黃兆輝　夏　皓　劉東鳳　劉昌松　蘇　雙　吳賽珠

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東　廣州　510515)

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冠脈介入治療圍術(shù)期應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉或依諾肝素的臨床結(jié)局

黃兆輝夏皓劉東鳳劉昌松蘇雙吳賽珠

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東廣州510515)

〔摘要〕目的比較冠脈介入治療(PCI)圍術(shù)期應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素的安全性和有效性。方法對2015年1～6月于南方醫(yī)院行冠脈介入治療的患者進(jìn)行隨機(jī)對照分析，患者圍術(shù)期間皮下注射磺達(dá)肝癸鈉(磺達(dá)肝癸鈉組)或依諾肝素(依諾肝素組)，進(jìn)行3～5 d抗凝治療。對兩組患者術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行比較分析，對患者進(jìn)行3個月終點(diǎn)事件的電話隨訪。結(jié)果磺達(dá)肝癸鈉相比于依諾肝素抗凝能夠降低48 h內(nèi)出血事件(P=0.027)，同時不增加缺血事件，兩組3個月隨訪無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異意義(P>0.05)。結(jié)論P(yáng)CI圍術(shù)期應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素的療效和安全性相似。

〔關(guān)鍵詞〕冠脈介入；圍術(shù)期；磺達(dá)肝癸鈉；依諾肝素

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(PCI)已成為治療冠心病尤其是急性冠脈綜合征(ACS)的一種重要手段。通常PCI術(shù)中要使用球囊擴(kuò)張冠脈血管并植入支架，因而PCI時將造成動脈粥樣硬化斑塊破裂、血管壁機(jī)械損傷、血小板激活，引發(fā)凝血瀑布形成和血管炎癥反應(yīng)，最終產(chǎn)生原位血栓并阻塞冠脈循環(huán)，導(dǎo)致心肌損傷甚至大面積梗死，病情重者可誘發(fā)心源性猝死，因此針對血栓形成環(huán)節(jié)和過程，圍術(shù)期必須使用強(qiáng)效抗血小板及抗凝藥物。目前比較成熟的抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝葵鈉和比伐盧定，其中依諾肝素已有較多循證證據(jù)為低分子肝素代表，但國內(nèi)仍缺乏PCI圍術(shù)期應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素相比較的臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。本研究試圖旨在對兩組的出血事件及缺血事件進(jìn)行分析，比較磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素的安全性和有效性。

1資料與方法

1.1對象2015年1月至2015年6月在我院心內(nèi)科住院并直接或擇期行PCI術(shù)的患者，隨機(jī)分為磺達(dá)肝癸鈉組和依諾肝素組。磺達(dá)肝癸鈉組按2.5 mg次，1次/d皮下注射，依諾肝素組按40 mg每天2次皮下注射。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>75歲；血肌酐>221 μmol/L；PCI術(shù)前48h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療者；有活動性出血者；6 w內(nèi)曾行外科手術(shù)或有嚴(yán)重器官損傷；近1個月內(nèi)有深部穿刺及大手術(shù)病史者；外周血血小板計(jì)數(shù)<105×109；2 w內(nèi)服用過雙香豆素類抗凝藥；有肝素導(dǎo)致的血小板減少癥病史者；患有惡性腫瘤或其他生存時間小于2年的疾??；孕婦哺乳期或有生育計(jì)劃的女性。

1.2方法

1.2.1基本資料分別收集兩組患者年齡、性別、BMI、血壓、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂水平、手術(shù)類型及路徑、病史及危險(xiǎn)因素。

1.2.2隨訪隨訪主要終點(diǎn)事件包括48 h內(nèi)以及3個月內(nèi)患者出血事件以及缺血事件。出血事件包括：穿刺部位的滲血、出血、血腫形成、其他部位的出血、瘀斑、假性動脈瘤。缺血事件包括：有心電圖變化的胸悶、胸痛、再發(fā)心梗、心源性休克、心律失常(室速、室顫)、心臟停搏、死亡。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS21.0軟件進(jìn)行χ2及Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1臨床資料基線見表1。

2.2病史及危險(xiǎn)因素見表2。

2.3患者診斷情況見表3。

2.448 h內(nèi)手術(shù)并發(fā)癥見表4。

2.53個月隨訪事件見表5。

表1　臨床資料基線

表2　病史及危險(xiǎn)因素〔n(%)〕

表3　患者臨床診斷〔n(%)〕

表4　48 h內(nèi)手術(shù)并發(fā)癥〔n(%)〕

表5　3個月隨訪事件〔n(%)〕

3討論

冠脈血管血運(yùn)重建技術(shù)以及多種抗血小板和抗凝藥物的聯(lián)合使用大大降低了PCI患者血栓事件的發(fā)生率，同時，多重抗栓藥物同時應(yīng)用往往伴隨著出血風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加，研究發(fā)現(xiàn)除年齡、性別外，PCI和血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等均為出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中PCI可增加20%出血風(fēng)險(xiǎn)〔1〕，嚴(yán)重出血同樣威脅生命。故PCI圍術(shù)期應(yīng)根據(jù)患者的不同情況，衡量缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)后選擇適當(dāng)?shù)目鼓?、抗血小板方案?/p>

戊糖磺達(dá)肝葵鈉具有如下特點(diǎn)：①單一化學(xué)實(shí)體成分；②不經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)腎臟清除；③靶位高度選擇性；④高度特異結(jié)合抗凝血酶；⑤無藥物間相互作用；⑥一天給藥一次；⑦無HIT發(fā)生的報(bào)道；⑧快速起效(Cmax 1/2=25 min)；⑨老年患者無需調(diào)整劑量；⑩半衰期短，約17 h。與依諾肝素相比，UA/NSTEMI患者圍術(shù)期應(yīng)用磺達(dá)肝葵鈉效果更佳，后者降低9 d內(nèi)大出血事件48%，30 d內(nèi)降低死亡率17%〔2〕。另有研究表明，與普通肝素相比，磺達(dá)肝癸鈉在30 d終點(diǎn)事件能減少14%死亡率，但未與依諾肝素作出對比〔3〕。LMWH種類繁多，但目前研究證據(jù)最充足的只有依諾肝素，ESSENCE研究顯示，低分子肝素(依諾肝素)可顯著降低患者14 d和30 d時的心絞痛(UA)和非Q波MI三聯(lián)終點(diǎn)事件；與普通肝素比較，它能進(jìn)一步降低相對風(fēng)險(xiǎn)；依諾肝素在急性期(48 h)時開始顯效，48 h兩者開始出現(xiàn)差異〔4〕。TESSMA薈萃分析顯示，在TIMI-11B/ESSENCE1年期的隨訪中，使用依諾肝素的患者的死亡和心梗發(fā)生率更低〔5〕。但在SYNERGY等〔6，7〕的研究中，依諾肝素聯(lián)合普通肝素增加TIMI大出血事件風(fēng)險(xiǎn)。

本研究表明，PCI患者圍術(shù)期應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉相比于依諾肝素抗凝能夠降低48 h內(nèi)出血事件(P=0.027)，同時不增加缺血事件，磺達(dá)肝癸鈉組缺血事件的發(fā)生概率比依諾肝素組高。依諾肝素組術(shù)后有6例出血，包括1例術(shù)后血尿，1例牙齦出血，1例鼻出血，其余3例均為穿刺部位出血，出血量大約2～3 ml。依諾肝素組有1例48 h內(nèi)再次PCI，造影結(jié)果示支架植入后邊支完全閉塞。3個月隨訪事件中兩組數(shù)據(jù)差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中出現(xiàn)的心血管事件均為急性心衰發(fā)作，患者既往心功能較差，輕微出血均為上消化道出血。患者在PCI術(shù)中需要普通肝素抗凝，術(shù)前術(shù)后亦服用阿司匹林和氯吡格雷進(jìn)行雙抗治療，以免出現(xiàn)急性和亞急性支架內(nèi)血栓形成，但對于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)后出血并發(fā)癥顯著升高，嚴(yán)重者可引起顱內(nèi)出血甚至死亡?；沁_(dá)肝癸鈉不抑制細(xì)胞色素P450同工酶，在口服華法林、阿司匹林、地高辛等藥物時不會影響其藥代動力學(xué)，其不與血小板或PF4相互作用，也不與肝素引起的HIT抗體發(fā)生交叉作用，無需監(jiān)測PLT，2.5 mg磺達(dá)肝癸鈉即可達(dá)到有效治療量。鑒于磺達(dá)肝癸鈉在抗凝治療中的諸多優(yōu)勢，2007年ACC/AHA和ESC先后在更新的NSTE-ACS指南中對磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行了推薦〔8，9〕。Schiele等〔10〕對2年中常規(guī)應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉治療的ACS患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在ACS治療中應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉替代LMWH或者UFH治療呈增加趨勢，在降低病死率方面優(yōu)于UFH，與LMWH持平。OASIS-8〔11〕應(yīng)用磺達(dá)肝葵鈉+低劑量普通肝素和磺達(dá)肝葵鈉+標(biāo)準(zhǔn)劑量普通肝素，發(fā)現(xiàn)低劑量普通肝素組缺血事件有增加趨勢。雖然磺達(dá)肝葵鈉在ACS保守治療方面具有較高的抗凝推薦(歐洲指南ⅠA推薦)，但由于在OASIS 5～8磺達(dá)肝葵鈉系列研究中發(fā)現(xiàn)，其增加指引導(dǎo)管內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)中需補(bǔ)充普通肝素的缺陷，故介入醫(yī)師大多不愿在高危ACS首選有創(chuàng)介入治療時首選磺達(dá)肝葵鈉，特別對于STEMI患者行急診PCI介入治療時，歐洲及美國指南更是明確指出磺達(dá)肝葵鈉為術(shù)中抗凝禁忌(Ⅲ B推薦)。綜上所述，PCI圍術(shù)期應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素的療效和安全性相似，出血并發(fā)癥少于依諾肝素且每天只需注射一次。但由于本研究樣本量較少，結(jié)果可能存在一定的偏倚，需要更多大型隨機(jī)對照試驗(yàn)繼續(xù)探索PCI圍術(shù)期抗凝的合適方案。

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〔2015-10-27修回〕

(編輯郭菁)

Clinical outcomes of fondaparinux versus enoxaparin during percutaneous coronary intervention perioperation

HUANG Zhao-Hui, XIA Hao, LIU Dong-Feng,et al.

Department of Cardiology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong, China

【Abstract】ObjectiveTo compare the safety and efficacy of fondaparinux with enoxaparin during percutaneous coronary intervention (PCI) perioperaion.MethodsThe patients were given subcutaneous injection of either fondaparinux or enoxaparin as a 3～5 days' anticoagulant therapy during perioperation. Anticoagulant-related complications, identified and classified as thromboembolic and bleeding events, were compared between the two groups and patients were followed up in 3 months.ResultsUse of fondaparinux reduced the post-PCI bleeding events in 48 hours than use of enoxaparin without increasing ischemic events(P=0.027).ConclusionsFondaparinux is no less than enoxaparin in perioperative anticoagulation of percutaneous coronary intervention.

【Key words】Percutaneous coronary intervention; Perioperation; Fondaparinux; Enoxaparin

基金項(xiàng)目：國家“973”項(xiàng)目子課題(2007CB507404)；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2010B031500013)

通訊作者：吳賽珠(1962-)，女，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事心血管衰老機(jī)制與干預(yù)的基礎(chǔ)研究。

〔中圖分類號〕R544.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)09-2086-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.017

第一作者：黃兆輝(1989-)，男，在讀碩士，主要從事心血管疾病的治療與研究。