盛愛芹 綜述 李世軍 審校

·腎臟病臨床·

藥物相關的腎小管-間質損傷

盛愛芹 綜述 李世軍 審校

藥物性腎小管-間質損傷是許多藥物治療過程中常見的并發(fā)癥，其病情輕重不一，從輕微、可逆性腎臟損害到終末期腎病不等，不同藥物所引起的腎小管-間質損傷的機制不同。本文將主要闡述藥物相關腎小管-間質損傷的不同臨床表現、病理特點、發(fā)病機制、預防及治療，以提高藥物相關腎小管-間質損傷的診斷與治療水平。

急性腎小管壞死 藥物性腎小管-間質性炎 機制

多數藥物及其代謝產物都由腎臟排出體外，腎小管特定的轉運機制及腎小管周圍豐富的毛細血管交換區(qū)域，導致藥物易在腎小管管腔內蓄積，因此腎小管-間質是藥物最常見的損傷靶點[1]。藥物可導致多種腎小管-間質損傷，如急性腎小管壞死(ATN)、滲透性腎病、急性間質性腎炎(AIN)、慢性間質性腎炎(CIN)、腎鈣質沉著癥、結晶性腎病等。ATN、滲透性腎病主要表現為腎小管上皮細胞變性壞死。AIN、CIN則以免疫機制介導的腎小管-間質炎癥反應為主。而腎鈣質沉著癥是指不溶性鈣鹽在腎小管沉積。結晶性腎病則表現為某些藥物在腎小管內結晶造成腎小管內阻塞及腎小管-間質炎癥反應。本文將主要闡述不同藥物導致的腎小管-間質損傷的臨床、病理特點及發(fā)病機制。

腎小管上皮細胞損傷

ATN ATN是最常見的藥物性腎臟損害，通常表現近端小管和遠端小管上皮細胞的變性、壞死，包括腎小管腫脹、刷狀緣脫落、空泡形成、細胞核增大及多形核、細胞壞死和凋亡[2]。詳細藥物見表1[2-8]，本文就代表性藥物具體闡述。

表1 引起腎小管上皮細胞損傷的常見藥物

>：腎毒性大小比較

造影劑 造影劑相關的ATN是院內獲得性急性腎損傷(AKI)的第三大原因，通常表現為非少尿性、一過性氮質血癥。腎臟損傷多于使用造影劑后12～24h內出現，并于2～5d后達到高峰，4～10d后腎功能逐漸恢復。少尿及高?；颊咝枰缙诩皶r透析治療。其病理生理改變主要表現為直接腎毒性和(或)腎臟缺血。組織學上表現為近端小管上皮細胞空泡變性(滲透性腎病改變)及細胞壞死[4]。其確切病理機制尚未完全清楚，可能與溶酶體改變，抗氧化酶活性降低及脂質過氧化反應標記物丙二醛水平升高相關[9]。

抗逆轉錄病毒藥 以阿德福韋酯為代表的核苷酸類似物，廣泛用于抗人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)治療，可導致多種腎小管-間質損傷形式，如Fanconi綜合征、ATN、腎性尿崩癥(NDI)等[10-11]。阿德福韋酯導致的腎臟損害病理改變主要累及近端腎小管，腎小球病變較輕。形態(tài)學主要表現近端腎小管損傷，腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，電鏡下腎小管上皮細胞胞質內可見異常增大和變形的線粒體[12]。大劑量(60～120 mg/d)使用阿德福韋酯治療HIV時，其腎損害的發(fā)生率22%～50%[13]，而用于抗HBV治療的常規(guī)用量對腎臟損害明顯減輕，但研究認為低劑量使用阿德福韋酯時，亦可發(fā)生腎臟損害，監(jiān)測血磷可早期發(fā)現阿德福韋酯腎臟損害[12]。阿德福韋酯通過抑制線粒體DNA聚合酶γ，影響線粒體復制，進而引發(fā)氧化應激，通過級聯反應誘導腎小管上皮細胞凋亡[11]。另有研究認為其腎臟損害可能與腎小管基膜上的有機陰離子轉運蛋白(OAT)對其特異性主動轉運相關[4]。

鉑類 是一種細胞增殖抑制劑，廣泛用于抗腫瘤治療。但其具有劑量依賴的腎毒性，主要表現氮質血癥、尿崩癥和腎衰竭，以腎小球與腎小管均受損為特征。既往認為其腎毒性機制可能為刺激氧自由基形成，減少腎灌注并干擾腎小管上皮細胞DNA、RNA的合成[2]。但新的研究顯示，鉑類介導的腎毒性可能與近端小管上皮細胞基膜外側膜上的有機陽離子轉運蛋白(OCTs)，特別是OCT2，和近端小管刷狀緣膜上的多藥及毒素外排轉運蛋白(MATE)，尤其是MATE2的分布失衡有關[14]。

雙磷酸鹽類藥物 治療骨質疏松的口服劑量一般不引起腎臟損害，而用于治療代謝性骨病、高血鈣危象、多發(fā)性骨髓瘤、Paget’s 病的含氮雙磷酸鹽(如唑來膦酸、帕米膦酸)，大劑量使用時易引起腎臟損害。其特征性改變是Na+-K+泵紊亂、刷狀緣脫落和腎小管上皮細胞凋亡[15]。唑來磷酸鹽主要引起ATN,而帕米磷酸鹽則表現為局灶節(jié)段性腎小球硬化和腎小管近端腎小管上皮細胞壞死[16]。其致ATN的機制為雙磷酸鹽類藥物可能通過內吞作用進入近端腎小管上皮細胞并整合為ATP類似物，抑制ATP 依賴性通路和細胞能量供給，進而損傷腎小管上皮細胞。此外，研究表明雙磷酸鹽類藥物還可通過抑制肌動蛋白裝配而損壞細胞骨架結構，致使刷狀緣脫落[3]。

馬兜鈴酸 作為馬兜鈴科植物來源的腎毒素，常是中藥關木通、淮木通(統稱木通)的主要成分，可導致ATN、快速進展的腎小管間質纖維化及泌尿系腫瘤[17]。既往研究顯示大劑量 (≥ 10 g/d)短期服木通可導致ATN，而且腎小管上皮細胞不能再生，病變可進展為慢性間質纖維化。小劑量(≤6 g/d)長期服用者腎臟病變以寡細胞性間質纖維化及間質小動脈狹窄為特征[18]。馬兜鈴酸可誘導腎小管上皮細胞的DNA損傷、產生氧自由基、分泌趨化因子、造成細胞周期停滯及細胞凋亡。巨噬細胞通過轉化生長因子β(TGF-β)/Smad-3的腎纖維化作用與核因子κB(NF-κB)介導的炎癥反應共同促進腎小管間質纖維化，因此有研究認為巨噬細胞是參與馬兜鈴酸腎病的主要炎性細胞。動物實驗表明針對巨噬細胞的c-fms激酶抑制劑可能是慢性馬兜鈴酸腎病的一種新型療法[17]。

橫紋肌溶解 某些藥物(如他汀類降脂藥、中樞神經興奮劑)可影響橫紋肌細胞膜、膜通道及其能量供應，破壞細胞膜完整性，使細胞內容物(如肌紅蛋白、肌酸激酶、小分子物質等)外漏至細胞外液及血液循環(huán)中，導致腎小管上皮細胞壞死、腎小管阻塞及腎臟缺血。常見臨床表現包括少尿、無尿、水電解質及酸堿平衡紊亂，如未及時處理可發(fā)生彌漫性血管內凝血(DIC)、多器官功能障礙綜合征(MODS)。他汀類藥物通過影響Na+-Ca2+交換體、鈣泵的功能，致使胞質Ca2+濃度升高，進而引起脂質過氧化、線粒體功能障礙及肌纖維斷裂[19]。

滲透性腎病 滲透性腎病是ATN的特殊類型，主要表現近端小管上皮細胞腫脹及空泡變性，遠端小管及集合管幾乎不受累。引起滲透性腎病的常見藥物包括甘露醇、靜脈注射用人免疫球蛋白、低分子右旋糖酐及羥乙基淀粉。這些藥物的發(fā)病機制基本相似，主要通過胞飲作用被近端腎小管吸收，但不能被分解，從而不斷堆積，形成滲透梯度，引起細胞內水分積聚，導致腎小管上皮細胞腫脹[2]。近來研究發(fā)現術中使用的抗黏連劑也能引起滲透性腎病[6]。

甘露醇 甘露醇導致的滲透性腎病占利尿劑所致腎臟損害的40.97%[20]。大劑量(>200 kg/d或48h內累計用量>400 kg)使用時易引起腎臟損害，好發(fā)于使用后的12h～7d內，尤其是24h～48h內[21]。

靜脈注射用人免疫球蛋白(IVIG) IVIG廣泛應用于原發(fā)性或繼發(fā)性免疫球蛋白IgG缺乏或低下癥、原發(fā)性血小板減少性紫癜、各種細菌和病毒引起的嚴重感染、川崎病及其他免疫調節(jié)紊亂的疾病。為了減少不良反應，其在制備過程中通常會添加一些穩(wěn)定劑，如蔗糖、葡萄糖、麥芽糖及氨基酸等。因為腎小管上皮細胞刷狀緣酶可分解代謝麥芽糖、葡萄糖和甘氨酸，因此使用麥芽糖、葡萄糖或甘氨酸而不是蔗糖作為穩(wěn)定劑的新一代IVIG，理論上不會導致滲透性腎病。但每種添加劑的IVIG都有導致滲透性腎病的報道，相關研究認為IVIG本身就具有腎小管毒性，而穩(wěn)定劑則會不同程度地加重腎臟損害[7]。

低分子右旋糖酐 臨床上主要用來擴容、利尿及改善微循環(huán)。低分子右旋糖酐是一類右旋糖酐聚合物，平均分子量為40 000 Da(10 000～8 000 Da不等)，其引起的腎臟損害與平均分子量大小成正比，少尿狀態(tài)下使用易發(fā)生AKI。有研究顯示原發(fā)病病程較長、既往激素治療不敏感、血紅蛋白偏低、已存在腎小管間質損傷的腎病綜合征患者使用低分子右旋糖酐的長期預后不佳[22]。

抗黏連劑 高分子抗腹膜黏連材料可顯著緩解術后疼痛，預防術后腹膜黏連、減少腸梗阻的發(fā)生。但愈來愈多的研究證實這類制劑可在一定程度上損傷腎臟，其腎損害與薄膜制劑組成成分相關，分子量越大，腎臟損害越重，通常為可逆性。相比多聚糖生物膜，羥丙基甲基纖維素膜和透明質酸膜對腎臟的損害較低。其發(fā)生機制尚不清楚，既往認為大分子物質阻塞腎小管及血漿滲透壓升高是小管上皮細胞空泡形成的原因。但新的研究認為腎小管上皮細胞通過胞飲作用攝取低聚糖，并誘捕它們進入囊泡后逐漸在溶酶體中蓄積，最終占據整個細胞質[6]。

腎小管-間質損傷

AIN 藥物引起的AIN占目前藥物性腎損傷的3%～15%[23]，是AIN最常見的病因，以抗生素、非甾體抗炎藥(NSAIDs)及質子泵抑制劑(PPI)最為多見[24]。藥物引起的AIN是一種超敏反應，系B型非IgE介導的細胞免疫損傷，藥物通過半抗原化、抗原模擬、抗原形成等機制具有免疫原性，與內源性腎小管/間質蛋白(固有抗原)或外源性抗原蛋白(種植抗原)作用使其成為半抗原或抗原，誘導抗體形成免疫復合物激發(fā)免疫炎癥反應(圖1)[25]。藥物引起的AIN的標志性病理特征是間質水腫，伴CD4+T淋巴細胞、嗜酸粒細胞及單核細胞浸潤的腎小管-間質炎癥。但少數情況下可出現上皮樣細胞及多核巨細胞的浸潤，即肉芽腫性AIN，相關研究表明(經組織活檢證實)其發(fā)生率在0.5%～5.9%，常見藥物見表2[1,26-27]，與急性過敏性間質性腎炎相比，其預后相對較差。

圖1 藥物相關急性間質性腎炎的發(fā)病機制[25]APC：抗原提呈細胞；DC：樹突狀細胞；RTE：腎小管上皮細胞；MHC：組織相容性復合體；TCR：T細胞表面受體；CKD：慢性腎臟??；EMT：上皮細胞-間充質轉化；TGF-β：轉化生長因子β；發(fā)病機制：藥物本身不具有免疫原性,直接或經代謝酶分解后與蛋白類載體連接，形成半抗原-載體復合物后具備免疫原性，抗原提呈細胞(如RTE、DC、巨噬細胞)攝取抗原，與MHC形成復合物，抗原-MHC復合物與TCR結合后激活T細胞，促進炎癥細胞及細胞因子的浸潤，導致免疫損傷。不同類型T細胞的效應不同。腎小管上皮細胞損傷反過來會促進炎癥和損傷細胞因子的釋放。炎癥細胞釋放TGF-β，通過EMT激活成纖維細胞最終導致間質纖維化，慢性腎功能不全

損傷形式具體藥物急性間質性腎炎NSAIDs/COX-2抑制劑;H2R拮抗劑:西咪替丁、雷尼替丁PPI:奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑抗生素:青霉素、頭孢菌素、磺胺類、莫西沙星、環(huán)丙沙星、萬古霉素、大環(huán)內酯類、四環(huán)素、利福平肉芽腫性急性間質性腎炎抗生素:慶大霉素、萬古霉素、頭孢呋辛、克拉霉素、呋喃妥因、環(huán)丙沙星、NSAIDs、抗驚厥類藥物、別嘌呤醇、利尿劑、卡馬西平慢性間質性腎炎鋰劑;鎮(zhèn)痛劑:NSAIDs、可卡因;環(huán)孢素腎鈣質沉著癥磷酸鈉鹽口服液

NSAIDs：非甾體抗炎藥；COX-2抑制劑：環(huán)氧化酶2抑制劑，也屬于非甾體抗炎藥；H2R抑制劑：組胺H2受體拮抗劑；PPI：質子泵抑制劑

PPI導致AIN的臨床癥狀并不典型，通常比較輕微，很少發(fā)生全身過敏反應。因此AIN的確診多在使用PPI后的1周至9個月內，平均發(fā)病時間為9.9周，而其他藥物的發(fā)病時間窗多為10～14d。因此研究認為PPI導致的AIN預后欠佳，易發(fā)展成為慢性腎功能不全[28]。

慢性間質性腎炎(CIN)

鋰劑 鋰劑可導致多種腎臟疾病，如腎性尿崩癥、急性腎小管損傷、慢性腎小管-間質損傷及腎病綜合征(微小病變腎病或局灶性節(jié)段性腎小球硬化)[10]。鋰劑可在沒有AKI的基礎上發(fā)生CIN，通常是一種進展的、不可逆轉性損害。用藥時間及累積劑量是主要影響因素。組織病理上主要表現間質纖維化、腎小管萎縮及腎小球硬化[4]。研究認為其發(fā)病機制可能與長期激活Wnt信號傳導通路有關[29]。

止痛劑 長期使用止痛劑(如NSAIDs、可卡因)，特別是同時使用多種止痛劑時易導致CIN、腎乳頭壞死和慢性腎功能衰竭。在美國，止痛劑腎病占終末期腎病的1%～3%，其中大多數患者使用止痛劑總量超過2～3 kg。致病機制可能與藥物代謝產物蓄積，誘發(fā)脂質過氧化反應相關[30]。

腎鈣質沉著癥 多見于腎功能不全合并高危因素的患者口服磷酸鈉鹽數天至數月后出現AKI的臨床表現。磷酸鈉鹽口服液廣泛用于結腸鏡檢查，常規(guī)口服劑量下，血磷平均上升3.0 mg/dl,血鈣下降0.3 mg/dl,腎功能正常的患者一般不會發(fā)生腎臟損害，充分水化療法多可使腎功能恢復。但血磷>10.0 mg/dl時，需考慮透析治療。其發(fā)病機制可能與過量的磷酸與鈣結合形成磷酸鈣鹽，廣泛沉積于腎小管、集合管有關[2]。

腎小管內阻塞

結晶性腎病 藥物本身或其代謝產物在尿液中不易溶解，從而形成晶體，在腎小管內造成機械性阻塞，是腎后性腎損傷的表現形式之一。常見藥物有甲氨蝶呤、氨苯蝶啶、茚地那韋、阿昔洛韋、磺胺嘧啶及環(huán)丙沙星[1]。尿液pH及有效循環(huán)容量是主要影響因素。各種原因致有效循環(huán)容量絕對或相對不足時，尿流速度減慢，藥物結晶的風險增加。尿液pH直接影響藥物的溶解性，以茚地那韋為例，當尿液pH為5.5～7.0時，其溶解性較低，易造成結晶性腎病[2]。研究顯示使用甲氨蝶呤后的24～48h內可能是晶體形成的高峰期[31]。

危險因素及干預措施

健康教育、提高警惕及早期干預是減輕藥物性腎小管-間質損傷的主要途徑。KDIGO指南提出藥物性腎小管間質損傷存在可糾正的危險因素(表3)[32-33]，如容量不足、聯合用藥、暴露時間等。常見增加腎臟損害的藥物組合包括NSAIDs、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、利尿劑所致的“三重打擊”、順鉑加慶大霉素、辛伐他汀加環(huán)孢素A、萬古霉素加頭孢他啶、萬古霉素加氨基糖苷類、頭孢菌素加阿昔洛韋、頭孢菌素加氨基糖苷類等。有研究表明給藥途徑也可能是一個危險因素，動脈注射造影劑會增加造影劑腎病的風險，但關于這點并未達成共識[33]。

表3 藥物性腎臟損害的危險因素

藥物性腎小管上皮細胞損傷多為劑量依賴的腎損害，根據腎功能水平合理選擇用藥劑量及用藥時間多可避免急性腎損傷；而急性間質性腎炎通常為特發(fā)性免疫炎癥反應，多與劑量無關[34]，常需立即停藥，近期回顧性研究表明在確診AIN后的7d內及時給予小劑量糖皮質激素可促進腎功能恢復[35]，但并未得到隨機對照試驗的驗證[34]。預防是減輕藥物性腎臟損害的最佳方法。在選擇可能致腎臟損害藥物時，需權衡利弊，改用替代藥物，糾正危險因素，個體化合理選擇劑量并頻繁監(jiān)測腎功能[32]。KDIGO指南提出在藥物相關性腎損害的早期階段對其干預措施包括盡可能停一切腎毒性藥物、確保足夠的容量狀態(tài)、監(jiān)測血清肌酐及尿量、監(jiān)測血流動力學、避免高血糖[33]。而對于腎小管內阻塞造成的腎臟損害，除充分水化治療外，仍需注意維持適當的尿液pH。另有研究認為充分水化、使用N-乙酰半胱氨酸可有效預防造影劑腎病，但關于使用何種補液液體，口服還是靜脈應用N-乙酰半胱氨酸，尚需進一步明確[34]。

小結：損傷腎小管-間質的藥物種類繁多，是常見的AKI原因，不同程度地影響患者原發(fā)病的預后。因此，加強對藥物性腎小管-間質損傷的認識、強化危險評估及早期干預的意識，對減輕腎損害具有重要意義。此外，藥物所致腎小管-間質損傷的機制十分復雜，尚不明確，為確保用藥安全，參考腎功能水平合理選擇用藥，并采用現代分子生物學最新技術，在分子、細胞和整體水平上進行系統的毒性機制研究及損傷標記檢測，以實現早期發(fā)現、早期干預意義重大。

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(本文編輯 凡 心)

Drug-induced renal tubular-interstitial diseases

SHENGAiqin，LIShijun

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016,China

Drug-induced tubular-interstitial injury is a common complication in numerous medical procedures, with variable clinical presentations ranging from mild, reversible injury of renal functions to End-stage renal disease. The mechanisms of drug-induced tubular-interstitial diseases may differ from various drugs. To improve the diagnosis and treatment, this paper will review the clinical presentations, pathology, pathogenesis, prevention and treatment of the drug-induced tubular-interstitial diseases.

acute tubular necrosis drug-induced tubular-interstitial nephritis pathogenesis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.016

南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(盛愛芹) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-05-13