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紫杉醇同期化療聯(lián)合后程超分割調(diào)強(qiáng)放療在ⅢB期宮頸癌治療中的臨床研究

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目的：探討后程超分割調(diào)強(qiáng)放療在ⅢB期宮頸癌的可行性及療效。方法：將2011年4月至2013年3月我科收治的79例ⅢB期宮頸鱗癌患者分為傳統(tǒng)外照射結(jié)合二維后裝治療組（A組，49例），前程常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療+后程超分割調(diào)強(qiáng)放療組（B組，30例）。兩組患者每周均應(yīng)用“紫杉醇”同期化療。對(duì)兩組患者的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行比較。結(jié)果：A、B兩組的腫瘤消退率為65．3%、90%（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3年生存率分別為60．9%、69．3%（P＞0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近期反應(yīng)：A、B組腸道反應(yīng)發(fā)生率為77．6%、46．7%（P＜0.05），膀胱反應(yīng)發(fā)生率為36.7%、6．7%（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。遠(yuǎn)期反應(yīng)：A、B組中重度放射性直腸炎發(fā)生率為34.7% 、13.3%（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：前程常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療+后程超分割調(diào)強(qiáng)放療治療ⅢB期宮頸癌療效不劣于傳統(tǒng)治療方法，但不良反應(yīng)輕，是該期患者的一種治療選擇。

宮頸癌；超分割調(diào)強(qiáng)放療；同期化療

目前，傳統(tǒng)外照射結(jié)合二維后裝放療仍為宮頸癌的主要治療方法。但二維后裝放療劑量分布適形度差，在治療偏心性腫瘤時(shí)常常出現(xiàn)劑量欠缺區(qū)，導(dǎo)致腫瘤的殘留和治療失敗。三維適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）通過(guò)CT逐層掃描及計(jì)劃靶區(qū)優(yōu)化，使放療高劑量區(qū)與腫瘤高度適形并最大限度減少正常組織的照射，從而提高療效和減輕正常組織的不良反應(yīng)。放射生物學(xué)和臨床資料顯示宮頸癌放療后有腫瘤加速再增殖的現(xiàn)象。加速再增殖主要發(fā)生在放療中、后期。因此，在療程后段采用加速超分割放療，極有可能使療效提高。本研究將2011年4月至2016年3月我科收治的79例ⅢB期宮頸鱗癌患者分為傳統(tǒng)外照射結(jié)合二維后裝治療組（A組，49例），前程常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療+后程超分割調(diào)強(qiáng)放療組（B組，30例）。對(duì)兩組的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2011年4月至2013年3月我科收治的宮頸鱗癌患者79例，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，按國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2009年臨床分期標(biāo)準(zhǔn)診斷ⅢB期，按就診先后順序和意愿分為傳統(tǒng)外照射結(jié)合二維后裝治療組（A組，49例），前程常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療+后程超分割調(diào)強(qiáng)放療組（B組，30例）。兩組患者各項(xiàng)臨床特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，資料具有可比性(見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者的臨床特點(diǎn)

1.2 治療方法

（1）A組 采用傳統(tǒng)外照射，8 MV－X線全盆腔前后對(duì)穿野照射2 Gy／次，每周4～5次，劑量達(dá)32－36 Gy后改為四野垂直照射，劑量總量達(dá)50～60 Gy／6～8周，腔內(nèi)后裝放療于每周進(jìn)行1次(當(dāng)天停外照射)，劑量A點(diǎn)6 Gy，共6次，總量36 Gy。

（2）B組采用前程常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療+后程超分割調(diào)強(qiáng)放療

體位固定及CT掃描：用開(kāi)塞露塞肛讓患者排清大小便后喝水1000毫升，膀胱儲(chǔ)尿2小時(shí)后按要求體位臥于立體定位架內(nèi)，用熱塑成型體膜固定位，在患者體表及體膜上做好標(biāo)記，帶定位裝置進(jìn)行薄層CT掃描(平掃+增強(qiáng))，層間距3 mm。掃描CT影像數(shù)據(jù)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)絀MRT計(jì)劃系統(tǒng)工作站上。

靶區(qū)勾畫：腫瘤靶區(qū)包括臨床和影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的宮頸腫物直接侵犯病灶，包括全宮頸、受侵宮體和陰道、宮旁腫瘤病灶（GTV）及盆腔、腹股溝腫大淋巴結(jié)（GTVnd）。高危預(yù)防區(qū)（CTV1）包括子宮、全宮頸、陰道（要包括受侵陰道下至少3cm）、及宮頸旁、宮體旁、陰道旁區(qū)域。低危預(yù)防區(qū)（CTV2）在CTV1基礎(chǔ)上還包括兩側(cè)髂內(nèi)淋巴結(jié)、閉孔淋巴結(jié)、髂外淋巴結(jié)、髂總淋巴結(jié)、骶前淋巴結(jié)，如腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或陰道下段受侵還包部份腹股溝淋巴結(jié)引流區(qū)。

放療方法：采用IMRT 7－9野設(shè)計(jì)，分兩程進(jìn)行。第一程CTV1+ GTVnd 55Gy/25次，CTV2 45 Gy／25次，放療20次時(shí)重新進(jìn)行CT掃描并勾畫靶區(qū)。第一程放療結(jié)束后開(kāi)始第二程超分割調(diào)強(qiáng)放療。殘留GTV推量19.2Gy/12次, 殘留GTVnd推量15.6～18Gy/12次,每天2次，中間間隔時(shí)間大于6小時(shí)。外照射結(jié)束時(shí)進(jìn)行婦科檢查及復(fù)查MRI或CT，如考慮宮頸局部腫瘤殘留加二維后裝放療2至3次，每次6Gy。

同期化療方案：A、B兩組患者放療期間均應(yīng)用 “紫杉醇60mg/m2”同期化療，每周一次，共5至6程。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)放療前、結(jié)束和放療后3個(gè)月，進(jìn)行盆腔加強(qiáng)CT或MRI檢查，記錄腫瘤大小、侵犯范圍，記錄病灶消退情況。(2)放療后3年生存率。(3)放療近期(放療過(guò)程及放療后3個(gè)月內(nèi))直腸、膀胱反應(yīng)。(4)遠(yuǎn)期反應(yīng)：放療半年以后直腸、膀胱反應(yīng)及腹壁、盆腔纖維化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用c2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法,生存率的差異采用Log-rank法進(jìn)行檢驗(yàn)。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

全程放療結(jié)束后3個(gè)月病灶全消率A組為65．3%(32／49)，B組有5例患者加局部二維后裝放療2次，3個(gè)月病灶全消率為90%(27／30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 放療后3年生存情況

兩組患者放療結(jié)束后每月隨訪一次，其間有8人失訪（A組6人，B組2人），隨訪率達(dá)89.9%。3年生存率A組60．9%，B組69．3%，B組生存期有改善趨勢(shì)，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。（見(jiàn)圖1）

2.3 近期反應(yīng)

腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為大便次數(shù)增多，個(gè)別病例伴有腹痛。根據(jù)大便次數(shù)分為輕度(＜5次／天)、中度(5～10次／天)、重度(＞10次／天)。A組輕度反應(yīng)14例，中度反應(yīng)18例，重度反應(yīng)6例，總的反應(yīng)率為77．6% (38／49)，B組輕度反應(yīng)10例，中度反應(yīng)3例，重度反應(yīng)1例，總的反應(yīng)率為46．7%(14／30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。膀胱反應(yīng)A組發(fā)生率為36.7%(18／49)，B組的發(fā)生率為6．7%(2／30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。

圖1 A、B兩組患者3年生存曲線

2.4 遠(yuǎn)期反應(yīng)

遠(yuǎn)期反應(yīng)主要表現(xiàn)為放射性直腸炎。根據(jù)腸鏡檢查結(jié)合臨床分為3度：(1)輕度，腸壁黏膜充血、水腫，無(wú)明顯臨床癥狀。(2)中度，直腸壁有散在糜爛灶、出血點(diǎn)或小潰瘍。間有血便但量少不引起患者貧血或僅輕度貧血容易糾正。(3)重度，有較大的深在潰瘍或腸管明顯狹窄、梗阻或穿孔等。患者長(zhǎng)期便血并引起中重貧血難以糾正。A組發(fā)生率為46．9%(23／49)，其中輕度6例，中度12例，重度5例。B組發(fā)生率為33.3%(10／30)，其中輕度6例，中度3例，重度1例。兩組反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05) ，但中重度放射性直腸炎發(fā)生率（34.7% VS 13.3%）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。

3 討論

局部晚期宮頸癌以放射治療為主。目前，國(guó)內(nèi)三維后裝放療尚未普及，多數(shù)單位仍采用傳統(tǒng)盆腔外照射加二維后裝放療。由于盆腔前后對(duì)穿野或四野照射劑量分布適形度差，膀胱、直腸、小腸受到較高劑量的外照射。同時(shí)，近距離二維腔內(nèi)后裝放療劑量分布模式固定，高劑量區(qū)以陰道、宮腔管內(nèi)施源器為中心呈對(duì)稱性分布且遵守劑量與距離的平方成反比規(guī)律。臨床上又常存在陰道或?qū)m頸管粘連，施源器放置不理想等情況，從而導(dǎo)致對(duì)于偏心性腫瘤如IIIB期宮頸癌宮旁、盆壁區(qū)域腫瘤常因距離放射源較遠(yuǎn)往往受量不足，反而施源器周圍正常組織如直腸等受到過(guò)量照射問(wèn)題[1]。因此，對(duì)于局部晚期宮頸癌，腫瘤控制率低及較高的放射后遺癥仍是傳統(tǒng)放療方法無(wú)法克服的難題。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，在宮頸癌放射治療失敗的患者中，70%盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)，30%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)者中60%宮旁復(fù)發(fā)，近40%局部復(fù)發(fā)。提高宮頸癌放療技術(shù)關(guān)鍵是提高腫瘤照射劑量，降低周圍正常組織如膀胱、直腸等的受照射體積及劑量。

IMRT通過(guò)CT模擬定位，在三維計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)下進(jìn)行精確放療，使得放療高劑量區(qū)在三維立體空間上與腫瘤高度適形從而解決腫瘤的偏心性生長(zhǎng)問(wèn)題，同時(shí)可最大限度減少正常組織的照射，起到提高療效和減輕正常組織的不良反應(yīng)。國(guó)外Van de Bunt L[3]等開(kāi)展宮頸癌三維適形放療（3DCRT）、調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)與傳統(tǒng)放療(CRT)療效比較，得出結(jié)論IMRT靶區(qū)體積照射劑量明顯提高，腫瘤消退率提高，小腸、直腸、膀胱受照射體積及劑量明顯降低。IMRT優(yōu)于3DCRT，3DCRT優(yōu)于CRT。

時(shí)間劑量因子的研究是宮頸癌放射治療的重要課題，一直倍受學(xué)者的關(guān)注。放射生物學(xué)研究提示腫瘤加速再增殖主要發(fā)生在放療中、后期，因此，在療程前半段采用常規(guī)分割放療，后段加速超分割放療。極有可能使療效提高。Kavanagh BD等[4]使用該方法對(duì)20例III期宮頸癌進(jìn)行前瞻性臨床研究，5周內(nèi)分25次全盆外照射，1.8Gy/次，總劑量45Gy。在后3周的周一、三、五全盆外照射后6小時(shí)小野加量1.6Gy/次，共9次，劑量14.4Gy，此小野包括宮旁組織和宮頸原發(fā)病灶，并常規(guī)結(jié)合腔內(nèi)后裝放療，結(jié)果顯示出該治療方法能改善局部控制率，不增加并發(fā)癥。Matsuura K等[10]通過(guò)對(duì)7例拒絕常規(guī)腔內(nèi)后裝放療患者在三維適形下單純進(jìn)行加速超分割治療，劑量60-70.8Gy，結(jié)果顯示療效肯定，這為不適宜后裝放療患者治療提供了新思路。

本研究通過(guò)三維適形調(diào)強(qiáng)放療使得高劑量區(qū)與腫瘤空間分布高度一致，避免二維后裝由于IIIB期宮頸癌宮旁、盆壁區(qū)域腫瘤因距離放射源較遠(yuǎn)引起局部劑量的偏低從而導(dǎo)致腫瘤的殘留，同時(shí)也避免了周圍正常組織如直腸等受到過(guò)高照射問(wèn)題。并且，結(jié)合腫瘤放療中、后期有加速再增殖特性，采用后程超分割放療以提高放療的總劑量，縮短療程以提高療效。并且還應(yīng)用“紫杉醇”同期增敏化療。結(jié)果顯示，放療結(jié)束時(shí)3個(gè)月時(shí)B組較A組有較高的腫瘤緩解率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。直腸、膀胱的急性反應(yīng)B組較A組發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。遠(yuǎn)期放射性直腸炎兩組的總發(fā)生率差異雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但中重度放射性直腸炎B組是遠(yuǎn)低于A組且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3年生存率B組較A組顯示有生存的優(yōu)勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本人考慮可能的原因有：第一，入組的樣本量不夠，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)檢測(cè)的效能低，無(wú)法得出有意義的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。下一步可以繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。第二，IIIB期宮頸癌常伴宮旁組織浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，容易進(jìn)一步繼發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致雖然腫瘤局控率高但患者還是死于遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。但總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于目前還沒(méi)有開(kāi)展三維后裝放療的單位，在治療IIIB期宮頸癌的時(shí)候，相對(duì)于傳統(tǒng)放療方法，前程常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療+后程超分割調(diào)強(qiáng)放療這種模式也是一種較好的選擇。

（作者單位：湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院湖南省人民醫(yī)院）

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