唐　鵬

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白細(xì)胞介素-6作為結(jié)核生物標(biāo)記物可行性的Meta分析

唐鵬

【摘要】目的：初步評價(jià)白細(xì)胞介素-6(IL-6)作為結(jié)核生物標(biāo)記物的可行性。 方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，收集國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于結(jié)核IL-6水平的研究性論文。檢索時(shí)間均從建庫至2016-01，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)后，應(yīng)用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：該研究共納入24篇文獻(xiàn)(部分文獻(xiàn)同時(shí)含有血清和胸水?dāng)?shù)據(jù))，有17篇NOS評分≥7分。Meta分析結(jié)果顯示結(jié)核患者血清IL-6水平高于正常對照人群，均數(shù)差(MD)=7.09，95%CI 6.59-7.58(P<0.01)；結(jié)核性胸腔積液患者血清和胸水IL-6水平均高于惡性胸腔積液患者，其血清MD=37.99，95%CI 13.64-62.34(P<0.01)；胸水MD=108.42，95%CI 95.77-121.07(P<0.01)。各研究間異質(zhì)性較大，存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。結(jié)論：血清IL-6水平升高或可為結(jié)核診斷提供參考，胸水IL-6水平升高或可為結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液的鑒別診斷提供參考。

【關(guān)鍵詞】白細(xì)胞介素-6；結(jié)核；血清；胸腔積液；Meta分析

結(jié)核(Tuberculosis)是威脅人類死亡的主要原因之一，在發(fā)展中國家仍然是一個(gè)嚴(yán)重危害公共健康因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有140萬人死于結(jié)核，并有900萬新發(fā)病例[1]；每三個(gè)人中會(huì)有一人感染結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium Tuberculosis，MTB)，其中十分之一發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核[2]。結(jié)核的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，有研究認(rèn)為與機(jī)體Th1細(xì)胞免疫功能和Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞在結(jié)核免疫反應(yīng)中產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等作用有關(guān)[3-6]。

IL-6是機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)的生物標(biāo)記物，有前炎癥因子和抗炎因子兩種角色和功能，在機(jī)體免疫、炎癥反應(yīng)等過程中均起著重要調(diào)節(jié)作用[7,8]。研究表明IL-6作為促炎細(xì)胞因子，在結(jié)核患者血清中有不同程度升高，且可能與結(jié)核病嚴(yán)重程度及結(jié)核活動(dòng)有一定關(guān)系[9]，但也有部分研究認(rèn)為結(jié)核患者血清IL-6水平與正常人并無顯著性差異[5,10,11]。胸腔積液是感染或炎癥性疾病的特征性反應(yīng)，已有多項(xiàng)研究表明結(jié)核性胸水IL-6水平顯著高于其它類型積液[12]。但目前尚無研究者對結(jié)核與IL-6的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)性評價(jià)。本文通過篩選國內(nèi)外相關(guān)研究，Meta分析結(jié)核患者血清、胸水IL-6水平變化及與健康對照血清及惡性胸腔積液患者血清和胸水的比較結(jié)果，探討IL-6作為結(jié)核生物標(biāo)記物的可行性。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，并輔以文獻(xiàn)追溯方法，收集國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于結(jié)核與血清IL-6水平的病例對照研究、結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液患者血清及胸水的對照研究。檢索時(shí)間均從建庫至2016-01。使用“白細(xì)胞介素-6”及“結(jié)核”作為中文檢索詞進(jìn)行檢索；使用MeSH檢索出“Tuberculosis”和“IL-6”的同義詞，得到“Tuberculosis”和“IL-6”或“Interleukin-6”作為英文關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)結(jié)核患者IL-6的獨(dú)立病例對照研究、結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液患者血清及胸水的對照研究；(2)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整或根據(jù)報(bào)告結(jié)果可以推算分析所需數(shù)據(jù)的研究；(3)實(shí)驗(yàn)組研究對象均為結(jié)核患者、測定樣本為血清或胸水、測定方法為ELISA的研究；(4)對于重復(fù)發(fā)表的研究，選取樣本量較大或信息較詳細(xì)的研究。1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未設(shè)對照研究；(2)一般性重復(fù)報(bào)道，即不能提供疾病類型或檢測方法，或具體數(shù)據(jù)描述不清、無法提取數(shù)據(jù)的研究；(3)不含所納入樣本來源數(shù)據(jù)的研究；(4)病例報(bào)道、摘要、評論、綜述及Meta分析。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，提取資料包括作者姓名、發(fā)表年份、研究對象所在地域、結(jié)核類型(按發(fā)病部位分類)、樣本來源(血清或胸水)、IL-6水平(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)、實(shí)驗(yàn)組和對照組研究例數(shù)。研究篩選流程見圖1。

根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale (NOS)原則[13]對納入文獻(xiàn)從三個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評估：(1)研究人群選擇：病例確定是否恰當(dāng)、病例的代表性和對照的選擇與確定；(2)組間可比性：設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮病例和對照的可比性；(3)暴露因素的測量：暴露因素的確定、組間是否用相同方法測定和無應(yīng)答率是否一致。滿分10分，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.2軟件，計(jì)算均數(shù)差(Mean Difference，MD)作為分析統(tǒng)計(jì)量，首先采用χ2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10。根據(jù)I2值和P值選擇固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并值：I2<50%且P>0.1，采用固定效應(yīng)模型；I2>50%或P<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)采用z檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用Begg’s檢驗(yàn)評估合并后文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)，共納入24篇文獻(xiàn)(只有血清檢測數(shù)據(jù)文獻(xiàn)12篇，同時(shí)含血清及胸水檢測數(shù)據(jù)文獻(xiàn)6篇，只有胸水檢測數(shù)據(jù)文獻(xiàn)6篇)，15篇為結(jié)核患者與正常人血清IL-6數(shù)據(jù)結(jié)果(其中3篇同時(shí)含胸水?dāng)?shù)據(jù)結(jié)果)，6篇為檢測結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液患者血清IL-6數(shù)據(jù)結(jié)果，12篇為檢測結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液患者胸水IL-6數(shù)據(jù)結(jié)果。

文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果顯示，納入研究文獻(xiàn)中，17篇NOS評分≥7分，4篇NOS評分為6分，2篇為5分，1篇為4分。各納入研究相關(guān)資料及質(zhì)量評價(jià)見表1-表3。

表1　結(jié)核患者與正常對照血清IL-6檢測資料

表2　結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液患者血清IL-6檢測資料

表3　結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液患者胸水IL-6檢測資料

2.2Meta分析結(jié)果

15篇結(jié)核患者與正常對照血清IL-6水平分析文獻(xiàn)中，結(jié)核病患者672例，正常對照566例，其異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=100%，P<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果為結(jié)核患者血清IL-6水平明顯高于正常對照者(MD=7.09，95%CI 6.59-7.58，P<0.01)。見圖2。

6篇胸腔積液患者的血清IL-6水平分析文獻(xiàn)中，結(jié)核性胸腔積液患者278例，惡性胸腔積液患者279例，其異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=100%，P<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果為結(jié)核性胸腔積液患者血清IL-6水平顯著高于惡性胸腔積液患者(MD=37.99，95%CI 13.64-62.34，P<0.01)。見圖3。

12篇胸腔積液患者的胸水IL-6水平分析文獻(xiàn)中，結(jié)核性胸腔積液480例，惡性胸腔積液423例，其異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=97%，P<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示結(jié)核性胸水IL-6水平顯著高于惡性胸腔積液患者(MD=108.42，95%CI 95.77-121.07，P<0.01)。見圖4。

圖2　結(jié)核患者與正常對照血清IL-6水平Meta分析森林圖

圖3　結(jié)核性與惡性胸腔積液患者血清IL-6水平Meta分析森林圖

圖4　結(jié)核性與惡性胸腔積液患者胸水IL-6水平Meta分析森林圖

2.3發(fā)表偏倚分析

采用Begg’s檢驗(yàn)對合并后文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評估。結(jié)核患者與正常對照血清IL-6水平分析文獻(xiàn)(圖5-A)、結(jié)核性與惡性胸腔積液胸水IL-6水平分析文獻(xiàn)(圖5-B)中軸兩側(cè)分布不均(P<0.01)，存在明顯發(fā)表偏倚。

注：A，結(jié)核患者與正常對照血清IL-6水平；B，結(jié)核性與惡性胸水IL-6水平

3討論

本研究表明，結(jié)核患者血清IL-6水平明顯高于正常人群，可以作為結(jié)核血清標(biāo)記物，與之前其它研究結(jié)論[15,17-20,27]相一致。因此，對于臨床未確診結(jié)核，而該指標(biāo)明顯升高者，或可考慮結(jié)核可能性，但尚需針對性檢測或診斷性治療進(jìn)一步確診。本文結(jié)果還表明，結(jié)核性胸腔積液患者的血清和胸水IL-6水平明顯高于惡性胸腔積液患者的血清和胸水，提示結(jié)核作為一種感染性病變，對IL-6水平的影響大于惡性腫瘤；而且，結(jié)核性胸腔積液患者胸水IL-6水平MD三倍于血清IL-6水平，但95%CI小于血清IL-6，說明胸水IL-6水平對鑒別結(jié)核性和惡性胸腔積液敏感性較高。

本文各類樣本研究的異質(zhì)性均較大，其來源至少可能有：(1)納入研究大部分為中文文獻(xiàn)，且時(shí)間跨度較大(1997-2015年)；(2)各地區(qū)IL-6檢測質(zhì)控情況不明，操作技術(shù)規(guī)范程度無從考證；(3)雖然儀器、試劑盒、測量方法一致，但各地區(qū)間受試者IL-6測值存在群體性差異。

本文存在的局限性：(1)納入文獻(xiàn)較少，影響了研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效率；(2)國內(nèi)文獻(xiàn)證據(jù)等級(jí)偏低，缺乏高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)；(3)所采用檢索策略可能遺漏部分文獻(xiàn)，加大了發(fā)表偏倚；(4)各樣本研究異質(zhì)性較大；(5)文獻(xiàn)質(zhì)量NOS評分參差不齊。

總之，本研究對24篇關(guān)于結(jié)核與IL-6水平關(guān)系文獻(xiàn)的Meta分析初步表明血清IL-6水平升高或可為結(jié)核診斷提供參考，胸水IL-6水平升高或可為結(jié)核性與惡性胸腔積液的鑒別診斷提供參考。但本文存在異質(zhì)性較大，局限多等問題，需要進(jìn)一步加大樣本量，提高文獻(xiàn)質(zhì)量和證據(jù)水平，深入探討IL-6對結(jié)核診斷和鑒別診斷的意義。

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唐鵬(1988-)，男，漢族，主要從事流式細(xì)胞術(shù)的檢測應(yīng)用

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The Feasibility Analysis of IL-6 as a Biomarker to Detect Tuberculosis: A Meta-analysis

TANG Peng

Department of Clinical Laboratory, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China

【Abstract】Objective: To preliminary evaluate the feasibility of interleukin-6(IL-6) as a biomarker for detection of tuberculosis. Method: A computer-based retrieval of PubMed, Cochrane library, EMBASE, CBM, VIP, Wanfang database and CNKI from their establishment to January, 2016 was performed for collecting the research studies investigating the IL-6 level in tuberculosis patient published in China and abroad. The literature was screened according to the inclusion and exclusion criteria and the quality of studies was evaluated. Then Meta-analysis was performed by using RevMan 5.2 software. Results: 24 eligible articles were included (some of them had both blood and pleural effusion datas). The NOS score of 17 articles was ≥7. The meta-analysis results were shown high serum IL-6 level in tuberculosis group compared with normal control group, with mean difference (MD) =7.09, 95%CI 6.59-7.58(P<0.01); it was also shown high serum and pleural effusion IL-6 level in tuberculosis group compared with malignant pleural effusion group, in serum, MD= 37.99, 95%CI 13.64-62.34(P<0.01), in pleural effusion, MD=108.42, 95%CI 95.77-121.07(P<0.01). Heterogeneity between studies was great. It existed publication bias literature.Conclusion: Serum IL-6 level may provide a reference for the diagnosis of tuberculosis. The pleural effusion IL-6 level may provide a reference for diagnosis and differential diagnosis of malignant pleural effusion and tuberculous pleural effusion.

【Key words】Interleukin-6; Tuberculosis; Serum; Pleural effusion; Meta-analysis

[中圖分類號(hào)]R446.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1005-1740(2016)02-0039-07

作者簡介：本文

[作者單位]武漢大學(xué)中南醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢 430071

本文2016-01-11收到，2016-03-30修回