關(guān)楷諭，戴家佳

帶終止事件的復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)加速均值模型

關(guān)楷諭，戴家佳*

(貴州大學(xué)理學(xué)院，貴州貴陽(yáng)550025)

對(duì)帶終止事件的復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)提出加速均值模型，運(yùn)用廣義估計(jì)方程思想和逆概率加權(quán)方法給出參數(shù)估計(jì)，并證明所得估計(jì)的相合性和漸近正態(tài)性.

復(fù)發(fā)事件;終止事件;廣義估計(jì)方程;逆概率加權(quán);加速均值模型

生存分析廣泛應(yīng)用于醫(yī)療、保險(xiǎn)、生物學(xué)等領(lǐng)域中，主要研究生存時(shí)間或比較不同個(gè)體之間的差異.如果對(duì)一個(gè)個(gè)體，某些感興趣的特定事件在一段時(shí)間內(nèi)重復(fù)發(fā)生，稱(chēng)為復(fù)發(fā)事件，其相應(yīng)的數(shù)據(jù)稱(chēng)為復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù).研究的個(gè)體中途退出研究過(guò)程或試驗(yàn)結(jié)束稱(chēng)為刪失事件，其相應(yīng)的時(shí)間稱(chēng)作刪失時(shí)間.在研究復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)時(shí)，假設(shè)當(dāng)協(xié)變量給定時(shí)，刪失事件與復(fù)發(fā)事件獨(dú)立.文獻(xiàn)［1－2］考慮了基于歷史數(shù)據(jù)的條件強(qiáng)度模型.文獻(xiàn)［3－4］不考慮歷史數(shù)據(jù)，建立了比率和均值模型，相比于強(qiáng)度模型放寬了條件使之更加穩(wěn)健.文獻(xiàn)［5－6］提出了脆弱變量以描述復(fù)發(fā)事件間的關(guān)系.早期研究中，將死亡視為刪失事件.但死亡和疾病的復(fù)發(fā)可能有很強(qiáng)的相關(guān)性，比如腫瘤患者病情不斷復(fù)發(fā)，死亡概率也會(huì)變高，他們之間很有可能不獨(dú)立，于是提出終止事件概念，即個(gè)體死亡.對(duì)于帶終止事件的復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)，一般采用邊際模型方法和隨機(jī)效應(yīng)模型方法.隨機(jī)效應(yīng)模型借助潛變量刻畫(huà)復(fù)發(fā)事件和終止事件的相關(guān)性，并假設(shè)在給定脆弱變量時(shí)復(fù)發(fā)事件與終止事件獨(dú)立，如文獻(xiàn)［7－11］;邊際模型方法則側(cè)重于復(fù)發(fā)事件與終止事件的邊際模型，不考慮之間的相關(guān)性，如文獻(xiàn)［12－16］，但還未有通過(guò)邊際模型方法對(duì)帶終止事件的加速均值模型的分析.加速均值模型是對(duì)基本均值函數(shù)中的時(shí)間做了尺度變換，具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、解釋性強(qiáng)的特點(diǎn)，同樣具有研究意義.

在本文中，將利用廣義方程估計(jì)思想和生存逆概率加權(quán)(IPSW)方法研究帶終止事件的復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)加速均值模型.

1 模型與參數(shù)估計(jì)

設(shè)N*(t)為在［0，t］時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)事件發(fā)生的次數(shù)，C表示刪失時(shí)間，D為終止事件發(fā)生的時(shí)間，Z表示協(xié)變量.終止事件的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)事件過(guò)程停止，也就是說(shuō)一般情況下，只能觀測(cè)到D和C的最小值，記X=D∧C，δ=I(D≤C)，其中a∧b=min (a，b)，I(·)是示性函數(shù).可觀測(cè)的復(fù)發(fā)事件次數(shù)為N(t)=N*(t∧X).假設(shè)在給定協(xié)變量條件下，C和(D，N*(·))是獨(dú)立的.可觀測(cè)的數(shù)據(jù)為{Ni(t)，Xi，δi，Zi，0≤t≤Xi，i=1，2，…，n}.

加速均值模型具有如下的形式其中，β0是未知回歸參數(shù)，μ0(t)是未知基本均值函數(shù).記珟Ni(t;β)=Ni(te－β'Zi)，Yi(t;β)=I(Ci≥te－β'Zi).當(dāng)不考慮終止事件(D=∞)時(shí)，定義如下過(guò)程

如果模型(1)成立，則M0i(t;β0)是一個(gè)零均值過(guò)程.由估計(jì)方程思想［17］得

其中，τ是一個(gè)事先給定的常數(shù)，使得P(Ci≥τe－β0'Zi)＞0.Q(t;β)是一個(gè)給定的權(quán)函數(shù)，

當(dāng)考慮終止事件時(shí)，部分Ci可能不能被觀測(cè)到，從而導(dǎo)致Yi(t;β)無(wú)法被觀測(cè)到.逆概率加權(quán)方法［18］是處理帶缺失的數(shù)據(jù)的常用方法之一:對(duì)完全情形下的估計(jì)方程的貢獻(xiàn)項(xiàng)進(jìn)行加權(quán)，并當(dāng)權(quán)取為選擇概率的逆時(shí)，定義的估計(jì)在通常情況下是相合的.對(duì)于模型(1)，可采用2種方法［14］，一是IPCW方法，對(duì)刪失數(shù)據(jù)進(jìn)行建模.這種想法很直觀，建模完成后能較直接地給出缺失值的估計(jì)，但它的缺點(diǎn)是在多數(shù)情況下對(duì)發(fā)生刪失的情況并不關(guān)心，用過(guò)多的精力對(duì)刪失時(shí)間建模意義不大.所以考慮IPSW方法，即:通過(guò)對(duì)終止事件的生存函數(shù)進(jìn)行建模，從而對(duì)Yi(t;β)給出合適的估計(jì)，同時(shí)生存函數(shù)也是感興趣的.

定義ωi(t;β)=I(Xi≥te－β'Zi)/S(te－β'Zi|Zi)，其中S(t|Zi)=P(D＞t|Zi).易知E(ωi(t;β))= E(Yi(t;β)).假設(shè)終止事件發(fā)生的時(shí)間Di滿(mǎn)足比例風(fēng)險(xiǎn)模型:λD(t|Zi)=(t)，其中γ0是未知回歸參數(shù)，(t)是未知基本風(fēng)險(xiǎn)函數(shù).記

其中

令

其中{G1，…，Gn}是相互獨(dú)立的服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的隨機(jī)變量.

固定觀測(cè)到的數(shù)據(jù)集{Ni(·)，Zi，Xi，δi，i=1，…，n}，重復(fù)產(chǎn)生{G1，…，Gn}，記是(3)的解.由文獻(xiàn)［26］可知具有相同的極限分布.為得到^β的方差估計(jì)，可用的經(jīng)驗(yàn)協(xié)方差矩陣作為^β的協(xié)方差矩陣估計(jì).也給出了(t)是μ0(t)相合估計(jì)和的漸近正態(tài)性的證明.

2 估計(jì)的漸近性質(zhì)

為了研究未知參數(shù)的漸近性質(zhì)，需要假設(shè)如下條件:

(C1){Ni(·)，Zi，Xi，δi}，i=1，…，n是獨(dú)立同分布的;

(C3)Ni(t)和Zi在［0，τ］有界，權(quán)函數(shù)Q(t; β0)有有界變差且在t∈［0，τ］一致依概率收斂到一個(gè)確定的函數(shù)q(t);

(C4)Cieβ0'Zi的密度函數(shù)有界，μ0(t)具有有界的二階導(dǎo)數(shù);

(C5)記u(β)表示n－1U(β)的極限，存在一個(gè)β0的緊鄰域N(β0)，滿(mǎn)足當(dāng)β∈N(β0)，β≠β0時(shí)，有u(β)≠u(mài)(β0);

(C6)矩陣

定義如下過(guò)程:

所以可得Mi(t;β0)是一個(gè)零均值過(guò)程.

記

相關(guān)參數(shù)估計(jì)的漸近性質(zhì)由以下定理給出，證明參見(jiàn)附錄.

定理1在正則條件(C1)～(C3)下U(β0)是漸近正態(tài)的，其均值為0，協(xié)方差矩陣的相合估計(jì)

定理2在(C1)～(C6)的正則條件下是強(qiáng)相合的(β^－β0)是漸近正態(tài)的，其均值為0，協(xié)方差矩陣的相合估計(jì)是－1－1的正態(tài)分布，其中

定理3在(C1)～(C6)的正則條件下(t)在t∈［0，τ］上是μ0(t)的是強(qiáng)相合估計(jì)，［(t)－μ0(t)］是漸近正態(tài)的，其均值為0，在(t1，t2)∈(［0，τ］，［0，τ］)處的協(xié)方差函數(shù)的相合估計(jì)是

3 定理的證明

定理1的證明

由函數(shù)delta方法和鞅的中心極限定理可得:

其中

代入上式并交換積分次序可得

其中

其中

定理2的證明給定任意dn→0，對(duì)于‖ββ0‖≤dn有

由(5)式易得

再由文獻(xiàn)［27］的定理1的技術(shù)可知，(6)式的第1和第2部分都是o().第3部分:

由泰勒展開(kāi)可得

代入上式得

綜上得到

由一致強(qiáng)大數(shù)定律可得n－1U(β)在N(β0)內(nèi)一致收斂到u(β)，易得u(β0)=0.結(jié)合(C5)可得^β是β的強(qiáng)相合估計(jì).再由^β的定義與A可逆得

漸近收斂到均值為0，協(xié)方差陣為A－1ΣA－1的正態(tài)分布.

定理3的證明給定任意dn→0，對(duì)于‖ββ0‖≤dn有

由(5)式易得

結(jié)合文獻(xiàn)［27］的定理1的技術(shù)可知，(7)式右邊第一個(gè)部分是o().

其中

記PD(u，t)和ΓD(t)分別是D(u，t)和D(t)的極限.由^β的相合性，類(lèi)似定理2證明可得^μ0(t)相合性和漸近正態(tài)性

其中

4 結(jié)論

在本文中對(duì)帶終止事件的復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)提出了加速均值模型，通過(guò)生存逆概率加權(quán)(IPSW)方法對(duì)不可觀測(cè)值做出估計(jì)并帶入完全情形下的估計(jì)方程，得到未知參數(shù)的相合估計(jì)和其漸近性質(zhì).這個(gè)過(guò)程中包含對(duì)生存函數(shù)假設(shè)建模.首先這是感興趣的，另一方面，生存分析中對(duì)失效時(shí)間建模的理論較完善，可供參考的文獻(xiàn)也較多.在加速均值模型參數(shù)估計(jì)中，為簡(jiǎn)化方差的估計(jì)，使用重抽樣方法.在估計(jì)方程中涉及權(quán)函數(shù)Q(t)，增加權(quán)函數(shù)的目的是使估計(jì)方程凸性增大利于求解及使估計(jì)方差減小但尋找困難，常用的權(quán)函數(shù)為log－rank權(quán)函數(shù)或Gehan型權(quán)函數(shù).

致謝貴州大學(xué)引進(jìn)人才科研項(xiàng)目(2009－070)對(duì)本文給予了資助，謹(jǐn)致謝意.

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An Accelerated Mean Model for Recurrent Events Data with Informative Terminal Event

GUAN Kaiyu，DAI Jiajia
(College of Science，Guizhou University，Guiyang 550025，Guizhou)

In this paper，we propose an accelerated mean model for recurrent events data with informative terminal event.Based on generalized estimating equation and inverse probability weighting technique，the consistency and asymptotic normality properties of the proposed estimators are proved.

recurrent events;terminal event;generalized estimating equation;inverse probability weighting;accelerated mean model

O212.7

A

1001－8395(2016)03－0362－07

10.3969/j.issn.1001－8395.2016.03.011

(編輯周俊)

2015－11－20

國(guó)家自然科學(xué)基金(11361015)和貴州省科學(xué)技術(shù)基金(2009－2063)

*通信作者簡(jiǎn)介:戴家佳(1976—)，女，教授，主要從事生存分析的研究，E－mail:jjdai@gzu.edu.cn

2010 MSC:62G05;62N01