沈國雙，鄭方超，趙久達(dá)

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，青海西寧810016）

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成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2基因rs1219648位點(diǎn)多態(tài)性與青?；刈迮匀橄侔┮赘行缘年P(guān)聯(lián)研究*

沈國雙，鄭方超，趙久達(dá)

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，青海西寧810016）

摘要：目的探究成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（FGFR2）基因rs1219648位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性（SNP）與青海地區(qū)回族女性乳腺癌易感性的關(guān)系。方法采用病例對(duì)照研究，利用TaqMan-MGB探針法對(duì)青海地區(qū)110例回族女性乳腺癌病例和110例正?；刈迮詫?duì)照進(jìn)行FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)基因型檢測(cè)，利用多元Logistic回歸分析該位點(diǎn)不同基因型與乳腺癌易感性之間的關(guān)系。結(jié)果FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)基因型頻率在病例組和對(duì)照組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)A＞G改變可以顯著的增加青海地區(qū)回族女性人群乳腺癌易感性。其中，在校正初潮年齡、是否絕經(jīng)、乳腺良性疾病史和乳腺癌家族史因素后，該位點(diǎn)A＞G的改變?nèi)钥梢燥@著增加該地區(qū)回族女性人群乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)（O∧RAG-GG/AA= 2.37，95%CI：1.18，4.73）。結(jié)論FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)A＞G改變可顯著增加青海地區(qū)回族女性乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)期可以作為該地區(qū)女性乳腺癌易感性的重要生物標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：FGFR2基因；乳腺癌；回族；單核苷酸多態(tài)性；生物標(biāo)志物

乳腺癌是我國最主要的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率高居城鄉(xiāng)女性首位，是危害居民生命健康的主要惡性腫瘤之一，且我國居民乳腺癌的發(fā)病率在近十幾年總體呈上升趨勢(shì)［1］。2004～2005年第3次全國全死因調(diào)查結(jié)果顯示，青海省乳腺癌的粗死亡率為全國平均水平，但惡性腫瘤粗死亡率高居全國第3位［2］。因此，針對(duì)該地區(qū)女性乳腺癌開展相關(guān)研究顯得勢(shì)在必行。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptors，F(xiàn)GFRs）家族在腫瘤發(fā)生過程中起到舉足輕重的作用［3］。其中，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（fibroblast growth factor receptors 2，F(xiàn)GFR2）被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌的組織和細(xì)胞系中存在過表達(dá)現(xiàn)象，而且越來越多的研究證實(shí)了FGFR2基因過表達(dá)與乳腺癌發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)［4-6］。目前關(guān)于FGFR2基因rs1319648位點(diǎn)多態(tài)性與乳腺癌之間的關(guān)聯(lián)已在貴州地區(qū)漢族人群［7］和寧夏地區(qū)漢族人群［8］中得到證實(shí)。此外，本研究團(tuán)隊(duì)早期利用青海地區(qū)60例回族女性乳腺癌患者和60例健康回族女性對(duì)照，初步探究FGFR2基因多態(tài)性與該地區(qū)回族女性乳腺癌患病易感性之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：攜帶有FGFR2基因rs2420946位點(diǎn)C＞T多態(tài)性改變的回族女性其乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加0.7倍［9］?？紤]到不同種族人群遺傳背景對(duì)乳腺癌易感性的影響不同，本研究利用病例對(duì)照研究進(jìn)一步分析FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與青海地區(qū)回族女性人群乳腺癌易感性之間的關(guān)聯(lián)，以期為該地區(qū)女性乳腺癌的早期篩查及靶向治療提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

收集2008年6月-2011年6月在青海大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行治療且無血緣關(guān)系的110名女性乳腺癌患者作為病例組。均為久居青海地區(qū)的回族女性，所有的患者都經(jīng)過組織病理學(xué)確診，且術(shù)前未進(jìn)行新輔助放射治療和抗腫瘤藥物治療，平均年齡為（48.75±9.84）歲。選取本院常規(guī)體檢110名正常女性作為對(duì)照組，均為久居青海地區(qū)的回族女性，且無腫瘤病史。

所有受試對(duì)象在簽署知情同意書后，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員、使用統(tǒng)一印制的調(diào)查表對(duì)每個(gè)研究對(duì)象進(jìn)行面訪調(diào)查或從病歷中摘錄，收集一般人口學(xué)資料、月經(jīng)生育史、乳腺良性疾病史和乳腺癌家族史等信息，并采集5 ml外周血液標(biāo)本。病例組患者的組織病理學(xué)標(biāo)本收集后立即置于液氮中迅速冷凍，然后移至-70℃冰箱保存。

1.2試劑

全血DNA提取試劑盒、Taq DNA聚合酶、Taq-Man通用PCR擴(kuò)增預(yù)混試劑、無核酸水、PCR引物序列和TaqMan-MGB探針序列（均為天跟生化科技有限公司提供）。

1.3儀器與設(shè)備

離心機(jī)（低溫高速離心機(jī)、臺(tái)式高速離心機(jī)和常溫高速離心機(jī)）和7900實(shí)時(shí)定量PCR儀及配套分析軟件（美國ABI公司）及水浴鍋等。

1.4試驗(yàn)方法

1.4.1外周血DNA提取所有血樣EDTA-K2抗凝，分裝后置程序降溫，最終置于-80℃冰箱內(nèi)保存。采用全血DNA提取試劑盒按使用說明提取并純化全血基因組DNA。

1.4.2TaqMan-MGB探針PCR法對(duì)FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)進(jìn)行基因型分型根據(jù)NCBI數(shù)據(jù)庫報(bào)道人類FGFR2基因DNA序列，利用Primer Premier5軟件設(shè)計(jì)rs1219648位點(diǎn)PCR引物序列為：S5'-CACGCCTATTTTACTTGACACGC-3'；A 5'-TTTC CTCACTGTGATTTGTATGTGG-3'。Probe 1‘FAM-TT ACTTGACACACaCTC-MGB’；TaqMan-MGB探針Probe2 ‘HEX-TTACTTGACAgCTC-MGB’。反應(yīng)總體系為5μl，含待測(cè)樣品DNA 1μl，PCR擴(kuò)增預(yù)混試劑2.5μl，PCR引物0.2μl，TaqMan-MGB探針0.1μl，無核酸水1.2μl。瞬時(shí)離心2s后，放入7900HT定量PCR儀進(jìn)行擴(kuò)增。PCR擴(kuò)增條件為TaqDNA聚合酶在95℃下活化10 min，按92℃變性15 s，60℃退火/延伸30 s，共進(jìn)行40個(gè)循環(huán)。利用7900HT定量PCR配套分析軟件對(duì)擴(kuò)增結(jié)果進(jìn)行分析?？紤]到DNA試劑盒提取DNA數(shù)量、質(zhì)量和TaqMan探針進(jìn)行基因分型的準(zhǔn)確性等因素，所有標(biāo)本分型完成后，隨機(jī)抽取5%的標(biāo)本進(jìn)行DNA測(cè)序驗(yàn)證。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用擬合優(yōu)度X2檢驗(yàn)對(duì)正常對(duì)照組受試者基因型分布進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)。利用t檢驗(yàn)或X2檢驗(yàn)比較兩組受試者一般人口學(xué)特征、乳腺良性疾病史、乳腺癌家族史和FGFR2 rs1219648基因型分布之間的差異。比值比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（confidence intervals，CIs）則通過單因素和多因素Logistic回歸模型進(jìn)行估計(jì)，用來表示相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度，并對(duì)初潮年齡、絕經(jīng)年齡、乳腺良性疾病史和乳腺癌家族史進(jìn)行校正。所有的檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料信息的比較分析

110例病例組和110名正常對(duì)照組的平均年齡（47.15±9.47）vs（48.75±9.84）、生育年齡（＞30歲，13.64%vs 10.91%）、體重指數(shù)（＞24 kg/m2，11.82% vs 10.91%）、生育次數(shù)（＞2次，19.09%vs 21.82%）和是否具有母乳喂養(yǎng)史（有，90.91%vs 82.73%）間的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與正常對(duì)照組比較，病例組初潮年齡（≤13歲，30.00%vs 11.82%）、是否絕經(jīng)（60.91%vs 80.91%）、乳腺良性疾病史陽性（65.45%vs 27.27%）和乳腺癌家族史陽性（66.36%vs 36.36%）的比例均顯著性升高。見表1。

表1　患者一般資料信息比較　例（%）

2.2利用TaqMan-MGB法和DNA測(cè)序法進(jìn)行FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)基因分型的結(jié)果

TaqMan-MGB探針法對(duì)FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)基因型的分型結(jié)果和DNA測(cè)序結(jié)果詳見圖1。其中，圖1為TaqMan-MGB探針法的分型結(jié)果，圖中橫坐標(biāo)為HEX信號(hào)強(qiáng)度、縱坐標(biāo)為FAM信號(hào)強(qiáng)度、紅色點(diǎn)為GG基因型、綠色點(diǎn)為AG基因型、藍(lán)色點(diǎn)為AA基因型、NTC為No Template Control。圖2、圖3和圖4分別為DNA測(cè)序結(jié)果，其中圖2為AA基因型、圖3為AG基因型、圖4為GG基因型。

圖1　TaqMan-MGB探針基因分型結(jié)果

2.3FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與青海地區(qū)乳腺癌易感性之間的關(guān)聯(lián)研究

在110例正常對(duì)照人群中，F(xiàn)GFR2基因rs1219648位點(diǎn)等位基因頻率為0.3545，且該位點(diǎn)基因型在對(duì)照組人群中的分布符合Handy-Weinberg平衡（P=0.346），提示對(duì)照組具有良好的代表性。

FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)基因型分布及其與青海回族女性乳腺癌患病易感性之間的關(guān)系，詳見表2。如表2所示，該位點(diǎn)基因型頻率分布在對(duì)照組和病例組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，伴有AG、GG或AG-GG基因型的女性相對(duì)于伴有AA基因型的女性，乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)分別增加了2.34倍（OR∧AG/AA=3.34，95%CI：1.78，6.28）、1.88倍（OR∧GG/AA= 2.88，95%CI：1.28，6.47）和2.21倍（O∧RAG-GG/AA= 3.21，95%CI：1.76，5.85）。多因素Logistic回歸分析在調(diào)整初潮年齡（＞13歲）、是否絕經(jīng)、乳腺良性疾病史和乳腺癌家族史后，發(fā)現(xiàn)FGFR2 rs1219648位點(diǎn)A＞G的突變（AG-GG/AA）仍可以增加青海地區(qū)女性乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)（O∧RAG-GG/AA=2.37，95%CI：1.18，4.73），提示FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)A＞G的改變可能是該地區(qū)女性人群乳腺癌患病易感性的遺傳因子。

進(jìn)一步進(jìn)行分層分析，分別以初潮年齡（＞13歲）、是否絕經(jīng)、乳腺良性疾病史和乳腺癌家族史為分層因素，利用多元Logistic回歸模型對(duì)FGFR基因rs1219648位點(diǎn)基因型多態(tài)性與青海地區(qū)回族女性乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在初潮年齡（＞13

歲，OR∧

AG-GG/AA=2.62，95%CI：1.19，3.76）、絕經(jīng)前（OR∧

AG-GG/AA=6.99，95%CI：1.75，39.00）、乳腺良性疾病史陰性（OR∧AG-GG/AA=3.55，95%CI：1.31，9.65）和乳腺癌家族史陰性（OR∧AG-GG/AA= 5.62，95%CI：1.81，17.48）的女性人群中，A＞G突變，即AG和GG基因型可以更加顯著的增加乳腺癌的患病易感性。

圖2　AA基因型的測(cè)序結(jié)果

圖3　AG基因型的測(cè)序結(jié)果

圖4　GG基因型的測(cè)序結(jié)果

表2　FGFR2基因rs1219648基因型分布與青海地區(qū)回族女性乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)　例（%）

表3　FGFR2基因rs1219648基因型分布與青海地區(qū)回族女性乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的分層分析

3　討論

FGFR2是FGFRs家族的重要成員，位于10號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)6帶（10q26），與大多數(shù)的受體酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）整體結(jié)構(gòu)相似，屬于單跨膜蛋白，在細(xì)胞增殖、黏附、遷移和侵襲以及血管增生過程中發(fā)揮重要作用［3，10］。FGFR2基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)早在2007年由EASTON等［11］在進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究分析時(shí)得到確認(rèn)。隨后，HUNTER等［12］在對(duì)高加索人群進(jìn)行全基因關(guān)聯(lián)分析中進(jìn)一步證實(shí)了FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)多態(tài)性與絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)性。ANDERSEN等［13］通過對(duì)1 677例美國女性進(jìn)行分析后，也證實(shí)了FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)A＞G的改變可能增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。在中國，張敬平等［5］通過對(duì)1 460例大樣本人群的研究進(jìn)一步證實(shí)FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與漢族人群乳腺癌易感性存在關(guān)聯(lián)。然而，LIANG等［14］通過對(duì)1 049名乳腺癌患者和1 073名正常人群進(jìn)行FGFR2基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病易感性的病例對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴有FGFR2基因多個(gè)位點(diǎn)（rs2981582、rs1219648和rs2420946）同時(shí)改變的女性，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著性增加，單個(gè)位點(diǎn)突變效應(yīng)則不明顯。此外，RASKIN等［15］對(duì)3 057名猶太人進(jìn)行FGFR2基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)不同族系猶太人群FGFR2基因多態(tài)性與乳腺癌的關(guān)聯(lián)程度不同。

本研究在青海地區(qū)回族女性人群中，采用病例對(duì)照研究探討FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌易感性之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，F(xiàn)GFR2基因rs1219648位點(diǎn)A＞G的改變可以顯著地增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)（OR∧AG-GG/AA=2.43，95% CI：1.12，5.28），這種現(xiàn)象在初潮年齡（＞13歲）、絕經(jīng)前、乳腺良性疾病史陰性和乳腺癌家族史陰性的女性中尤為明顯。這一研究結(jié)果與EASTON、HUNTER和張敬平等的研究結(jié)果一致，但與LIANG和RASKIN等的結(jié)果不同，分析其原因可能為：①研究對(duì)象選擇的局限性。本研究110例乳腺癌患者全部來自于青海大學(xué)附屬醫(yī)院住院人群，而正常對(duì)照則來自于健康體檢人群，這使得研究對(duì)象的代表性有限，存在選擇性偏倚。②FGFR2基因多態(tài)性與腫瘤的關(guān)聯(lián)可能與種族有關(guān)［15］。本研究的研究對(duì)象均為久居青海地區(qū)回族女性人群，其獨(dú)特的遺傳背景和生活環(huán)境可能影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。③本研究的樣本量偏小。這主要與青海地區(qū)回族人群數(shù)量偏小有關(guān)。

此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)前女性人群中，F(xiàn)GFR基因rs1219648位點(diǎn)A＞G的突變與乳腺癌易感性的關(guān)聯(lián)更為顯著，分別為OR∧AG/AA=6.04 （95%CI：1.04，35.29）、OR∧CC/AA=13.80（95%CI：1.26，150.89）和OR∧AG-GG/AA=6.99（95%CI：1.25，39.00），而這一結(jié)果與ANDERSEN等［13］的研究結(jié)果不一致。造成這一結(jié)果的主要原因可能是由于本研究樣本量比較?。╪=220），且絕經(jīng)前期女性所占比例較?。?9.91%），導(dǎo)致分層分析結(jié)果不穩(wěn)定，進(jìn)而掩蓋了該位點(diǎn)多態(tài)性與乳腺癌患病易感性之間的真實(shí)關(guān)聯(lián)。擴(kuò)充樣本量，均衡絕經(jīng)前后受試者比例，有助于深入研究FGFR基因rs1219648位點(diǎn)A＞G突變對(duì)乳腺癌患病易感性的影響。

但是，值得注意的是，本研究進(jìn)一步在青海地區(qū)回族女性人群中證實(shí)了FGFR2基因rs1219648位點(diǎn)A＞G的改變能夠顯著地增加該地區(qū)女性乳腺癌的患病易感性，提示該位點(diǎn)基因型的多態(tài)性可能是改變?cè)摰貐^(qū)女性乳腺癌患病易感性的遺傳因子。此外，由于不同地域人群生活環(huán)境和遺傳背景存在差異，大樣本的深入研究仍需在該地區(qū)進(jìn)一步開展。

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（張蕾編輯）

論著

Single nucleotide polymorphism of FGFR2 gene rs1219648 and susceptibility of breast cancer in female Muslim population of Qinghai province*

Guo-shuang Shen，F(xiàn)ang-chao Zheng，Jiu-da Zhao
（Department of Breast and Thyroid Surgery，the Affiliated Hospital，Qinghai University，Xining，Qinghai 810016，China）

Abstract：Objective To explore the association between single nucleotide polymorphism（SNP）of fibroblast growth factor receptors 2（FGFR2）gene rs1219648 and susceptibility of breast cancer in female Muslim population of Qinghai province. Methods Using case-control study，the genotypes of FGFR2 gene rs1219648 were detected by denaturing high performance liquid chromatography（dHPLC）among 110 breast cancer cases and 110 healthy controls. Multivariable logistic regression models were performed to estimate the odds ratios and 95%confidence intervals. Results There was a statistically significant difference in genotype frequencies of FGFR2 gene rs1219648 between the cases and the controls（P = 0.001）. The mutation from A to G of FGFR2 gene rs1219648 was significantly associated with an increased susceptibility of breast cancer among female Muslim population in Qinghai province；this still existed after additional adjustment for age at first menstruation（＞13 years of age），menopausal status，history of benign breast diseases and family history of breast cancer（O∧RAG-GG/AA= 2.37，95%CI∶1.18，4.73）. In stratified analyses，this effect was more evident among Muslim population with age of first menstruation older than 13，premenopause，no history of benign breast diseases and no family history of breast cancer. Conclusions These findings suggest that the single nucleotide polymorphism of FGFR2 gene rs1219648 may contribute to the susceptibility ofbook=46,ebook=51breast cancer among female Muslim population in Qinghai province，and it might be also served as a potential biomarker for diagnosis of breast cancer.

Keywords：FGFR2 gene；breast cancer；Muslim；SNP；biomarker

中圖分類號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1005-8982.2016.10.010

文章編號(hào)：1005-8982（2016）10-0045-06

收稿日期：2015-12-24

*基金項(xiàng)目：教育部春暉計(jì)劃項(xiàng)目（No：Z20100063）

［通信作者］趙久達(dá)，E-mail：13109708777@163.com