陳鳳李全福金高娃張浩洋

作者單位：017000 鄂爾多斯1內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；510000 廣州2中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

臨床經(jīng)驗(yàn)

重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的療效觀察

陳鳳1李全福1金高娃1張浩洋2

作者單位：017000 鄂爾多斯1內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；510000 廣州2中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

目的 觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cance，NSCLC）惡性胸腔積液的療效和不良反應(yīng)。方法 將60例NSCLC合并惡性胸腔積液患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（重組人血管內(nèi)皮抑制素45mg+順鉑40mg/m2）30例和對(duì)照組（順鉑40mg/m2）30例，胸腔灌注治療，每周1次，共3次。觀察療效、生活質(zhì)量改善狀況及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果 治療組胸腔積液治療有效率（73.3%）明顯高于對(duì)照組（43.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組生活質(zhì)量改善狀況（76.7%）明顯優(yōu)于對(duì)照組（50.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組均未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療NSCLC合并惡性胸腔積液安全、有效。

肺腫瘤；重組人血管內(nèi)皮抑制素；順鉑；惡性胸腔積液；灌注治療；療效；安全性；生活質(zhì)量

惡性胸腔積液是晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）常見(jiàn)癥狀之一，積液快速增多可導(dǎo)致肺臟受壓，易并發(fā)肺不張和反復(fù)感染，嚴(yán)重影響心肺功能，降低患者的生活質(zhì)量。積極治療惡性胸腔積液對(duì)改善患者的生活質(zhì)量具有重要意義。目前胸腔內(nèi)注射藥物是其主要的治療手段，包括順鉑、奈達(dá)鉑、白介素-2、博來(lái)霉素等都具有一定療效［1，2］。我科自2014年1月至2015年12月采用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合順鉑治療NSCLC惡性胸腔積液，取得滿意的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2015年12月在我院住院治療的NSCLC合并惡性胸腔積液患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（重組人血管內(nèi)皮抑制素+順鉑聯(lián)合治療）30例和對(duì)照組（順鉑治療）30例。兩組患者性別、年齡、病理類型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。所有患者均經(jīng)病理確診為NSCLC，胸腔積液檢查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞；預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月，治療前經(jīng)B超證實(shí)有中等量及以上胸腔積液，近1個(gè)月未接受胸腔灌注治療，KPS評(píng)分≥60分，入院后血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖等常規(guī)檢查均無(wú)異常，無(wú)用藥禁忌證。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（n）

1.2 治療方法

所有患者均在B超引導(dǎo)下行胸腔穿刺留置中心靜脈導(dǎo)管，置管后調(diào)整引流速度，記錄引流量。治療組經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管注入地塞米松10 mg+順鉑40 mg/m2+生理鹽水40mL，序貫重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液45mg＋生理鹽水50mL；對(duì)照組注入地塞米松10mg+順鉑40 mg/m2+生理鹽水40 mL。用藥后囑患者2 h內(nèi)每15～20 min變換體位，以利藥物與胸腔充分接觸。胸腔化療每周1次，共3次。所有患者均完成治療，4周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）：胸腔積液消失，癥狀緩解并至少維持4周以上；部分緩解（PR）：胸腔積液顯著減少達(dá)50%以上，癥狀緩解并維持4周以上；穩(wěn)定（SD）：胸腔積液減少不足50%，癥狀部分緩解；無(wú)效（PD）：胸腔積液無(wú)減少或增加。有效率（RR）為CR＋PR。生活質(zhì)量評(píng)分參照KPS評(píng)分，治療后KPS評(píng)分增加≥10分為生活質(zhì)量改善，減少≥10分為生活質(zhì)量下降，增加或減少＜10分為穩(wěn)定。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間比較行秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組胸腔積液的療效比較

所有患者均順利完成3次胸腔灌注治療并通過(guò)B超評(píng)定療效，結(jié)果治療組有效率為73.3%，對(duì)照組為43.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組胸腔積液的療效比較（n）

2.2 兩組生活質(zhì)量改善狀況比較

兩組患者咳嗽、咳痰、胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀較治療前明顯改善。其中治療組生活質(zhì)量改善23例（76.7%），對(duì)照組為15例（50.0%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組生活質(zhì)量KPS評(píng)分比較（n）

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者治療耐受性良好，均未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)及Ⅰ～Ⅱ級(jí)骨髓抑制，血常規(guī)檢查提示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板減少，經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)，兩組患者不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。兩組患者均未出現(xiàn)明顯腎功能損傷，治療組發(fā)生輕度肝功能不全2例，對(duì)照組3例，經(jīng)保肝治療后恢復(fù)。治療組出現(xiàn)2例心悸不適，心電圖較基線水平無(wú)明顯改變，未予特殊治療，患者自行緩解。

表4 兩組不良反應(yīng)比較（n）

3 討論

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤［3］，其中NSCLC占80%以上。惡性胸腔積液是晚期肺癌的常見(jiàn)并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)預(yù)后極差，患者平均生存期小于6個(gè)月［4］。目前惡性胸腔積液主要治療手段包括全身化療、手術(shù)治療、局部胸腔穿刺置管反復(fù)引流、胸腔內(nèi)局部注藥、胸膜固定術(shù)等。臨床中，惡性胸腔積液治療首選胸腔穿刺置管后局部注藥，通過(guò)直接殺滅腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)漿膜間皮細(xì)胞纖維化，阻止積液滲出，從而達(dá)到控制惡性胸腔積液的目的。

惡性胸腔積液形成的機(jī)制主要為：腫瘤侵犯胸膜，腫瘤細(xì)胞分泌或釋放蛋白因子，癌栓脫落引起肺栓塞、放療后肺纖維化、縱隔淋巴結(jié)腫大、腫瘤自身因素等原因?qū)е铝馨?、血液回流受阻，毛?xì)血管壁通透增加，惡性腫瘤消耗所致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良性低蛋白血癥，引起漏出性胸腔積液；另一重要因素則為病變胸膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）分泌明顯增加［5］。研究表明腫瘤細(xì)胞分泌VEGF、金屬基質(zhì)蛋白酶等細(xì)胞因子，一方面增加了毛細(xì)血管網(wǎng)的通透性，另一方面促進(jìn)腫瘤新生血管形成，增加毛細(xì)血管網(wǎng)的滲透面積，兩者的共同作用導(dǎo)致血管通透性增加［6］。美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Judah Folkman教授于1972年最早提出了著名的“腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴血管形成”的理論［7］?；谏鲜隼碚?，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，可抑制腫瘤新生血管的形成，從而促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。

重組人血管內(nèi)皮抑制素是一類國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物，具有抗瘤譜廣、毒性低等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)較多小樣本研究均顯示采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑方案灌注治療NSCLC合并惡性胸腔積液具有較好的療效［8，9］。其主要作用機(jī)制為：⑴特異地作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制遷移，誘導(dǎo)凋亡；⑵調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面VEGF的表達(dá)水平及蛋白水解酶活性，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用；⑶減少bcl-2等抗凋亡蛋白，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，對(duì)抗新生血管形成和增加血管通透性。順鉑屬細(xì)胞周期非特異性藥物，作用于DNA復(fù)制過(guò)程，對(duì)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)也有破壞作用，可抑制癌細(xì)胞復(fù)制，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于抗腫瘤治療。地塞米松為腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，能夠降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜的通透性，減輕和防止組織液滲出。有研究表明重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥療效與順鉑單藥相似，均不能較好地控制惡性胸腔積液［10］。本研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療胸腔積液有效率為73.3%，生活質(zhì)量改善率為76.7%，明顯優(yōu)于單用順鉑，與部分研究結(jié)果一致［11］。推測(cè)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液具有協(xié)同作用。其作用機(jī)制可能與重組人血管內(nèi)皮抑制素促進(jìn)腫瘤血管正?；⒔档湍[瘤組織間壓力、提高氧含量、改善細(xì)胞毒藥物在腫瘤內(nèi)滲透和分布等有關(guān)。本研究結(jié)果提示，兩組患者治療總體耐受性良好，均未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明重組人血管內(nèi)皮抑制素與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用具有良好的耐受性和安全性。值得注意的是，重組人血管內(nèi)皮抑制素具有一定的心臟毒性，本研究中出現(xiàn)2例心悸不適，心電圖較基線水平無(wú)明顯改變，不排除與重組人血管內(nèi)皮抑制素的副反應(yīng)相關(guān)。因此有心臟疾病史的患者，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其心臟毒性。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療NSCLC惡性胸腔積液，在控制惡性胸腔積液的同時(shí)亦能改善患者的生活質(zhì)量，是一種安全、有效的治療手段。

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［2016-06-23收稿］［2016-07-28修回］［編輯 江德吉］

R734.2

A

1674-5671（2016）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.04.10

吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)臨床科研專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：320.6750.15181）

金高娃。E-mail：JingaowaNK@163.com