王小娟，　杜婷婷，　張本平，　胡蜀紅△

1武漢市第八醫(yī)院內(nèi)科，武漢　4300102華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢　430030

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胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌致異位ACTH綜合征1例

王小娟1，杜婷婷2，張本平2，胡蜀紅2△

1武漢市第八醫(yī)院內(nèi)科，武漢4300102華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢430030

關(guān)鍵詞：異位ACTH綜合征；神經(jīng)內(nèi)分泌癌

異位促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)綜合征是庫欣綜合征的一種特殊類型，是由垂體以外的腫瘤組織分泌過量有生物活性的ACTH所引起[1]。異位ACTH綜合征按病因頻率分類由高到低依次為: 小細胞肺癌和支氣管癌,約占55%,其他均較少見,如胸腺癌(20%),胰腺類癌(15%),甲狀腺癌(5%)等，可見75%病灶位于胸腔，胰腺癌較少[2-3]。華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科于2015年4月10日收治1例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌致異位ACTH綜合征患者，現(xiàn)報告如下。

1臨床資料

圖1　CT示上腹部巨大腫塊Fig.1 CT showing the huge mass in the upper abdomen

圖2　CT示雙側(cè)腎上腺增粗Fig.2 CT showing hyperplasia of bilateral adrenal glands

圖3　上腹部腫塊活檢組織HE染色圖片(×100)Fig.3 HE staining of biopsy samples from the upper abdominal mass(×100)

2討論

內(nèi)源性庫欣(Cushing)綜合征是患者體內(nèi)合成和分泌過多的皮質(zhì)醇所導(dǎo)致的一組內(nèi)分泌和代謝紊亂綜合征(除外長期使用糖皮質(zhì)激素類藥物的情況)，其病因分為ACTH非依賴性(約20%)和ACTH依賴性(約80%)兩大類。前者病變在腎上腺本身，如腎上腺腺瘤，腎上腺癌或雙側(cè)自主性腎上腺增生，后者根據(jù)ACTH來源分為垂體性(垂體ACTH瘤，也稱為庫欣病，占ACTH依賴性Cushing綜合征的90%)和垂體以外腫瘤來源的ACTH，后者也稱為異位ACTH綜合征(ectopic ACTH syndrome)，約占ACTH依賴性Cushing綜合征的10%[1]。異位ACTH綜合征按病因頻率分類由高到低依次為：小細胞肺癌和支氣管癌，約占55%，其他均較少見，如胸腺癌(20%)，胰腺類癌(15%)，甲狀腺癌(5%)等，可見75%病灶位于胸腔，胰腺癌較少[2-3]。異位ACTH綜合征根據(jù)腫瘤的惡性程度可有不同的臨床表現(xiàn)：惡性程度高者發(fā)展迅速，自然病程短，來不及出現(xiàn)Cushing綜合征的外貌特征即死亡，而低度惡性和良性腫瘤的患者，在腫瘤的診斷明確前可出現(xiàn)典型Cushing綜合征的外貌特征，包括滿月臉、向心性肥胖、紫紋、痤瘡、進行性高血壓等。

本例患者有Cushing綜合征的外貌特征，皮質(zhì)醇增高且節(jié)律消失：午夜皮質(zhì)醇顯著升高(大于7.5 μg/dL)和24 h尿游離皮質(zhì)醇顯著升高(大于正常上限值4倍)，診斷Cushing綜合征成立，同時ACTH未受到明顯抑制(大于2.2 pmol/L)，表示為ACTH依賴性Cushing綜合征(本例患者表現(xiàn)為皮膚黏膜色素沉著和面部多毛與ACTH增高有關(guān))[1]，即病因可能為垂體ACTH瘤或其他部位腫瘤引起的異位ACTH綜合征。本例患者垂體影像學(xué)未見異常，而CT示上腹部巨大腫塊，且有異位ACTH綜合征較常出現(xiàn)的病理生理改變，如血尿皮質(zhì)醇極度升高、浮腫、低血鉀、代謝性堿中毒、高血糖等，有報道低血鉀堿中毒在異位ACTH綜合征的發(fā)生率為85%[4]。據(jù)以上表現(xiàn)我們認為本患者Cushing綜合征的病因為腹部腫瘤所致的異位ACTH綜合征。腹腔腫塊活檢免疫組化CD56(+)、Syn(+)、CgA(+)和CK8/18(+)符合神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，Villin(+)、CDX-2(+)、CK20(+)符合胰腺來源腫瘤，而Ki-67大于20%為低分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，至于免疫組化染色ACTH(-)，則可能與取材部位有關(guān)，因為本患者標本為在體活檢而非術(shù)后病理切片，且有報道有些胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌所引起的異位ACTH綜合征患者病理切片ACTH免疫組化可以是“稀少的”[5]。綜合整個臨床特征、生化和激素檢查、影像學(xué)檢查以及病理檢查，本例可臨床診斷為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌所致異位ACTH綜合征。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET)是一類起源于胰島肽能神經(jīng)元的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤，發(fā)病率為0.32/10萬，pNET分為功能性和非功能性：功能性pNET有胰島素瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤(VIP瘤)、更罕見的促腎上腺皮質(zhì)激素瘤(ACTH瘤)及膽囊收縮素瘤(CCK瘤)等[6]，其中以胰島素瘤最常見。pNET也是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型(MEN1)的組分之一。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院報道37例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中33例(89.2%)為非功能性腫瘤，4例(10.8%)為功能性腫瘤，非功能性腫瘤以腹痛、腹脹、腹瀉、黃疸為主要表現(xiàn)，功能性腫瘤以低血糖反應(yīng)為主要表現(xiàn)，病變部位以胰頭部最常見，瘤體平均直徑為5.7 cm(1.4～20.0 cm)。有15例患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，以肝臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見[7]。分泌ACTH的pNET目前世界范圍報道的僅僅130余例，常見于中年女性，一般瘤體較大，呈現(xiàn)侵襲性生長，容易侵犯血管和周圍神經(jīng)，最容易發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，但腫瘤細胞本身分化較良好，免疫組化部分與垂體ACTH瘤重疊，確診后5年和10年的存活率分別為35.0%和16.2%[5]。華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科2008年曾經(jīng)報道1例[8]患者，和本例患者都是中年女性，腫瘤最大直徑超過10 cm，2例患者病檢都是神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，而本例Ki-67高達30%，因而診斷神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)。葉郁紅等[9]報道90例胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中神經(jīng)內(nèi)分泌癌有59例，占65.57%。

pNET最根本的治療是手術(shù)切除，對于侵襲性生長的巨大腫塊無法切除，則采取內(nèi)科治療，包括靶向治療(舒尼替尼和依維莫司)、生長抑素類似物(長效奧曲肽、蘭瑞肽和帕瑞肽)、化療(鏈脲霉素+5-FU和/或阿霉素方案)和干擾素。對于肝轉(zhuǎn)移病灶可以采用選擇肝動脈化療栓塞治療，使用的藥物為阿霉素或順鉑[6]。對于不能去掉病灶的異位ACTH綜合征，可使用糖皮質(zhì)激素合成抑制劑(如酮康唑、美替拉酮等)和糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑(如米非司酮)等，以期緩解高皮質(zhì)醇導(dǎo)致的系列癥狀[1]。

參考文獻

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(2015-06-09收稿)

中圖分類號：R586.2

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.026

王小娟，女，1980年生，主治醫(yī)師，E-mail：63829994@qq.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：hushuho2645@163.com