陳亞麗　郭榮　李英梅　孫慧　孫玲　謝新生　姜中興

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科　河南 鄭州　450052)

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減低劑量地西他濱治療中高危骨髓增生異常綜合征的效果分析

陳亞麗郭榮李英梅孫慧孫玲謝新生姜中興

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科河南 鄭州450052)

【摘要】目的對比性分析減低劑量地西他濱治療中高危骨髓增生異常綜合征(MDS)的療效及安全性。方法選取2012年8月至2015年8月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的MDS患者61例，根據(jù)治療方案不同分為觀察組29例和對照組32例，觀察組采用減低劑量地西他濱治療，對照組采用預(yù)激方案治療，觀察兩組患者的治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果兩組治療總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組感染、惡心嘔吐、心功能異常和肝腎功異常發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論減低劑量地西他濱可有效治療中高危MDS，不良反應(yīng)發(fā)生率低于預(yù)激方案，患者耐受性良好。

【關(guān)鍵詞】地西他濱；骨髓增生異常綜合征；療效

骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是一種以進(jìn)行性骨髓衰竭、高風(fēng)險(xiǎn)向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征的惡性克隆性疾病。中高危MDS轉(zhuǎn)化為白血病的概率較大，預(yù)后更差，同時(shí)受到年齡和體能狀況的影響，目前尚未有統(tǒng)一的治療方案。由小劑量阿糖胞苷聯(lián)合G-CSF以及阿克拉霉素或高三尖杉酯堿組成的預(yù)激方案取得了一定的療效，但由于其心臟毒性不利于老年患者長期應(yīng)用。近年研究認(rèn)為DNA的過度甲基化是MDS的發(fā)病機(jī)制之一，地西他濱作為一種去甲基化藥物于2009年在我國上市，其臨床療效和治療劑量一直備受關(guān)注。本研究主要觀察減低劑量地西他濱治療中高危MDS的臨床療效。

1材料與方法

1.1一般資料選取2012年8月至2015年8月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的MDS患者61例，均經(jīng)WHO 2008診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷。并按FAB分型及2008年WHO修訂分類。按國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)進(jìn)行預(yù)后評分，所有患者均滿足IPSS評分≥0.5分，排除有嚴(yán)重感染、心衰、肝腎功能衰竭等可能影響藥物療效的患者。根據(jù)治療方案不同分為觀察組29例和對照組32例。觀察組男19例，女10例，年齡20～80歲，中位年齡50歲，其中MDS-RAEB2 12例，MDS-RAEB 16例，MDS-RCMD 11例；染色體正常9例，染色體異常20例，復(fù)雜核型8例；治療療程1～7個(gè)，中位治療療程3個(gè)。對照組男24例，女8例，年齡25～78歲，中位年齡48歲，其中MDS-RAEB2 13例，MDS-RAEB1 10例，MDS-RCMD 9例；染色體正常15例，染色體異常17例，復(fù)雜染色體5例；治療療程1～6個(gè)，中位治療療程4個(gè)。兩組患者在年齡、性別、疾病分型、預(yù)后分層等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法觀察組采用減低劑量地西他濱治療，地西他濱15 mg/(m2·d)×5 d，28 d為l個(gè)療程(根據(jù)患者具體情況，適當(dāng)延長治療間隔時(shí)間)。對照組采用預(yù)激方案治療，阿糖胞苷10 mg/m2，1次/12 h，d1～14；G-CSF 200 μg/(m2·d)，d1～14；阿柔比星5 mg/(m2·d)，d1～8或高三尖杉酯堿5 mg/(m2·d)，d1～8方案化療，當(dāng)白細(xì)胞大于20×109/L暫停G-CSF應(yīng)用。

1.3支持治療所有患者用藥前后給予止吐藥物、保肝、護(hù)胃、營養(yǎng)心肌等支持治療。發(fā)熱時(shí)行病原學(xué)檢查，白細(xì)胞低于1.0×109/L時(shí)，給予集落刺激因子刺激造血，并及時(shí)給予足量廣譜抗生素抗感染等對癥支持治療，抗生素治療3～5 d體溫下降不理想，結(jié)合真菌感染的情況加用抗真菌治療，并根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及胸部CT結(jié)果調(diào)整抗生素應(yīng)用。當(dāng)血紅蛋白<60 g/L或明顯乏力、頭暈等，給予輸注懸浮紅細(xì)胞，血小板<20×109/L或有出血表現(xiàn)時(shí)輸注血小板。

1.4觀察指標(biāo)觀察兩組患者的治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效參照MDS國際工作組(IWG)2006標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、骨髓完全緩解(mCR)、血液學(xué)改善(HI)、疾病穩(wěn)定(SD)和治療失敗(TF)。有效(ORR)=CR+PR+mCR+HI。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，定性資料比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)的連續(xù)矯正公式或Fisher確切概率法分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療效果兩組治療總有效率及完全緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　兩組治療效果比較(n，%)

2.2不良反應(yīng)觀察組感染、惡心嘔吐、心功能異常和肝腎功異常發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組骨髓抑制和出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3討論

目前國內(nèi)外一致主張對確診為MDS患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層(IPSS/WPSS)，并結(jié)合年齡和機(jī)能狀況選擇分層治療，旨在延長患者生命，提高患者生活質(zhì)量。對于相對低危的患者，主要以支持、細(xì)胞生長因子和免疫抑制等綜合治療為主。相對高?；颊撸绕涫窃技?xì)胞比例增高的患者，預(yù)后較差，應(yīng)積極進(jìn)行化療或者造血干細(xì)胞移植，標(biāo)準(zhǔn)的化療方案反應(yīng)大，骨髓抑制重，并發(fā)癥多，老年人常不易耐受；而小劑量化療對中高危患者療效低，復(fù)發(fā)率高[1]；唯一能治愈MDS的方法為異基因造血干細(xì)胞移植，而對于絕大部分患者，由于年齡、配型、機(jī)能狀況等各種條件的限制亦不能選擇異基因造血干細(xì)胞移植。

預(yù)激方案是在小劑量阿糖胞苷基礎(chǔ)上聯(lián)合G-CSF以及阿克拉霉素或高三尖杉酯堿組成，是目前國內(nèi)廣泛應(yīng)用的，也是中國專家共識推薦的用于治療相對高危組MDS患者的治療方法，但由于阿克拉霉素和高三尖杉酯堿具有一定的心臟毒性，對中老年或有心臟病史的患者更應(yīng)慎重應(yīng)用。隨著對MDS表觀遺傳學(xué)的研究，異常的DNA過度甲基化是MDS的主要發(fā)病原因之一，而且異常甲基化是MDS表型異質(zhì)性、無效造血及向白血病轉(zhuǎn)化的主要因素。DNA甲基化抑制劑作為新的治療藥物逐漸應(yīng)用于臨床，先后有研究結(jié)果顯示地西他濱20 mg/(m2·d)，連用5 d方案治療高危MDS與最佳支持治療及常規(guī)化療方案對比有一定的優(yōu)勢[2-4]。

Santos等[5]報(bào)道，患者對地西他濱耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)依次為骨髓抑制、感染、乏力、惡心、皮膚瘀斑、腹瀉及便秘等。本研究結(jié)果顯示，兩組治療總有效率及完全緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而觀察組感染、惡心嘔吐、心功能異常和肝腎功異常發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。綜上所述，減低劑量地西他濱可有效治療中高危骨髓增生異常綜合征，治療有效率較高，不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，患者耐受性良好。

參考文獻(xiàn)

[1]Blum W. How Much? How Frequent? How Long? A clinical Guide to New Therapies in Myelodysplastic syndroms[J].Hemology Am Soc Hematol Educ Program,2010,2010:314-321.

[2]Lubbert M,Suciu S,Baila L,et al.Low dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate or high risk myelodysplastic syndrome ineligible for intenstive chemoterapy:final results of the randomized phaseⅢ study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS study Group[J].J Clin Oncol,2011,29(15):1987-1996.

[3]謝偉成,程淑琴,林翠芳,等.地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效研究[J].臨床和試驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2014,13(11):877-880.

[4]王浩,謝佳,劉秋艷,等.探索不同劑量地西他濱對骨髓增生異常綜合征的臨床效果[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志,2015,7(7):88-91.

[5]Santos F P,Kantarjian H,Garcia-Manero G,et al.Decitabine in the treatment of myelodysplastic syndromes[J].Expert Rev Anticancer Ther,2010,10(1): 9-22．

(收稿日期：2015-11-13)

【中圖分類號】R 551

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.040

通訊作者：姜中興，E-mail：jiangzx313@126.com。