谷光福,朱正秋

1.徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院, 江蘇 徐州 221000; 2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

MACC1、HGF、c-Met蛋白在胃癌組織中的表達(dá)及意義

谷光福1,朱正秋2

1.徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院, 江蘇 徐州 221000; 2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

目的 探討胃癌組織中結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因-1 (metastasis-associated in colon cancer-1， MACC1)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor， HGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(mesenchymal epithelial transition factor， c-Met)的表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系及其意義。方法 應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)129例胃癌患者手術(shù)切除的癌組織及癌旁正常組織中MACC1、HGF、c-Met的表達(dá)情況，分析其與胃癌臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系及在胃癌組織中表達(dá)的相關(guān)性。結(jié)果 MACC1、HGF、c-Met在胃癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁正常組織(P<0.05)。MACC1在胃癌組織中的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移、總生存時(shí)間(OS)、無(wú)病生存時(shí)間(DFS)無(wú)關(guān)(P>0.05)，而與腫瘤浸潤(rùn)深度、TNM分期、組織分化程度顯著相關(guān)(P<0.05)。HGF在胃癌組織中的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤部位、有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)(P>0.05)，而與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、組織分化程度、OS(5年)、DFS(5年)顯著相關(guān)(P<0.05)。c-Met在胃癌組織中的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)(P>0.05)，而與腫瘤浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、組織分化程度、OS(5年)、DFS(5年)顯著相關(guān)(P<0.05)。在胃癌組織中，MACC1與HGF的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.182,P<0.05)，MACC1與c-Met的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.508,P<0.05)，HGF與c-Met的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.523,P<0.05)。結(jié)論 MACC1、HGF、c-Met在胃癌組織中的表達(dá)顯著升高，三者與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可能協(xié)同參與胃癌的進(jìn)程。

胃癌； MACC1； HGF； c-Met； 免疫組化

在我國(guó)，胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，2012年我國(guó)胃癌發(fā)病率和死亡率分別占惡性腫瘤的第2位和第3位[1]。胃癌早期多無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已是中、晚期,導(dǎo)致治療效果較差，探尋新的治療措施刻不容緩。除了改進(jìn)原有的傳統(tǒng)治療措施，近年來(lái)靶向治療已成為國(guó)際上的研究重點(diǎn)，尋找合適的腫瘤治療靶點(diǎn)已經(jīng)成為可能治愈惡性腫瘤的希望，在乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤中已經(jīng)有許多靶向治療藥物，而針對(duì)胃癌有效的靶向治療藥物卻很少。結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因-1(matastasis-associated in colon cancer-1,MACC1)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(mesenchymal-epithelial factor,c-Met)與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移可能存在相關(guān)性，而3種蛋白與胃癌臨床病理的相關(guān)性研究較少，本試驗(yàn)采用免疫組化技術(shù)檢測(cè)胃癌組織及其癌旁正常組織中MACC1、HGF、c-Met蛋白的表達(dá)，分析其與胃癌臨床病理之間的關(guān)系，并分析三者在胃癌組織中表達(dá)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年 1 月-2010 年 12 月于徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院外科行根治性手術(shù)的胃癌患者手術(shù)切除標(biāo)本。納入標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)合并其他惡性腫瘤或者胃癌復(fù)發(fā)后再次手術(shù)者，臨床病理資料完整，術(shù)前未行放化療及其他抗腫瘤治療，無(wú)腫瘤殘存，手術(shù)病理診斷明確為胃癌，可以完成隨訪。共收集129例患者納入研究，男89例，女40例。年齡23～85歲，中位年齡59歲。

1.2 主要試劑 MACC1兔多克隆抗體、HGF兔多克隆抗體、c-Met兔單克隆抗體購(gòu)自美國(guó) abcam公司，兔SP 免疫組化檢測(cè)試劑盒、DAB顯色試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法 通過(guò)組織芯片行免疫組化實(shí)驗(yàn)，組織芯片在徐州醫(yī)學(xué)院病理教研室老師的指導(dǎo)協(xié)助下制作完成。采用免疫組化SP法進(jìn)行檢測(cè)，具體實(shí)驗(yàn)操作步驟按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4 免疫組化結(jié)果判定 所有結(jié)果均由2位有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師閱片后，取得一致意見得出。每張切片高倍鏡(400×)下隨機(jī)選取10個(gè)視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞百分比，然后求其平均值。MACC1陽(yáng)性主要定位于細(xì)胞質(zhì)，少量位于細(xì)胞核；c-Met陽(yáng)性定位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)；HGF陽(yáng)性定位于細(xì)胞質(zhì)。判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)細(xì)胞著色程度判定(染色深淺需與背景著色相對(duì)比)：0分(不著色)，1分(淡黃色)，2分(棕黃色)，3分(棕褐色)；(2)陽(yáng)性細(xì)胞所占的百分比判定：0分(無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá))，1分(陽(yáng)性細(xì)胞≤10%)，2分(陽(yáng)性細(xì)胞11%～50%)，3分 (陽(yáng)性細(xì)胞51%～75%)，4分(陽(yáng)性細(xì)胞>75%)。根據(jù)兩項(xiàng)評(píng)分之積，≤3分為陰性表達(dá)，>3分為陽(yáng)性表達(dá)。用 PBS 代替一抗作為陰性對(duì)照，用已知陽(yáng)性組織切片作為陽(yáng)性對(duì)照。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，率的比較使用 Pearson χ2檢驗(yàn)。胃癌組織中MACC1、HGF、c-Met蛋白表達(dá)之間的相關(guān)性采用列聯(lián)相關(guān)性分析。α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫組化檢測(cè)胃癌及癌旁正常組織中MACC1、HGF、c-Met蛋白的表達(dá) 胃癌組織及癌旁正常組織中MACC1陽(yáng)性表達(dá)率分別為80.6%(104/129)和31.8%(41/129)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；胃癌組織及癌旁正常組織中HGF陽(yáng)性表達(dá)率分別為79.8%(103/129)和45.7%(59/129)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；胃癌組織及癌旁正常組織中c-Met陽(yáng)性表達(dá)率分別為82.9%(107/129)和24.8%(32/129)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)(見圖1)。

圖1 MACC1、HGF、c-Met蛋白在胃癌組織及癌旁正常組織中的表達(dá)(200×) A:癌旁正常組織MACC1蛋白陽(yáng)性表達(dá);B:胃癌組織MACC1蛋白陽(yáng)性表達(dá);C:癌旁正常組織HGF蛋白陽(yáng)性表達(dá);D:胃癌組織HGF蛋白陽(yáng)性表達(dá);E:癌旁正常組織c-Met蛋白陽(yáng)性表達(dá);F:胃癌組織c-Met蛋白陽(yáng)性表達(dá)

Fig 1 The expressions of MACC1, HGF and c-Met proteins in gastric cancer tissues and adjacent normal tissues(200×) A: positive expression of MACC1 protein in adjacent tissues; B: positive expression of MACC1 protein in gastric cancer tissues; C: positive expression of HGF protein in adjacent normal tissues; D: positive expression of HGF protein in gastric cancer tissues; E: positive expression of c-Met protein in adjacent normal tissues; F: positive expression of c-Met protein in gastric cancer tissues

2.2 MACC1、HGF、c-Met蛋白在胃癌組織中的表達(dá)與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系 MACC1在胃癌組織中的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移、OS(5年)、DFS(5年)無(wú)關(guān)(P>0.05)，而與腫瘤浸潤(rùn)深度、TNM分期、組織分化程度顯著相關(guān)(P<0.05)；HGF在胃癌組織中的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤部位、有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)(P>0.05)，而與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、組織分化程度、OS(5年)、DFS(5年)顯著相關(guān)(P<0.05)；c-Met在胃癌組織中的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)(P>0.05)，而與腫瘤浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、組織分化程度、OS(5年)、DFS(5年)顯著相關(guān)(P<0.05)(見表1)。

表1 胃癌組織中MACC1、HGF、c-Met蛋白的表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系[例數(shù)(%)]

Tab 1 The relationship of the expressions of MACC1, HGF and c-Met protein with the clinicopathological parameters in gastric cancer tissues[n(%)]

臨床病理參數(shù)例數(shù)MACC1陰性陽(yáng)性P值HGF陰性陽(yáng)性P值c?Met陰性陽(yáng)性P值性別 男8921(23．6)68(76．4)0．07120(22．5)69(77．5)0．32816(18．0)73(82．0)0．677 女404(10．0)36(90．0)6(15．0)34(85．0)6(15．0)34(85．0)年齡(歲) <606515(23．1)50(76．9)0．28413(20．3)52(80．0)0．96514(21．5)51(78．5)0．172 ≥606410(15．6)54(84．4)13(20．0)51(79．7)8(12．5)56(87．5)腫瘤大小(cm) <56314(22．2)49(77．8)0．42519(30．2)44(69．8)0．00613(20．6)50(79．4)0．291 ≥56611(16．7)55(83．3)7(10．6)59(89．4)9(13．6)57(86．4)浸潤(rùn)深度 T1+T22912(41．4)17(58．6)0．00114(48．3)15(51．7)0．00014(48．3)15(51．7)0．000 T3+T410013(13．0)87(87．0)12(12．0)88(88．0)8(8．0)92(92．0)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 無(wú)4111(26．8)30(73．2)0．14416(39．0)25(61．0)0．00014(34．1)27(65．9)0．000 有8814(15．9)74(84．1)10(11．4)78(88．6)8(9．1)80(90．9)腹膜轉(zhuǎn)移 無(wú)11324(21．2)89(78．8)0．27926(23．0)87(77．0)0．07021(18．6)92(81．4)0．383 有161(6．2)15(93．8)0(0．0)16(100．0)1(6．2)15(93．8)TNM分期 Ⅰ+Ⅱ4815(31．2)33(68．8)0．00917(35．4)31(64．6)0．00117(35．4)31(64．6)0．000 Ⅲ+Ⅳ8110(12．3)71(87．7)9(11．1)72(88．9)5(6．2)76(93．8)組織分化程度 中?高5316(30．2)37(69．8)0．00917(32．1)36(67．9)0．00515(28．3)38(71．7)0．005 低769(11．8)67(88．2)9(11．8)67(88．2)7(9．2)69(90．8)腫瘤部位 其他518(15．7)43(84．3)0．3919(17．6)42(82．4)0．56610(19．6)41(80．4)0．533 胃竇7817(21．8)61(78．2)17(21．8)61(78．2)12(15．4)66(84．6)OS(年) <57212(16．7)60(83．3)0．3817(9．7)65(90．3)0．0016(8．3)66(91．7)0．003 ≥55713(22．8)44(77．2)19(33．3)38(66．7)16(28．1)41(71．9)DFS(年) <57412(16．2)62(83．8)0．2927(9．5)67(90．5)0．0006(8．1)68(91．9)0．002 ≥55513(23．6)42(76．4)19(34．5)36(65．5)16(29．1)39(70．9)

2.3 胃癌組織中MACC1、HGF、c-Met的表達(dá)之間的相關(guān)性分析 采用列聯(lián)相關(guān)性分析得出，在129例胃癌組織中MACC1與HGF的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.182,P<0.05)，MACC1與c-Met的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.508,P<0.05)，HGF與c-Met的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.523,P<0.05)。

3 討論

MACC1最早由Stein等[3]在研究結(jié)腸癌時(shí)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新的致癌基因，故命名為結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)因子1，研究發(fā)現(xiàn)它可以促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、擴(kuò)散、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。MACC1主要是通過(guò)調(diào)控HGF/c-Met信號(hào)通路起作用，促進(jìn)腫瘤增殖和侵襲。國(guó)外有研究[4]報(bào)道,對(duì)174例接受手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者研究，發(fā)現(xiàn)MACC1高表達(dá)者更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良，而低表達(dá)者表現(xiàn)出比高表達(dá)者更好的無(wú)病及總生存期。Phan等[5]研究提示，激活HGF/c-Met信號(hào)通路可能增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)癌生長(zhǎng)、腫瘤血管生成、化療抵抗和細(xì)胞生存。Zhu等[6]研究提示，MACC1的高表達(dá)與食管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)，與食管癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。Ge等[7]通過(guò)免疫組化檢測(cè)結(jié)腸癌組織和正常結(jié)腸組織得出，MACC1在癌組織中表達(dá)明顯高于正常組織，MACC1在結(jié)腸癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤浸潤(rùn)深度顯著相關(guān)。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)，MACC1、HGF及c-Met mRNA在卵巢癌組織中的表達(dá)水平顯著高于卵巢良性腫瘤及正常卵巢組織，且在卵巢癌組織中三者之間存在顯著正相關(guān)。MACC1在宮頸癌組織中表達(dá)高于正常宮頸組織，MACC1表達(dá)較高的患者總生存時(shí)間較短，MACC1高表達(dá)與FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[9]。近年來(lái)MACC1在許多腫瘤中已經(jīng)得到大量的研究，如骨肉瘤[10]、肝細(xì)胞癌[11]、腎細(xì)胞癌[12]、非小細(xì)胞肺癌[13]、膽囊癌[14]等，提示MACC1與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

本試驗(yàn)主要研究MACC1、HGF、c-Met與胃癌臨床病理之間的關(guān)系，免疫組化結(jié)果顯示，MACC1、HGF、c-Met蛋白在胃癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁正常組織。MACC1在胃癌組織中的表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度、TNM分期、組織分化程度顯著相關(guān)，HGF的表達(dá)與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、組織分化程度、OS(5年)、DFS(5年)顯著相關(guān)。 c-Met的表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、組織分化程度、OS(5年)、DFS(5年)顯著相關(guān)。在胃癌組織中三者的表達(dá)成顯著正相關(guān)，提示MACC1、HGF、c-Met表達(dá)增高對(duì)胃癌的發(fā)生、發(fā)展有協(xié)同作用。本試驗(yàn)結(jié)果提示MACC1、 HGF和c-Met的高表達(dá)可能與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且HGF和c-Met的高表達(dá)可能提示預(yù)后不良。

綜上所述，MACC1、 HGF和c-Met過(guò)表達(dá)可能參與了胃癌的發(fā)生、發(fā)展，并可能導(dǎo)致患者的預(yù)后不良。本研究可能為胃癌的診斷、治療及評(píng)估預(yù)后提供新的方向，并可能為胃癌的新藥研制提供新的靶點(diǎn)。

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

Expressions and significance of MACC1, HGF and c-Met in gastric cancer tissues

GU Guangfu1, ZHU Zhengqiu2

1.School of Postgraduate, Xuzhou Medical College， Xuzhou 221000; 2.Department of Oncology, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, China

Objective To investigate the relationship of the expressions of metastasis-associated in colon cancer-1(MACC1), hepatocyte growth factor (HGF) and mesenchymal epithelial transition factor (c-Met) with the clinicopathological parameters in gastric cancer tissues and their significance.Methods The expressions of MACC1, HGF and c-Met in 129 specimens of gastric cancer tissues and adjacent normal tissues were detected by immunohistochemical method.The relationship of the expressions of MACC1, HGF and c-Met with the clinicopathological parameters and their correlations in gastric cancer tissues were analyzed.Results The expressions of MACC1, HGF and c-Met in gastric cancer tissues were significantly higher than those in adjacent normal tissues (P<0.05). The expression of MACC1 in gastric cancer tissues was not related with gender, age, tumor size, tumor location, lymph node metastasis, peritoneal metastasis, OS (5 years), DFS (5 years)(P>0.05), but related with the depth of tumor invasion, TNM stage, histological differentiation (P<0.05). The expression of HGF in gastric cancer tissue was not related with gender, age, tumor location, peritoneal metastasis (P>0.05), but related with tumor size, the depth of tumor invasion, lymph node metastasis,TNM stage, histological differentiation, OS (5 years), DFS (5 years)(P<0.05). The expression of c-Met in gastric cancer tissues was not related with gender, age, tumor size, tumor location, peritoneal metastasis (P>0.05), but related with the depth of tumor invasion, lymph node metastasis,TNM stage, histological differentiation, OS (5 years), DFS (5 years)(P<0.05). In gastric cancer, the expressions of MACC1 and HGF were positively correlated (r=0.182,P<0.05), the expressions of MACC1 and c-Met were positively correlated (r=0.508,P<0.05), the expressions of HGF and c-Met were positively correlated (r=0.523,P<0.05). Conclusion The expressions of MACC1, HGF and c-Met in gastric cancer were significantly increased, closely related to the occurrence and development of gastric cancer, and they might cooperatively participate in the malignant progression of gastric cancer.

Gastric cancer; MACC1; HGF; c-Met; Immunohistochemistry

江蘇省衛(wèi)生廳基金(H201323)

谷光福，碩士研究生，研究方向：消化道腫瘤的綜合防治。E-mail：498618923@qq.com

朱正秋，教授，研究方向：消化道腫瘤的綜合防治。E-mail：js82880999@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.11.006

R735.2

A

1006-5709(2016)11-1229-04

2016-03-04