of other side effects are rather low.

Key words： Contraception；Subdermal implant；Etonogestrel；Bleeding pattern change；Side effect

(J Reprod Med 2016，25(5)：401-405)

Implanon(依托孕烯植入劑，歐加農(nóng)，荷蘭)是一種新型皮下埋植避孕劑，該藥所含的孕激素為依托孕烯(Etonogestrel)，共68 mg，由單根乙烯-醋酸乙烯酯聚合體(EVA)構(gòu)成載體材料，有效期為3年[1]。Implanon植入后每天將微量依托孕烯恒定釋放至血液，保持血藥濃度恒定，從而達(dá)到長(zhǎng)效避孕作用。本研究以使用Implanon皮下埋植避孕劑的婦女為觀察對(duì)象，進(jìn)行為期1年的臨床觀察。

資料與方法

一、一般資料

選擇2013年12月至2014年4月有避孕需求的婦女45例(41例育齡期婦女，4例哺乳期婦女)，年齡25～40歲，有正常性生活，已生育或未生育，無(wú)其他內(nèi)分泌、免疫、代謝性疾病，于月經(jīng)第1～3天內(nèi)植入Implanon皮下埋植劑。哺乳期婦女尚未恢復(fù)月經(jīng)者，于產(chǎn)后6周～6個(gè)月內(nèi)任意時(shí)間植入皮埋劑。所有婦女在入組前均除外妊娠，并簽署知情同意書。

二、隨訪時(shí)間及內(nèi)容

入組前，記錄所有婦女的體重、月經(jīng)情況、是否痛經(jīng)、面部痤瘡等基礎(chǔ)狀況。Implanon植入后，發(fā)給每位婦女一張?jiān)陆?jīng)卡，囑其記錄出血情況。衛(wèi)生巾血染面積≥1/5定義為出血，衛(wèi)生巾血染面積<1/5定義為點(diǎn)滴出血，每3個(gè)月回收一次月經(jīng)卡，并隨訪使用情況。3個(gè)月(90 d)為1個(gè)觀察期，統(tǒng)計(jì)1個(gè)觀察期內(nèi)的出血天數(shù)和出血次數(shù)。出血天數(shù)定義為連續(xù)出血和/或連續(xù)點(diǎn)滴出血的總天數(shù)，出血次數(shù)定義為90 d內(nèi)連續(xù)出血和/或連續(xù)點(diǎn)滴出血的次數(shù)。

出血模式依據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行分析。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)：閉經(jīng)為90 d內(nèi)無(wú)出血或點(diǎn)滴出血；出血次數(shù)減少為90 d內(nèi)出血次數(shù)<3次；出血次數(shù)正常為90 d內(nèi)出血次數(shù)為3～5次；頻繁出血為90 d內(nèi)出血次數(shù)為>5次；出血時(shí)間延長(zhǎng)為連續(xù)出血/點(diǎn)滴出血的總天數(shù)>14 d。痛經(jīng)程度以視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分評(píng)判[3]，0分表示無(wú)痛，10分表示劇痛，VAS評(píng)分降為0分為痛經(jīng)完全緩解，VAS評(píng)分降低且≥1分為痛經(jīng)程度減輕。

在第4個(gè)觀察期末，記錄患者的體重、痛經(jīng)情況、面部痤瘡，以及用藥期間是否有意外妊娠。此外，隨訪4例哺乳期婦女喂養(yǎng)嬰兒1周歲齡時(shí)的身高、體重及疾病情況。

三、統(tǒng)計(jì)分析

結(jié)果

一、隨訪情況

第1個(gè)觀察期末，無(wú)失訪及退出；第2個(gè)觀察期末，1例失訪，1例因頻繁出血退出；第3個(gè)觀察期末，2例失訪，1例頻繁出血伴出血時(shí)間延長(zhǎng)退出；第4個(gè)觀察期末，1例失訪，2例因計(jì)劃妊娠取出皮埋劑，1例因出血時(shí)間延長(zhǎng)取出皮埋劑。

二、避孕效果

截至觀察期末，無(wú)1例發(fā)生意外妊娠。

三、出血模式變化

第1個(gè)觀察期末，使用者平均出血天數(shù)為28.2 d，平均出血次數(shù)為3.2次，頻繁出血和/或出血時(shí)間延長(zhǎng)的使用者占40%，隨著觀察期的延長(zhǎng)，截至第4個(gè)觀察期末，平均出血天數(shù)和次數(shù)分別降至17.3 d和2.3次，頻繁出血和/或出血時(shí)間延長(zhǎng)的發(fā)生率降至11.1%。大多數(shù)使用者表現(xiàn)為出血次數(shù)減少(41.7%)和出血次數(shù)正常(38.9%)(表1)。

表1　各觀察期受試者使用皮埋劑后出血模式變化 [(x-±s)，n(%)]

四、痛經(jīng)情況

入組時(shí)，痛經(jīng)的婦女共有18名，截至第4觀察期末，有10名婦女(55.6%)痛經(jīng)完全緩解，5名婦女(27.8%)痛經(jīng)程度減輕，只有3位婦女(16.6%)表現(xiàn)為痛經(jīng)程度無(wú)明顯改變(圖1)。

五、體重的變化

使用皮埋劑前，患者的平均體重為(58.0±9.9)kg，使用皮埋劑1年后平均體重為(60.5±9.8)kg，平均增加了(2.5±3.3)kg，有顯著性差異(P<0.01)(圖2)。

圖1　Implanon使用前后痛經(jīng)變化情況

六、其他

隨訪期間，哺乳期婦女母乳量無(wú)顯著變化。皮埋劑放置1年后隨訪，3名男嬰、1名女嬰1周歲齡時(shí)平均身長(zhǎng)為(79.1±2.0)cm，平均體重(10.53±1.20)kg。除患過(guò)上呼吸道感染、濕疹外，4例嬰兒未患過(guò)其它重大疾病。

皮埋劑使用前，共有兩位患者(4.4%)面部有痤瘡，使用1年后無(wú)明顯變化；使用前無(wú)痤瘡的患者有1位出現(xiàn)痤瘡，主要為面部痤瘡，每月出現(xiàn)1～2個(gè)痤瘡，持續(xù)7 d左右，后自行好轉(zhuǎn)。其余患者無(wú)明顯變化。

此外，使用者有2例出現(xiàn)抑郁、煩躁、注意力不集中的情緒改變，1例出現(xiàn)嗜睡癥狀。

討論

根據(jù)Trussell[4]對(duì)美國(guó)人群使用各種避孕方式避孕效果的觀察，皮下埋植避孕劑使用3年的累計(jì)妊娠率<0.05%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于宮內(nèi)節(jié)育器、男性避孕套、短效避孕藥等避孕方式。本研究截至觀察結(jié)束時(shí)，無(wú)1人發(fā)生意外妊娠?？梢?jiàn)，Implanon是一種可靠的避孕方式。此外，本研究還納入4例哺乳期婦女，在使用皮埋劑后，仍繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，乳汁量無(wú)明顯變化，嬰兒身高、體重符合中國(guó)兒童發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，少量依托孕烯可通過(guò)乳汁排泄，隨著哺乳時(shí)間的推移，濃度逐漸減少；和使用宮內(nèi)節(jié)育器的母親相比，使用Implanon的婦女母乳喂養(yǎng)時(shí)間的嬰兒在生長(zhǎng)、生理及心理方面的發(fā)展無(wú)顯著差異[6]。但本研究納入的哺乳期婦女例數(shù)較少，Implanon是否適用于哺乳期婦女仍有待于進(jìn)一步研究。

出血模式的改變是孕激素類避孕藥最常見(jiàn)的反應(yīng)。子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期暴露于較高濃度的孕激素，表淺靜脈和毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，可發(fā)生突破性出血，這有別于螺旋小動(dòng)脈破潰形成的正常月經(jīng)出血[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素、組織因子、一氧化氮(NO)等血管活性因子也發(fā)生變化，導(dǎo)致內(nèi)膜的出血傾向增強(qiáng)，出現(xiàn)異常出血[8]。此外，子宮內(nèi)膜白細(xì)胞數(shù)量增加，引起一些炎性因子和基質(zhì)金屬蛋白酶增加，細(xì)胞外基質(zhì)減少，內(nèi)膜結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，同樣會(huì)導(dǎo)致異常出血[8]。單孕激素類避孕藥帶來(lái)的出血模式改變通常包括出血時(shí)間延長(zhǎng)、頻繁出血、出血次數(shù)減少或閉經(jīng)等。本研究中，部分Implanon使用者也可見(jiàn)上述出血模式。

據(jù)報(bào)道，月經(jīng)正常的育齡期女性90 d內(nèi)中位月經(jīng)天數(shù)約為20 d，90%女性的月經(jīng)天數(shù)在13～25 d，出血次數(shù)減少的婦女不到10%，而閉經(jīng)、頻繁出血、出血時(shí)間延長(zhǎng)的婦女占的比例更小，約為0.5%[9]。Mansour等[10]綜合了11項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，研究表明使用Implanon的婦女中位出血天數(shù)為22 d，平均出血天數(shù)為27.9 d，隨著觀察期的延長(zhǎng)，中位出血天數(shù)和平均出血天數(shù)在14 d和17 d左右。本研究結(jié)果與之相似，至第4個(gè)觀察期末，平均出血天數(shù)和出血次數(shù)較正常月經(jīng)縮短?？梢?jiàn)，使用皮埋劑后的總體趨勢(shì)是出血時(shí)間減少。這可能與依托孕烯抑制排卵，拮抗雌激素對(duì)內(nèi)膜的增殖作用有關(guān)。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，使用Implanon的婦女，出血次數(shù)減少、閉經(jīng)、出血時(shí)間延長(zhǎng)和頻繁出血的發(fā)生率分別為33.6%、22.2%、17.7%和6.7%[10]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)[10]報(bào)道較為一致，其中頻繁出血和/或出血時(shí)間延長(zhǎng)的比例略高，可能與本研究總觀察期較短有關(guān)。

對(duì)使用Implanon 1～2年的婦女進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜主要呈不活躍或微弱的增殖狀態(tài)，活檢前超聲檢查內(nèi)膜厚度<4 mm[11]，這可能是多數(shù)人使用后出現(xiàn)閉經(jīng)、出血次數(shù)減少的原因。在一項(xiàng)超聲研究中發(fā)現(xiàn)，出血模式異常的婦女卵泡直徑更大，內(nèi)膜較厚，提示孕激素未能完全抑制卵巢功能，雌激素水平較高，進(jìn)而導(dǎo)致出血模式的異常改變[12]。本研究?jī)H限于觀察Implanon使用者的出血模式變化，未來(lái)我們將進(jìn)一步探究其具體的機(jī)制。

出血時(shí)間的延長(zhǎng)和頻繁出血是困擾Implanon使用者的主要臨床癥狀，也是影響依從性的重要原因。在美國(guó)和歐洲，約11%的患者因出血模式的改變棄用皮埋劑。這部分人與繼續(xù)使用皮埋劑的患者相比，出血時(shí)間延長(zhǎng)和/或頻繁出血的發(fā)生率更高[13]。在第1個(gè)觀察期末，出血模式不理想(出血時(shí)間延長(zhǎng)和/或頻繁出血)但繼續(xù)使用皮埋劑的患者，至少有50%的機(jī)會(huì)可以得到改善；出血模式較為理想(閉經(jīng)、出血次數(shù)減少、出血次數(shù)正常)的婦女在以后的觀察期中也基本沒(méi)有變化[11]。本研究中，共有3名患者因頻繁出血或出血時(shí)間延長(zhǎng)取出皮埋劑。從第1個(gè)觀察期開(kāi)始，盡管中途有少數(shù)人退出或失訪，仍可觀察到出血時(shí)間延長(zhǎng)和/或頻繁出血的人數(shù)呈下降趨勢(shì)。由此可見(jiàn)，頻繁出血或出血時(shí)間延長(zhǎng)這種困擾使用者的出血模式隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)是有可能改善的。在植入皮埋劑前，對(duì)使用者進(jìn)行充分地告知十分必要。復(fù)方口服避孕藥、米非司酮、非甾體類抗炎藥等可能對(duì)出血時(shí)間延長(zhǎng)、頻繁出血有一定的治療作用[14]。

孕激素類制劑可有效緩解痛經(jīng)。有研究報(bào)道使用Implanon后，83%的婦女表現(xiàn)為痛經(jīng)癥狀完全緩解或減輕，僅有5.5%的婦女表現(xiàn)為痛經(jīng)程度加重[10]。本研究中，絕大多數(shù)婦女在使用Implanon后痛經(jīng)癥狀完全緩解或減輕，可見(jiàn)Implanon對(duì)痛經(jīng)癥狀有很好的改善作用。但本研究樣本量較小，子宮內(nèi)膜異位癥或子宮肌腺癥不作為納排標(biāo)準(zhǔn)，Implanon是否能應(yīng)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥或子宮肌腺癥還有待于進(jìn)一步研究。

避孕藥常見(jiàn)的副作用包括體重增加、痤瘡、乳房脹痛等。Blumenthal等[13]對(duì)11項(xiàng)Implanon臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)31%的婦女在使用Implanon后體重?zé)o明顯增減，25%的婦女體重增長(zhǎng)0.1～2.5 kg，24%的婦女體重增長(zhǎng)2.6～5.0 kg，9%的婦女體重增長(zhǎng)5.1～7.5 kg，11%的婦女體重增長(zhǎng)7.5 kg以上。Vickery等[15]比較了使用Implanon與含銅宮內(nèi)節(jié)育器的婦女1年后的體重變化，發(fā)現(xiàn)前者增加的體重顯著高于后者(P=0.02)。本研究中，Implanon使用1年后婦女的體重平均增加2.5 kg，與使用前比較有顯著性差異(P<0.05)。因本研究樣本量較小，加之飲食、鍛煉等生活方式的影響，體重變化與使用Implanon的關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究。

痤瘡的形成是由于部分孕激素的雄激素樣作用造成的。Implanon所含的依托孕烯衍生自19-去甲睪酮，有輕微的雄激素樣作用。有研究發(fā)現(xiàn)71%的婦女在使用Implanon前后痤瘡情況無(wú)明顯變化，15%的婦女使用后痤瘡加重，14%的婦女使用后痤瘡有所減輕[13]。本研究中多數(shù)婦女在使用Implanon后痤瘡情況無(wú)明顯變化，僅有1位婦女出現(xiàn)痤瘡，且為間斷性的少量痤瘡。尚不能確定是否與Implanon有關(guān)，因?yàn)槌屑に赝?，痤瘡還可能與面部清潔、飲食及睡眠等生活習(xí)慣有關(guān)。

此外，使用后還可能出現(xiàn)頭痛、腹痛、乳房脹痛、眩暈、抑郁等不良反應(yīng)[10，13]。本研究因納入人數(shù)相對(duì)較少，報(bào)告不良反應(yīng)的使用者也較少。

綜上所述，Implanon作為一種新型的長(zhǎng)效避孕制劑，避孕效果良好。其最主要的副作用是出血模式的改變，但隨著植入時(shí)間的延長(zhǎng)，不理想的出血模式可能會(huì)改善。Implanon能有效緩解痛經(jīng)，但可能會(huì)引起體重增加。但因本觀察性研究的樣本量有限，Implanon的安全性和可接受性究竟如何仍有待于大樣本的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

注：與使用前比較，*P<0.01圖2　Implanon使用前后患者體重變化

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[編輯：谷炤]

Bleeding pattern and side effect of a subcutaneous contraceptive implant-Implanon

JI Meng-xia，PENG Ping*，LIU Peng-fei，LIU Xin-yan，YU Qi

Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Union Medical College Hospital Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College，Beijing100730

【Abstract】

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.05.003

【收稿日期】2015-11-21；【修回日期】2015-12-29

【作者簡(jiǎn)介】姬萌霞，女，山西太原人，博士研究生，婦產(chǎn)科專業(yè).(*通訊作者，Email：pengping2164@sina.com)