鄭楊琴，殷為勇，周成業(yè)（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科，浙江 溫州 325015）

?

達比加群對非瓣膜性房顫卒中二級預防的療效及安全性觀察

鄭楊琴，殷為勇，周成業(yè)
（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科，浙江 溫州 325015）

［摘 要］目的：比較達比加群和華法林對非瓣膜性房顫卒中二級預防的療效及安全性。方法：連續(xù)收集2013年1月1日至2015年1月28日在溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的非瓣膜性房顫伴缺血性卒中患者并根據(jù)其抗凝藥物的不同分為達比加群組和華法林組，隨訪至2015年5月31日。納入統(tǒng)計的有達比加群組78例，服用達比加群膠囊每日2次，每次110 mg；華法林組86例，服用華法林，維持監(jiān)測國際標準化比值（INR）為2.0～3.0。比較2組血栓栓塞事件、出血事件的發(fā)生率。結果：華法林組發(fā)生血栓栓塞事件11例，達比加群組3例，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；達比加群組消化道出血5例，顱內(nèi)出血3例，華法林組消化道出血2例，顱內(nèi)出血5例，2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；Has-bled評分是華法林嚴重出血的危險因素（P＜0.05），不是達比加群的危險因素（P＞0.05）。結論：達比加群可以有效減少非瓣膜性房顫伴卒中患者再發(fā)血栓栓塞事件。同時，Has-bled評分不一定適用于評估服用達比加群進行二級預防抗凝的出血風險。

［關鍵詞］非瓣膜性房顫；卒中；達比加群；華法林；Has-bled評分

目前腦血管病已成為我國居民第一位的死亡原因，且發(fā)病有逐年增多的趨勢［1］。我國現(xiàn)存腦血管病患者數(shù)百萬人，其中約75.0%為缺血性卒中［2］，有相當?shù)谋壤橛卸喾N危險因素。據(jù)統(tǒng)計，正常人群卒中發(fā)生率為1.0%，房顫患者發(fā)生卒中的危險為正常人群的5～7倍，是其獨立的危險因素［3］，而且房顫患者在卒中后卒中復發(fā)率顯著高于無房顫患者，且后果更為嚴重，常累及多個血管供應部位，引起較大的梗死面積，造成嚴重的神經(jīng)功能缺損［4］。因此，伴房顫卒中患者的二級預防顯得至關重要。

房顫患者主要是繼發(fā)于基礎疾病的非瓣膜性心房顫動（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF），占房顫患者的65.0%以上。房顫發(fā)作時，心房的電活動紊亂，血流動力學改變，易形成湍流致血栓形成，進而增加缺血性腦卒中及系統(tǒng)栓塞的風險［5］。根據(jù)2014 AHA/ACC/HRS（American HeartAssociation/American College of Cardiology/ Heart Rhythm Society）房顫患者治療指南，有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）病史或CHA2DS2-VASc≥2的患者屬高危人群均應進行抗凝治療［6］。伴房顫卒中患者二級預防研究顯示華法林可使卒中的年發(fā)生率由12.0%降至4.0%［7］，但華法林的抗凝療效受到許多局限［8-10］，其治療窗窄，與多種食物及藥物存在相互作用，起效、失效時間長，需頻繁監(jiān)測凝血功能調(diào)整劑量，出血危險性相對較高，從而大大影響患者依從性［11］。目前新型口服抗凝藥物包括直接凝血酶抑制劑達比加群［12］，X因子直接抑制劑利伐沙班［13］、阿哌沙班［14］、依度沙班［15］，其中達比加群酯膠囊己于2013年在我國批準上市，用于NVAF患者卒中和全身性栓塞的預防。但達比加群臨床應用經(jīng)驗有限，本研究通過對比達比加群與華法林對NVAF伴卒中二級預防的療效以及安全性，為臨床醫(yī)師選擇合適的抗凝方案提供參考依據(jù)。

1　資料和方法

1.1一般資料 收集2013年1月1日至2015年1月28日在溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的NVAF伴卒中患者188例，觀察截止時間為2015年5月31日。評估其CHADS2評分≥2分，結合患者經(jīng)濟、個人意愿及全身綜合情況選擇抗凝藥物，分為華法林組和達比加群組。所有患者中，男135例，女53例，年齡30～93歲，平均年齡71歲。納入標準：①缺血性腦卒中診斷標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［16］；②經(jīng)心電圖、動態(tài)心電圖以及超聲心動圖檢查確診為NVAF；③簽署患者知情同意書。排除標準：①有嚴重心臟瓣膜病史，人工瓣膜置換術后；②入選前14 d以內(nèi)的卒中史（即卒中后14 d以內(nèi)的再發(fā)卒中不入組）或前6個月之內(nèi)發(fā)生嚴重致殘性卒中；③較高出血風險；④嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜30 mL/min）；⑤活動性肝?。ㄞD氨酶超過正常值上限的3倍）；⑥妊娠；⑦對達比加群、華法林過敏。

1.2方法 188例患者中，95例服用華法林，93例服用達比加群，2組性別、年齡相配對。華法林組患者初始劑量給予2.5 mg/d，監(jiān)測國際標準化比值（international normalized ratio，INR），根據(jù)INR逐漸調(diào)整劑量，直到穩(wěn)定在2.0～3.0，長期監(jiān)測并維持。達比加群組患者服用達比加群（德國勃林格殷格翰公司）每日2次，每次110 mg。通過電話、門診、查詢患者住院記錄、問卷調(diào)查等方式隨訪患者的情況。隨訪內(nèi)容包括患者用藥依從性、服用藥物的不良事件以及藥物治療的效果評價。

1.3觀察指標 ①患者服藥起止時間，服藥是否規(guī)律，若停藥記錄其停藥原因。②服用期間出現(xiàn)的不良事件，包括因服藥不當引起的不適癥狀以及早期不良反應。③患者主要療效結局為卒中及明確的血管栓塞。④主要安全結局為嚴重出血，定義為血紅蛋白下降20 g/L以上需要輸血2 U，或重要部位及器官如顱內(nèi)外出血、胃腸道出血、關節(jié)內(nèi)出血、心包出血等。⑤其余為輕微出血，包括牙齦出血、結膜出血、耳道出血、皮膚瘀斑瘀點、鏡下或肉眼血尿、少量血便黑便、月經(jīng)增多等。

1.4統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS18.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，各組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料行x2檢驗。如總例數(shù)少于40例或者每格理論例數(shù)少于5例，使用校正x2檢驗，當每格理論數(shù)少于1例，使用Fisher確切概率法。采用Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1篩選與隨訪結果 本研究查詢2013年1月1日至2015年1月28日在溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的所有缺血性腦卒中伴NVAF患者788例，排除不符合納入標準的患者，612例符合選擇口服抗凝藥治療，但實際選擇抗凝藥物為188例，抗凝率只有30.7%。在隨訪結束前，華法林組有3例因嫌頻繁查血麻煩而停藥，1例因射頻消融手術后多次復查心電圖提示未見心房顫動而停藥，5例認為華法林出血風險太大改藥，總計9例退出。達比加群組中有1例因射頻消融手術后多次復查心電圖提示未見心房顫動而停藥，1例改藥，13例因經(jīng)濟原因中途停藥，總計15例退出。故剩余華法林組86例，達比加群組78例。

2.2組間均衡性比較 2組患者在性別、年齡、高血壓病、吸煙、飲酒等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），而在糖尿病方面差異有統(tǒng)計學意義（P= 0.001），見表1。

2.3藥物的療效觀察 在隨訪期間，華法林組發(fā)生缺血性卒中復發(fā)有10例，下肢靜脈血栓形成2例，下肢動脈閉塞1例。達比加群組缺血性卒中復發(fā)有3例，下肢靜脈血栓形成1例。2組血栓栓塞事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.041），而卒中再發(fā)事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.065），見表2-3。

表1　2組患者一般資料比較

表2　2組患者隨訪期間血管栓塞事件發(fā)生情況比較（n/%）

表3　2組患者隨訪期間卒中再發(fā)事件發(fā)生情況比較（n/％）

2.4藥物的安全性觀察 觀察隨訪期間2組患者出血事件及不良反應。華法林組發(fā)生腦出血7例，其中有1例是硬膜外出血，1例是硬膜下出血，5例為顱內(nèi)出血；而達比加群組發(fā)生腦出血3例，均為顱內(nèi)出血。達比加群組消化道出血中有1例經(jīng)腸鏡檢查結果為橫結腸多發(fā)息肉，經(jīng)過手術切除病變部位后患者繼續(xù)服用達比加群，后未見消化道出血癥狀，故不計入嚴重消化道出血事件中。達比加群組消化道出血5例，出血率為6.4%，華法林組2例，出血率為2.3%，2組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.365）；達比加群組嚴重出血4例，出血率為5.1%，華法林組10例，出血率為11.6%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.137）；達比加群組嚴重出血中有3例為顱內(nèi)出血，出血率為3.8%，華法林組中有5例，出血率為5.8%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.412）。

2.5Cox比例風險回歸模型 華法林組中以是否發(fā)生嚴重出血為結局變量，記錄發(fā)生嚴重出血的時間?；颊叩诫S訪結束時或中途因別的原因停止服藥未出現(xiàn)嚴重出血稱為刪失，其觀察時間稱為刪失時間。這兩類時間均記錄為時間變量。篩選出臨床認為有關的變量（性別、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、心肌梗死史、心功能不全、出血轉化史、Has-bled評分、CHADS評分等）［17-21］，應用相關分析及方差分析，進入Cox比例風險回歸的因素有性別、高脂血癥、Has-bled評分。分析結果提示Has-bled評分是服用華法林藥物后出現(xiàn)嚴重出血的危險因素，高脂血癥是保護因素，見表4。

表4　華法林組的Cox模型回歸分析結果

同理，對達比加群組也進行Cox比例風險回歸模型的多因素分析，應用相關分析及方差分析篩選出的因素有性別、吸煙史、高脂血癥、糖尿病、心肌梗死史、心功能不全、Has-bled評分，進入Cox比例風險回歸模型的因素有性別、高脂血癥、糖尿病、Has-bled評分。分析結果提示Has-bled評分并不是服用達比加群后出現(xiàn)嚴重出血的危險因素，見表5。

表5　達比加群組的Cox模型回歸分析結果

3　討論

心房顫動是臨床上最常見的心律失常之一，房顫時易形成血栓導致腦栓塞（缺血性卒中）、肢體動脈栓塞（嚴重者甚至需要截肢）等，且容易誘發(fā)各種并發(fā)癥，必須對其采取積極的治療［22］。華法林在NVAF患者的抗凝治療療效確切［23］，但它的使用受到許多因素的限制，這使新型的口服抗凝劑的出世變得更加必要。達比加群酯是一種新合成的直接凝血酶抑制劑，口服后通過胃腸道吸收，并轉化為達比加群與凝血酶的纖維蛋白特異性結合位點結合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷血栓的形成。達比加群酯從口服到達血漿峰值濃度的時間約為1.5 h，平均半衰期為8 h，約80.0%以原型經(jīng)腎臟排出［24］。達比加群酯不經(jīng)細胞色素P450（CYP）系統(tǒng)代謝，所以不影響經(jīng)肝臟CYP2C9及CYP3A4酶系統(tǒng)代謝的藥物活性。因此，相對比較安全，與藥物、食物間的相互作用較少，也無需頻繁監(jiān)測凝血功能。

本研究中，達比加群組因經(jīng)濟原因而停藥的有13例，占16.8%，可見高昂的價格對于患者規(guī)則服用達比加群的依從性有很大的影響。在隨訪2年的時間里，達比加群組血栓栓塞事件發(fā)生率為1.9%，低于華法林組的5.8%，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），可見達比加群（每日2次，每次110 mg）在預防血栓再發(fā)的效果優(yōu)于華法林（INR 2.0～3.0）。安全性觀察結果可見，雖然華法林組嚴重出血事件（RR= 2.434）、顱內(nèi)出血事件（RR=2.215），所有出血事件（RR=1.310）發(fā)生的風險都高于達比加群組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究中用Cox比例風險回歸模型多因素分析服用華法林進行NVAF卒中二級預防出現(xiàn)嚴重出血事件的影響因素，Has-bled評分是其危險因素（P＜0.05），評分越高，嚴重出血風險越高，故可用Has-bled評分來評估用華法林進行二級預防抗凝的出血風險，與Lip等［25］和Pisters等［26］的研究結果一致。而對達比加群組進行Cox比例風險回歸模型進行多因素分析結果提示Has-bled評分不是其危險因素（P＞0.05），可見Hasbled評分不一定適用于評估用達比加群進行二級預防抗凝的出血風險，需要更完善的評分系統(tǒng)來預測其出血風險，但其結果也可能受樣本量限制、觀察人群的特異性以及地區(qū)差異性等影響。

達比加群不同于華法林，患者的INR的檢測是不可靠的，但適時適當?shù)倪M行相關抗凝作用檢測有利于在患者已暴露出血危險因素時調(diào)整用藥或停藥，尤其是當患者出現(xiàn)緊急臨床事件如嚴重的臟器出血、不慎的藥物服用過量、緊急的手術等時，臨床醫(yī)師需要相關的抗凝狀態(tài)指標來輔助判斷進一步的治療措施。Van Ryn等［27］的研究認為凝血酶時間（thrombin time，TT）、校正稀釋TT（diluted thrombin time，dTT）、ecarin凝固時間（ecarin clotting time，ECT）可以量化評估達比加群的抗凝療效，但是TT過于敏感，校正稀釋TT以及ECT目前在臨床上未被推廣，建議臨床醫(yī)師結合TT和活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）結果來解讀患者的抗凝效果。在具備有檢測這些指標的實驗室條件下，若檢測出dTT（ng/mL）＞200，ECT＞正常上限的3倍，APTT＞正常上限的2倍提示出血風險提高，臨床醫(yī)師應引起重視，并采取一定的措施，及時調(diào)整用藥或停藥。

當使用達比加群出現(xiàn)過度抗凝時，臨床醫(yī)師應根據(jù)患者出血的嚴重程度進行相應的治療。輕微出血可延遲下次藥物的服用，或減量，或終止治療。中重度出血可對癥支持治療、外科手術治療、補充血容量、血液透析、口服活性炭等，危及生命的嚴重出血可考慮使用活化的凝血酶原復合物（prothrombin complex concentrate，PCC）或重組VIIa因子（rFVIIa）。但血液透析、口服活性炭以及使用PCC或rFVIIa的治療在臨床實踐中的有效性數(shù)據(jù)很有限。目前達比加群的特異性拮抗劑（Idarucizumab、Praxbind）的臨床試驗［28-29］已經(jīng)開始，這種拮抗劑是一種靶向作用于達比加群酯的人源化單克隆抗體片段（Fab），能夠與達比加群酯強效且特異性地結合，可中和其抗凝效應，不會干擾凝血級聯(lián)反應，有效地逆轉達比加群酯的抗凝作用以及相關的出血作用。目前，美國FDA已于2015年10月16日在加速批準程序下批準Praxbind，在服用抗凝藥物達比加群的患者遇到緊急情況時，用來逆轉達比加群的抗凝作用。

綜上所述，在服用合適的劑量范圍內(nèi)的達比加群與華法林相比，可以有效減少NVAF伴卒中患者再發(fā)血栓栓塞事件的發(fā)生，但未能有效減少嚴重出血事件、顱內(nèi)出血事件的發(fā)生。同時，Has-bled評分不一定適用于評估服用達比加群進行二級預防抗凝的出血風險，需要更完善的評分系統(tǒng)來預測其出血風險。本研究結果受樣本量的限制以及人群選擇的偏倚影響，需擴大樣本量、進行多中心的研究，進一步增加隨訪內(nèi)容，以得出更可靠的結論供臨床指導應用。

參考文獻：

［1］LIU L，WANG D，WONG K S，et al. Stroke and stroke care in China: huge burden，significant workload，and a national priority［J］. Stroke，2011，42（12）: 3651-3654.

［2］WONG L K. Global burden of intracranial atherosclerosis ［J］. Int J Stroke，2006，1（3）: 158-159.

［3］PENADO S，CANO M，ACHA O，et al. Atrial fibrillation as a risk factor for stroke recurrence［J］. Am J Med，2003，114（3）: 206-210.

［4］INOUE H，F(xiàn)UJIKI A，ORIGASA H，et al. Prevalence of atrial fibrillation in the general population of Japan: an analysis based on periodic health examination［J］. Int J Cardiol，2009，137（2）: 102-107.

［5］LIM H S，WILLOUGHBY S R，SCHULTZ C，et al. Effect of atrial fibrillation on atrial thrombogenesis in humans: impact of rate and rhythm［J］. J Am Coll Cardiol，2013，61（8）: 852-860.

［6］JANUARY C T，WANN L S，ALPERT J S，et al. 2014 AHA/ ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society［J］. J Am Coll Cardiol，2014，64（21）: e1-76.

［7］Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group［J］. N Engl J Med，1995，333（1）: 5-10.

［8］TURPIE A G. New oral anticoagulants in atrial fibrillation ［J］. Eur Heart J，2008，29（2）: 155-165.

［9］OLSSON S B，HALPERIN J L. Prevention of stroke in patients with atrial fibrillation［J］. Semin Vasc Med，2005，5（3）: 285-292.

［10］REIFFEL J A. Will direct thrombin inhibitors replace warfarin for preventing embolic events in atrial fibrillation？［J］. Curr Opin Cardiol，2004，19（1）: 58-63.

［11］KIM M J，HUANG S M，MEYER U A，et al. A regulatory science perspective on warfarin therapy: a pharmacogenetic opportunity ［J］. J Clin Pharmacol，2009，49（2）: 138-146.

［12］SCHULMAN S，REILLY P A. Dabigatran etexilate: future directions in anticoagulant treatment［J］. Clin Appl Thromb Hemost，2009，15 Suppl 1: 32S-41S.

［13］JIANG J，HU Y，ZHANG J，et al. Safety，pharmacokinetics and pharmacodynamics of single doses of rivaroxaban-an oral，direct factor Xa inhibitor-in elderly Chinese subjects ［J］. Thromb Haemost，2010，103（1）: 234-241.

［14］FROST C，WANG J，NEPAL S，et al. Apixaban，an oral，direct factor Xa inhibitor: single dose safety，pharmacokinetics，pharmacodynamics and food effect in healthy subjects ［J］. Br J Clin Pharmacol，2013，75（2）: 476-487.

［15］OGATA K，MENDELL-HARARY J，TACHIBANA M，et al. Clinical safety，tolerability，pharmacokinetics，and pharmacodynamics of the novel factor Xa inhibitor edoxaban in healthy volunteers［J］. J Clin Pharmacol，2010，50（7）: 743-753.

［16］中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2010［J］. 中國醫(yī)學前沿雜志（電子版），2010（4）： 50-59，69.

［17］KERENYI L，KARDOS L，SZASZ J，et al. Factors influencing hemorrhagic transformation in ischemic stroke: a clinicopathological comparison［J］. Eur J Neurol，2006，13（11）: 1251-1255.

［18］HERNANDEZ I，BAIK S H，PINERA A，et al. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation［J］. JAMA Intern Med，2015，175（1）: 18-24.

［19］HO C W，HO M H，CHAN P H，et al. Ischemic stroke and intracranial hemorrhage with aspirin，dabigatran，and warfarin: impact of quality of anticoagulation control［J］. Stroke，2015，46（1）: 23-30.

［20］XU L，SCHOOLING C M，CHAN W M，et al. Smoking and hemorrhagic stroke mortality in a prospective cohort study of older Chinese［J］. Stroke，2013，44（8）: 2144-2149.

［21］黃雪融，池萬章，張順開，等. 急性腦出血與血脂水平相關性的分層研究［J］. 溫州醫(yī)學院學報，2013，43（5）： 295-299.

［22］WOODS C E，OLGIN J. Atrial fibrillation therapy now and in the future: drugs，biologicals，and ablation［J］. Circ Res，2014，114（9）: 1532-1546.

［23］AGARWAL S，HACHAMOVITCH R，MENON V. Current trial-associated outcomes with warfarin in prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a meta-analysis［J］. Arch Intern Med，2012，172（8）: 623-631；discussion 631-633.

［24］BLECH S，EBNER T，LUDWIG-SCHWELLINGER E，et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor，dabigatran，in humans［J］. Drug Metab Dispos，2008，36（2）: 386-399.

［25］LIP G Y，F(xiàn)RISON L，HALPERIN J L，et al. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HASBLED （Hypertension，Abnormal Renal/Liver Function，Stroke，Bleeding History or Predisposition，Labile INR，Elderly，Drugs/Alcohol Concomitantly） score［J］. J Am Coll Cardiol，2011，57（2）: 173-180.

［26］PISTERS R，LANE D A，NIEUWLAAT R，et al. A novel user-friendly score （HAS-BLED） to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey［J］. Chest，2010，138（5）: 1093-1100.

［27］VAN RYN J，STANGIER J，HAERTTER S，et al. Dabigatran etexilate—a novel，reversible，oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity［J］. Thromb Haemost，2010，103（6）: 1116-1127.

［28］POLLACK C V Jr.，REILLY P A，EIKELBOOM J，et al. Idarucizumab for dabigatran reversal［J］. N Engl J Med，2015，373（6）: 511-520.

［29］SCHIELE F，VAN RYN J，CANADA K，et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization［J］. Blood，2013，121（18）: 3554-3562.

（本文編輯：吳昔昔）

·綜述·

Efficacy and safety of dabigatran for secondary prevention of stroke in patients with non-valvular atrialfibrillation

ZHENG Yangqin，YIN Weiyong，ZHOU Chengye. Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou，325015

Abstract:Objective: To compare dabigatran and warfarin for secondary stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation patients in efficacy and safety. Methods: Patients diagnosed as ischemic stroke with NVAF in our hospital from January 2013 to January 2015 were continuously reviewed，which were divided into two groups，anticoagulated with dabigatran 110 mg twice daily and adjusted-dose warfarin. The occurrence of stroke and systemic embolism，any bleeding，adverse reactions were recorded. Results: Systemic embolism occurred in 11 patients on warfarin compared with 3 on dabigatran （P＜0.05 for noninferiority）. Has-bled was a predictor of major bleeding on warfarin （P＜0.05），but not of dabigatran （P＞0.05）. Conclusion: In patients with NVAF，dabigatran given at a dose of 110 mg is associated with lower rates of systemic embolism. Has-bled may be not suitable for dabigatran，and it needs to be refined.

Key words:nonvalvular atrial fibrillation； stroke； dabigatran； warfarin； Has-bled

通信作者：周成業(yè)，主任醫(yī)師，碩士生導師，Email：zhoucy86@ 126.com。

作者簡介：鄭楊琴（1990-），女，浙江溫州人，碩士生。

收稿日期：2015-10-28

［中圖分類號］R743.32

［文獻標志碼］B

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.05.016