劉長城，王　偉

(中國石油化工股份有限公司北京化工研究院，北京 100013)

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綜述與展望

間規(guī)聚苯乙烯催化劑研究進展

劉長城，王偉*

(中國石油化工股份有限公司北京化工研究院，北京 100013)

摘要：間規(guī)聚苯乙烯是一種高熔點的高分子材料，具有多方面優(yōu)異特性，在多個領域有廣泛的應用前景。綜述用于苯乙烯間規(guī)聚合的單中心過渡金屬催化劑的研究進展，總結各類催化劑用于聚合的特點。簡單的單茂鈦催化劑(Cp’TiX3)是最早用于有效催化苯乙烯間規(guī)聚合的催化劑，但活性和間規(guī)聚合物含量都有待提高；結構如Cp’TiXnL的單茂鈦催化劑，通過引進非茂給電子配體，可以大大提高聚合活性，提高間規(guī)聚合物比例，某些催化劑還可以實現(xiàn)活性聚合；ⅢB過渡金屬(鈧和稀土元素)化合物作為間規(guī)聚苯乙烯聚合催化劑的研究，有助于理解苯乙烯間規(guī)聚合，乃至烯烴配位聚合機理。對間規(guī)聚苯乙烯催化劑工業(yè)現(xiàn)狀和研發(fā)需求進行分析。

關鍵詞：石油化學工程;間規(guī)聚苯乙烯；單中心過渡金屬催化劑；聚合

聚烯烴材料已經成為日常生活和工業(yè)應用中不可或缺的材料，市場容量還在不斷增長。從傳統(tǒng)齊格勒-納塔催化劑到茂金屬催化劑，再到非茂金屬和后過渡金屬催化劑，烯烴聚合科技發(fā)展的歷史就是烯烴聚合催化劑發(fā)展的歷史,可以說，催化劑技術是聚烯烴工業(yè)的命脈[1]。另一方面，烯烴聚合催化劑的發(fā)展也促進了催化化學和金屬有機化學的基礎研究。20世紀80年代以來，茂金屬催化劑的研究充分證明了這一點[2]。與傳統(tǒng)齊格勒-納塔催化劑相比，茂金屬和其他均相催化劑(非茂金屬和后過渡金屬催化劑)可以賦予聚烯烴材料更獨特的結構和性能，如更高的分子量、更均一的分子量分布和化學組成分布。許多高成本和高毒性材料可以用低成本、環(huán)境友好和易回收的聚烯烴材料代替[1-2]，設計新型和具有獨特性能的催化劑成為聚烯烴工業(yè)發(fā)展的關鍵。

間規(guī)聚苯乙烯是一種高熔點(270 ℃)的高分子材料，結晶速率快，密度低，彈性模量高，吸濕率低，介電常數(shù)小，對有機溶劑和化學試劑抵抗力強，在汽車工業(yè)、電子工業(yè)和工業(yè)包裝領域具有廣泛的應用前景，并可替代一些成本高和污染重的材料。

1986年，Ishihara N等[3-4]報道了溫和條件下合成間規(guī)聚苯乙烯，使用單茂鈦-MAO催化體系，產物熔點為270 ℃，比等規(guī)聚苯乙烯高40 ℃，產物的重均分子量(Mw)為82 000。并對其他絡合物進行研究發(fā)現(xiàn)，盡管聚合活性不同，但所有鈦的絡合物都可以催化苯乙烯的間規(guī)聚合，但其他過渡金屬，如Zr、Hf、V、Nb、Ta、Cr、Co和Ni等均不能催化生成間規(guī)聚苯乙烯[5]。

本文綜述用于苯乙烯間規(guī)聚合的單中心過渡金屬催化劑研究進展，介紹單茂鈦催化劑(Cp’TiXnL)、帶有給電子配體的單茂鈦催化劑(Cp’TiX2L)、帶有非茂配體的鈦催化劑以及ⅢB過渡金屬(鈧和稀土元素)催化劑，總結各類催化劑用于聚合的特點，對間規(guī)聚苯乙烯催化劑工業(yè)現(xiàn)狀和研發(fā)需求進行分析。

1單茂鈦催化劑

由于發(fā)現(xiàn)使用CpTiCl3(1)-MAO體系可以有效催化合成間規(guī)聚苯乙烯，各種取代的半茂金屬Cp’TiXnL(Cp’=取代環(huán)戊二烯基;X=鹵素等)成為研究間規(guī)聚苯乙烯合成的首選催化劑。

Ready T E等[6]使用IndTiCl3(2)作為催化劑，研究苯乙烯的間規(guī)聚合，結果表明，與CpTiCl3相比，IndTiCl3催化苯乙烯間規(guī)聚合具有更高的催化活性，所得聚合物中間規(guī)聚苯乙烯占的比例更高。認為Ind配體的供電子能力高于Cp配體，IndTiCl3催化劑表現(xiàn)出更高的催化活性，而Ind配體的立體位阻高于Cp，更有利于聚合產生間規(guī)聚苯乙烯。同時，兩種體系的催化活性都有較強的溫度依賴性。另外報道了5種催化劑Cp’TiCl3(3)[Cp’=a.Cp;b.Me4Cp;c.Ph4Cp;d.Me4CpPPh2;e.Me3SiCp][7]，研究發(fā)現(xiàn),催化劑結構對聚合活性、間規(guī)聚苯乙烯在產物中的比例以及間規(guī)聚苯乙烯分子量都有重要影響，3b的聚合活性和間規(guī)聚苯乙烯比例最高，而3e得到的間規(guī)聚苯乙烯具有最高的分子量(Mw=400 000),認為是絡合物整體的電子云密度和配體的立體效應所致。

Xu G等[8]合成了系列新型的半茂金屬絡合物Cp’TiCl3(4)(Cp’=a.2-Me-thBenz[e]Ind;b.2,3-Me2-thBenz[e]Ind;c.1,2,3-Me3-thBenz[e]Ind;d.2-Me-3-Ph-thBenz[e]Ind)，進行了苯乙烯間規(guī)聚合的研究，研究發(fā)現(xiàn),配體取代基影響聚合活性和聚合物分子量。另外，聚合溫度(T)和Al與Ti物質的量比對聚合結果有較大影響。催化活性可達27.0×104kg·(mol·h)-1(催化劑4d,Al與Ti物質的量比為4 000, 60 ℃)，聚合物Mw最高可達740 000(催化劑4d, Al與Ti物質的量比為1 000,20 ℃)。

Qian X等[9]報道了RCpTiCl3(5)(R=a.CH2=CHCH2;b.CH3CH2CH2;c.CH2=CHCH2CH2;d.CH3CH2CH2CH2)作為苯乙烯間規(guī)聚合催化劑的研究，催化劑5具有與催化劑1相近的催化活性，但由于引進了取代基，催化劑5的熱穩(wěn)定性比催化劑1好。研究表明，結構如Cp’TiXnL的絡合物是有效的苯乙烯間規(guī)聚合催化劑，聚合結果通常受到催化劑結構特別是Cp環(huán)上取代基的影響,并對X配體的影響進行了研究。

Kaminsky W等[10]研究了含氟的半茂金屬絡合物催化劑的苯乙烯間規(guī)聚合,使用Cp’TiF3催化劑，其聚合活性通常比含氯催化劑Cp’TiCl3高幾十甚至幾百倍。使用MeCpTiF3為催化劑時，在適當條件下，可得到分子量為1 420 000的間規(guī)聚苯乙烯。

Xu G等[11]合成了系列含氟的半茂鈦絡合物Ind’TiF3(6)，研究苯乙烯間規(guī)聚合行為，并與相應的含氯絡合物進行對比，研究發(fā)現(xiàn)，含氟催化劑的催化活性高于含氯催化劑，所得聚合物的分子量也高，以6 g催化劑得到的間規(guī)聚苯乙烯Mw高達950 000。認為氟原子使聚合鏈增長速率大大提高，增大鏈增長常數(shù)與鏈轉移常數(shù)的比值，從而在增加聚合活性的同時，提高聚合物分子量。

半茂金屬絡合物Cp’TiXnL可以有效催化苯乙烯的間規(guī)聚合，其聚合活性和聚合物分子量不僅受Cp配體的影響，也受X配體的影響，而且聚合條件對聚合結果也有重要作用。為了得到更滿意的聚合結果，研究者對催化劑結構進行修飾，其中,以帶有一個給電子配體的半茂金屬絡合物Cp’TiCl2L(L=供體配體)尤其受到關注。

Liu J F等[12]使用CpTiCl2OR(7)作為苯乙烯間規(guī)聚合的催化劑，發(fā)現(xiàn)R基團位阻較大時，聚合活性較高;R為不飽和基團時，活性較低。研究了IndTiCl2OR(8)對苯乙烯間規(guī)聚合的催化聚合行為[13]。催化劑8a-c的聚合活性均高于無給電子配體的絡合物IndTiCl3(2)，而8d活性低于催化劑2。聚合溫度對聚合活性有影響，聚合溫度50 ℃時，所有催化劑表現(xiàn)最高活性。以1-MeIndTiCl2OR(9)為催化劑，探討了苯乙烯間規(guī)聚合,與催化劑8相比，催化劑9表現(xiàn)出更高的催化活性[14]。

Byun D J等[15]使用催化劑Cp’TiCl2OR(10,11)進行苯乙烯間規(guī)聚合，考察帶有不同取代基Cp和不同給電子配體的影響，研究發(fā)現(xiàn)，所有帶有苯氧基給電子配體催化劑的苯乙烯間規(guī)聚合活性均高于催化劑Cp’TiCl3，Cp結構和給電子配體對聚合活性均有影響。催化劑結構對聚合物分子量也有影響，催化劑11a可催化得到Mw為550 000的間規(guī)聚苯乙烯，在相同條件下(聚合溫度55 ℃)，催化劑10a(Mw=58 000)、10b (Mw=182 000)、10c (Mw=200 000)、10d (Mw=530 000)、11b (Mw=287 000)、11c (Mw=296 000)和11d (Mw=114 000)得到的間規(guī)聚苯乙烯分子量則較低。在特定條件下，催化劑11a可催化得到分子量高達1 777 000的間規(guī)聚苯乙烯。使用以亞胺基為給電子配體的半茂鈦12研究了苯乙烯的間規(guī)聚合[16]，結果表明，催化劑的聚合活性和所得聚合物的分子量均比催化劑10和 11低很多，表明這類催化劑用于苯乙烯間規(guī)聚合時，給電子配體起關鍵作用。

Wang W等[17]和王偉等[18-20]采用硫原子配位的單茂鈦化合物為催化劑Cp*X2SR(13)，進行苯乙烯間規(guī)聚合,研究發(fā)現(xiàn),隨著MAO用量的增加，聚合活性與聚合物分子量顯著增加。

Kim Y等[21]以帶有三齒配體的半茂鈦14作為催化劑，進行苯乙烯的間規(guī)聚合研究，結果表明,催化劑14的聚合活性可達3.81×107g·(mol·h)-1,并合成了一些三齒配體上帶有取代基的鈦絡合物，這些絡合物均可有效催化苯乙烯的間規(guī)聚合，但所得間規(guī)聚苯乙烯的Mw最高不超過150 000[22]。

Chen J等[23]使用[ONO]三齒配體的半茂鈦15進行苯乙烯間規(guī)聚合的研究,結果表明,所有催化劑在聚合溫度升高時活性提高，聚合物的分子量降低。所得活性為(0.89×107～2.57×107)g·(mol·h)-1，聚合物數(shù)均分子量(Mn)為200 000～300 000(分子量分布約為2)。對配體進行修飾后，得到結構如16的絡合物，這些絡合物用于苯乙烯間規(guī)聚合，得到與催化劑14相近的活性，而聚合物分子量只相當于14催化產物的一半[24]。

2其他類型催化劑

除單茂鈦金屬化合物，少量研究涉及使用非茂鈦金屬化合物作為苯乙烯間規(guī)聚合的催化劑。Kim I等[25]合成以Schiff堿為配體的非茂金屬鈦絡合物17，用于苯乙烯間規(guī)聚合時，發(fā)現(xiàn)溫度升高聚合活性提高，聚合物分子量降低。Michiue K等[26]使用非茂鈦18進行苯乙烯聚合，相同條件下，18a和18b可以得到間規(guī)聚苯乙烯，而18c和18d卻得到等規(guī)聚苯乙烯。

一類重要研究是使用ⅢB金屬，即鈧和稀土金屬絡合物作為苯乙烯間規(guī)聚合催化劑，這類金屬化合物在一般條件下，不會被聚合體系中的烷基金屬化合物(如烷基鋁)還原，不會有多重價態(tài)共存的情況，能夠真正保持活性中心的單一性。

Xu X等[27]報道了系列單茚鈧化合物19，發(fā)現(xiàn)催化劑結構強烈影響聚合結果，19a和19h得到的聚合物99%以上為間規(guī)聚苯乙烯，并在很短時間內，單體可以完全定量轉化為聚合物，19b得到的是100%的無規(guī)聚苯乙烯，其他催化劑得到不同比例的無規(guī)與間規(guī)聚合物的混合物。一種橋聯(lián)的單茚稀土(或鈧)化合物20用于催化苯乙烯聚合，不同的中心原子表現(xiàn)出不同的反應特性，20b、20c和20f不僅單體轉化率高，而且得到的間規(guī)聚苯乙烯含量較高，20e得到的聚合物雖然有81%為間規(guī)結構，但單體轉化率只有30%，20a的單體轉化率中等，聚合物中間規(guī)比例只有10%，而20d和20g不僅單體轉化率低，而且產物中幾乎沒有間規(guī)聚合物[28]。橋聯(lián)單茂稀土(或鈧)化合物21對苯乙烯聚合物的研究[29]表明，Cp'配體對聚合結果至關重要，芴環(huán)化合物21c、21d和21e表現(xiàn)出很好的單體轉化率，并得到大于99%的間規(guī)聚苯乙烯，21a和21b轉化率和間規(guī)比例均較低。Kirillov E等[30]合成了鑭系金屬絡合物，結構如22，在不使用助催化劑條件下，用于催化苯乙烯間規(guī)聚合[31]，發(fā)現(xiàn)催化劑22c活性高于其他催化劑,所得到的間規(guī)聚苯乙烯分子量分布約為2。Pan L等[32]在稀土化合物催化烯烴聚合方面進行了研究，結果表明,催化劑23和24可以高效催化苯乙烯聚合為間規(guī)聚合物，聚合物分子量分布約為1.3。結構25的4種催化劑均可以催化苯乙烯間規(guī)聚合，而且產物中沒有其他結構的聚苯乙烯，但25a和25c的催化效率要高于25b和25d[33]。

采用稀土金屬催化劑催化苯乙烯間規(guī)聚合，無論研究還是應用，都沒有單茂鈦化合物成熟,但是這類研究在理論上具有重要意義，在應用上具有深入開發(fā)的價值。

3結語

在歐洲和北美正在嘗試用間規(guī)聚苯乙烯替代聚苯硫醚、尼龍、聚酯和液晶塑料。間規(guī)聚苯乙烯可用于汽車工業(yè)，在汽車刮水器、空調元件、點火器元件、通風罩和保險杠等方面有一定的潛在市場。Dow公司的間規(guī)聚苯乙烯(Questra)已經打入汽車用插接件市場，以取代聚對苯二甲酸丁二醇酯。間規(guī)聚苯乙烯還可用于包裝、薄膜以及微波爐或傳統(tǒng)爐具加熱托盤的器皿和轉動支架，此外在消毒托盤、外科和牙科設備等醫(yī)療器械方面也有應用潛力。間規(guī)聚苯乙烯具有較高的拉伸模量、較好的耐水和耐蒸汽性，可用于相紙用薄膜和電子行業(yè)的磁性薄膜及電絕緣膜，在電器電子領域也有應用潛力，其尺寸穩(wěn)定性好，使用溫度高，電性能優(yōu)良，吸濕性低，擠出加工前無需預干燥，有可能替代尼龍和聚酯用于集成電路、插件板和模塊磁性記錄載體等，作為改性劑，可以改善ABS的耐熱性、聚丙烯強度和彎曲模量，還可以用于耐熱阻燃材料、半滲透材料和機械零部件等。

參考文獻:

[1]Huang J,Rempel G L.Zieler-Natta catalysts for olefin polymerization:mechanistic insights from metallocene systems[J].Progress in Polymer Science,1995,20(3):459-526.

[2]Kaminsky W.The discovery of metallocene catalysts and their present state of the art[J].Journal of Polymer Science Part A-Polymer Chemistry,2004,42(16):3911-3921.

[3]Ishihara N,Kuramoto M,Uoi M.Styrene polymers:EP,210615[P].1987-02-04.

[4]Ishihara N,Seimiya T,Kuramoto M,et al.Crystalline syndiotactic polystyrene[J].Macromolecules,1986,19:2464-2465.

[5]Ishihara N,Kuramoto I M,Uoi M.Stereospecific polymerization of styrene giving the syndiotactic polymer[J].Macromolecules,1988,21(12):3356-3360.

[6]Ready T E,Day R,Chien J C W,et al.Indenyl trichlorotitanium.An improved syndiotactic polymerization catalyst for styrene[J].Macromolecules,1993,26(21):5822-5823.

[7]Kucht A,Kucht H,Barry S,et al.New syndiospecific catalysts for styrene polymerization[J].Organometallics,1993,12:3075.

[8]Xu G,Cheng D.Syndiospecific polymerization of styrene with half-sandwich titanocene catalysts.Influence of ligand pattern on polymerization behavior[J].Macromolecules,2000,33:2825-2831.

[9]Qian X,Huang J,Qian Y,et al.Syndiotactic polymerization of styrene catalyzed by alkenyl-substituted cyclopentadienyltitanium trichlorides[J].Applied Organometallic Chemistry,2003,17:277-281.

[10]Kaminsky W,Lenk S,Scholz V,et al.Fluorinated half-sandwich complexes as catalysts in syndiospecific styrene polymerization[J].Macromolecules,1997,30(25):7647-7650.

[11]Xu G,Ruckenstein E.Syndiospecific polymerization of styrene using fluorinated indenyltitanium complexes[J].Journal of Polymer Science Part A-Polymer Chemistry,1999,37:2481-2488.

[12]Liu J F,Ma H Y,Huang J L,et al.Syndiotactic polymerization of styrene with CpTiCl2(OR)/MAO system[J].European Polymer Journal,2000,36:2055-2058.

[13]Ma H Y,Chen B,Huang J L,et al.Steric and electronic effects of the R in IndTiCl2(OR) catalysts on the syndiospecific polymerization of styrene[J].Journal of Molecular Catalysis A,2001,170(1):67-73.

[14]Qian Y L,Zhang H,Qian X M,et al.Syndiotactic polymerization of styrene by 1-(Me)IndTiCl2(OR)/MAO system[J].European Polymer Journal,2002,38(8):1613-1618.

[15]Byun D J,Fudo A,Tanaka A,et al.Effect of cyclopentadienyl and anionic ancillary ligand in syndiospecific styrene polymerization catalyzed by nonbridged half-titanocenes containing aryloxo, amide, and anilide ligands:cocatalyst systems[J].Macromolecules,2004,37:5520-5530.

[16]Nomura K,Fujita K,Fujiki M.Effects of cyclopentadienyl fragment in ethylene,1-hexene,and styrene polymerizations catalyzed by half-titanocenes containing ketimide ligand of the type,Cp’TiCl2(N-CtBu2)[J].Catalysis Communications,2004,5:413-417.

[17]Wang W,Zheng G,Wang H T.Syndiospecific polymerization of styrene by half-titanocene catalysts with the sulfur-containing donor ligand[J].E-Polymers,2014,14(4):277-281.

[18]王偉,鄭剛,王洪濤.一種制備間規(guī)聚苯乙烯的催化劑體系:中國,CN201110291497.3[P].2011-09-30.

[19]王偉,鄭剛,王洪濤.單茂金屬化合物及其在間規(guī)聚苯乙烯催化聚合中的應用:中國,CN201210324136.9[P].2012-09-04.

[20]王偉,鄭剛,王洪濤.一種單茂金屬化合物及其應用:中國,CN201210331551.7[P].2012-09-07.

[21]Kim Y,Hong E,Lee M H,et al.(Pentamethylcyclopentadienyl)titanatrane:a new class of catalyst for syndiospecific polymerization of styrene[J].Organometallics,1999,18:36-39.

[22]Kim Y,Han Y,Hwang J W,et al.New titanatranes:characterization and styrene polymerization behavior[J].Organometallics,2002,21(6):1127-1135.

[23]Chen J,Zheng Z J,Pan L,et al.Syndiospecific polymerization of styrene with Cp*TiCl[(OCH(R)CH2)2NAr]/MMAO[J].Journal of Polymer Science Part A-Polymer Chemistry,2005,43:1562-1568.

[24]Chen J,Li Y S,Wu J Q,et al.Synthesis and styrene polymerization behavior of new titanium complexes Cp*TiCl(OCHRCH2NAr)[J].Journal of Molecular Catalysis A：Chemical,2005,232(1/2):1-7.

[25]Kim I,Ha Y S,Zhang D F,et al.Synthesis of chlorotitanium(Ⅳ) schiff-base complexes and their application to styrene polymerization[J].Macromol Rapid Commun,2004,25(14):1319-1323.

[26]Michiue K,Onda M,Tanaka H,et al.Styrene polymerization behavior of phenoxy-imine ligated Ti complexes/MAO:formation of highly isotactic and syndiotactic PS[J].Macromolecules,2008,41(17):6289-6291.

[27]Xu X,Chen Y F,Sun J.Indenyl abstraction versus alkyl abstraction of [(indenyl)ScR2(thf)] by [Ph3C][B(C6F5)4]:aspecific and syndiospecific styrene polymerization[J].Chemistry-A European Journal,2009,15(4):846-850.

[28]Lei Y L,Wang Y B,Luo Y J.Synthesis,characterization,and styrene polymerization catalysis of pyridyl-functionalized indenyl rare earth metal bis(silylamide) complexes[J].Journal of Organometallic Chemistry,2013,738:24-28.

[29]Pan Y P,Rong W F,Jian Z B,et al.Ligands dominate highly syndioselective polymerization of styrene by using constrained-geometry-configuration rare-earth metal precursors[J].Macromolecules,2012,45(3):1248-1253.

[30]Kirillov E,Lehmann C W,Razavi A,et al.Highly syndiospecific polymerization of styrene catalyzed by allyl lanthanide complexes[J].Journal of the American Chemical Society,2004,126(39):12240-12241.

[31]Nishiura M,Hou Z.Novel polymerization catalysts and hydride clusters from rare-earth metal dialkyls[J].Nature Chemistry,2010,2(4):257-268.

[32]Pan L,Zhang K N,Nishiura M,et al.Syndiospecific living copolymerization of styrene with ε-caprolactone by scandium catalysts[J].Macromolecules,2010,43(23):9591-9593.

[33]Fang X D,Li X F,Hou Z M,et al.1,2-Azaborolyl-ligated half-sandwich complexes of scandium(Ⅲ) and lutetium(Ⅲ):synthesis,structures,and syndiotactic polymerization of styrene[J].Organometallics,2009,28(2):517-522.

CLC number:TQ426.95;TQ325.2Document code: AArticle ID: 1008-1143(2016)03-0028-07

Development in the catalysts for syndiospecific polymerization of styrene

LiuChangcheng,WangWei*

(Beijing Research Institute of Chemical Industry, Sinopec, Beijing 100013, China)

Abstract:Syndiotactic polystyrene(sPS) is a high-melting-point polymer material with many excellent properties and has application prospects in many fields. The progress in the single-site transition metal catalysts for syndiospecific polymerization of styrene was reviewed. The polymerization characteristics of all kinds of catalysts were summarized. The simple mono-cyclopentadienyl titanium(Cp’TiXnL) catalyst was initially used to produce sPS, but the activity and the contents of sPS in the products needed to be improved. The activity of the mono-cyclopentadienyl titanium catalysts with the structure of Cp’TiXnL and the sPS contents could be enhanced greatly by introducing the non-cyclopentadienyl donor ligand. The researches on the ⅢB transition metal(scandium and rare earth) catalysts could be helpful to well understanding the mechanisms of styrene syndiospecific polymerization and olefin coordination polymerization. The industry status and development requirements of the catalysts for syndiospecific polymerization of styrene were analyzed.

Key words:petrochemical engineering; syndiotactic polystyrene; single-site transition metal catalyst; polymerization

中圖分類號：TQ426.95;TQ325.2

文獻標識碼：A

文章編號：1008-1143(2016)03-0028-07

doi:10.3969/j.issn.1008-1143.2016.03.004 10.3969/j.issn.1008-1143.2016.03.004

作者簡介：劉長城，1959年生，男，工程師，從事烯烴聚合催化劑的研究。

收稿日期：2015-09-08；修回日期：2015-11-13

通訊聯(lián)系人：王偉，1969年生，男，博士，高級工程師，從事烯烴聚合單中心催化劑的研究。