張　偉　王　宇　賈繼東

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心(100050)

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·特約文稿·

2015最新慢性乙型肝炎診治指南抗病毒治療推薦對比

張偉王宇賈繼東*

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心(100050)

摘要本文對2015年版美國肝病研究學(xué)會《慢性乙型肝炎治療指南》、亞太肝病研究學(xué)會《乙型肝炎管理指南》、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會聯(lián)合發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》、世界衛(wèi)生組織首部《慢性乙型肝炎感染患者的預(yù)防、護理和治療指南》以及《美國慢性乙型肝炎病毒感染管理的治療流程》的推薦意見要點，包括治療目標、抗病毒治療的適應(yīng)證、治療藥物推薦、治療終點和療程、治療失敗患者的管理、妊娠期婦女預(yù)防母嬰傳播這六個方面進行對比，以供讀者在臨床實踐中參考。

關(guān)鍵詞乙型肝炎, 慢性；抗病毒藥；指南

2015年，美國肝病研究學(xué)會(AASLD)、亞太肝病研究學(xué)會(APASL)、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會相繼更新了慢性乙型肝炎(CHB)診療指南[1-3]，世界衛(wèi)生組織(WHO)也在2015年3月發(fā)布了首部《慢性乙型肝炎感染患者的預(yù)防、護理和治療指南》[4]。同年，來自美國、加拿大的7名專家，根據(jù)文獻以及目前的國際指南更新了《美國慢性乙型肝炎病毒感染管理的治療流程》(United States Panel Algorithm 2015，USPA 2015)[5]。2015的四大新指南和USPA 2015的共同理念是選擇合適的治療對象，進行規(guī)范的抗病毒治療、規(guī)律的隨訪觀察，以減少慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染所導(dǎo)致的疾病負擔。本文將對以上指南、流程在抗病毒治療方面的推薦意見要點進行比較，供讀者在臨床實踐中參考。

一、治療目標基本一致

CHB的治療目標是持久清除或顯著抑制HBV DNA復(fù)制，延緩和減少肝病進展為肝硬化、肝功能衰竭、肝細胞癌(HCC)以及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和延長生存時間[1-5]。

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會聯(lián)合發(fā)布的指南(簡稱：中國指南)提出，對部分適合的患者應(yīng)盡可能追求“臨床治愈”：即經(jīng)治療后達到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答、且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常、肝組織病變輕微或無病變[3]。而AASLD指南則提出了“免疫學(xué)治愈(immunological cure)”，定義為HBsAg消失，HBV DNA持續(xù)檢測不出；以及“病毒學(xué)治愈(virological cure)”，定義為包括共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)形式的病毒完全清除，但目前還難以達到[1]。

二、抗病毒治療的適應(yīng)證

各指南均推薦根據(jù)病毒學(xué)、生化學(xué)和肝臟疾病嚴重程度來決定是否開始治療，但各指南的具體標準有細微差異。所有指南均認為動態(tài)評估HBV DNA和ALT水平較單次的檢測對于決定是否治療更重要。

1. 一般適應(yīng)證：AASLD指南[1]、APASL指南[2]、中國指南[3]推薦接受抗病毒治療的患者需滿足：①HBeAg陽性者HBV DNA>20 000 IU/mL(中國指南為≥20 000 IU/mL)，HBeAg陰性者HBV DNA>2 000 IU/mL(中國指南為≥2 000 IU/mL)；②ALT持續(xù)升高≥2×正常值上限(ULN)。

WHO指南[4]為了簡化治療標準，推薦：30歲以上CHB患者，只要HBV DNA≥20 000 IU/mL且ALT持續(xù)異常，即可進行抗病毒治療；在無法檢測HBV DNA的情況下，只要有ALT水平持續(xù)異常(應(yīng)排除引起ALT水平持續(xù)性升高的其他常見原因，如糖耐量異常、血脂異常和脂肪肝)，也可考慮治療。

而USPA 2015[5]的抗病毒治療適應(yīng)證則更寬泛，不再區(qū)分HBeAg陽性或陰性，只要HBV DNA≥2 000 IU/mL，ALT升高(>1×ULN)和(或)有任何程度的肝纖維化，均建議抗病毒治療。因為有研究表明，一些HBeAg陽性CHB患者和許多HBeAg陰性CHB患者的HBV DNA水平是波動的，可<20 000 IU/mL，甚至<2 000 IU/mL；且低水平HBV DNA不等于沒有肝病進展，約15%的HCC患者其HBV DNA<103拷貝/mL[5]。

值得注意的是，AASLD指南[1]以及USPA 2015[5]將ALT的上限標準降低為男性30 IU/L、女性19 IU/L，APASL指南[2]以及中國指南[3]仍采用40 IU/L，而WHO指南[4]未對此作強制要求，可參考當?shù)貙嶒炇业恼７秶?/p>

2．肝硬化患者：APASL指南[2]推薦，代償期肝硬化患者HBV DNA>2 000 IU/mL，失代償期肝硬化患者HBV DNA可檢測到，即可開始抗病毒治療。

中國指南[3]和USPA 2015[5]推薦對于代償或失代償期肝硬化，只要可檢測到HBV DNA，即可啟動抗病毒治療。AASLD指南[1]推薦代償期肝硬化只要可檢測到HBV DNA、失代償期只要HBsAg陽性即可開始治療。WHO指南[4]推薦只要診斷為肝硬化，即可開始治療。

3. 需著重關(guān)注的年齡段患者：對于達不到一般治療標準但年齡較大的患者，亦應(yīng)積極進行評估，包括肝活組織檢查以決定是否開始治療。AASLD指南[1]推薦為>40歲，APASL指南[2]推薦為>35歲，中國指南[3]和WHO指南[4]推薦為>30歲。USPA 2015[5]推薦為>35～40歲。

三、治療藥物推薦

AASLD[1]、APASL[2]、中國指南[3]以及USPA 2015[5]推薦干擾素和核苷(酸)類藥物(NAs)均可用于抗病毒治療。因恩替卡韋(ETV)和替諾福韋(TDF)為強效、高耐藥屏障的抗病毒藥物，故推薦作為初治患者的首選口服類藥物，拉米夫定(LAM)經(jīng)治耐藥的患者則不推薦ETV。干擾素則推薦首選聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)α。

WHO指南[4]僅推薦ETV和TDF，因LAM、替比夫定(LdT)、阿德福韋(ADV)低耐藥屏障、易導(dǎo)致耐藥，而干擾素價格昂貴、使用不便、不良反應(yīng)多、需密切監(jiān)測，故不推薦常規(guī)應(yīng)用。

值得注意的是，所有指南均未明確推薦干擾素類與核苷(酸)類藥物聯(lián)合治療。APASL指南[2]指出目前研究顯示兩者的聯(lián)合或序貫治療是安全、具有應(yīng)用前景的，但還需要進一步大規(guī)模研究證實。

四、治療終點和療程

APASL[2]、中國指南[3]提出了相似的理想終點、滿意終點和基本終點：①理想的終點：HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；②滿意的終點：HBeAg陽性患者停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常；③基本的終點：如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA檢測不到)。WHO指南[4]雖未對治療終點進行明確的規(guī)定，但也有類似的表述。

應(yīng)用干擾素治療CHB的療程固定，各指南均推薦為1年，但停藥標準略有不同(表1)。

然而，應(yīng)用NAS治療的療程不固定，各指南推薦的停藥標準亦有所差異(表2)。

對于治療前肝硬化患者，各指南均不建議停藥。對于HBeAg陽性CHB患者，各指南建議在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后鞏固治療1～3年，可考慮停藥。對于HBeAg陰性CHB患者，各指南的推薦意見差異較大，中國指南[3]建議，實現(xiàn)HBsAg消失以后再鞏固治療1年半， APASL指南[2]建議至少鞏固1年，或治療至實現(xiàn)抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

表1　各指南干擾素治療CHB的停藥標準差異

表2　各指南NAs抗病毒治療的停藥標準比較a

a停藥的基本要求：HBV DNA持續(xù)檢測不出，ALT水平持續(xù)正常

需要特別指出的是：USPA 2015[5]對于HBeAg陽性或陰性患者建議施行統(tǒng)一的停藥標準，HBsAg消失持續(xù)6～12個月以上或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，可考慮停藥；不建議HBeAg陽性患者在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停藥，因為大多數(shù)在鞏固治療結(jié)束后停用NAs的患者將出現(xiàn)病毒血癥復(fù)發(fā)。

五、治療失敗患者的管理

對于干擾素治療失敗的患者，指南推薦可換用NAs抗病毒治療，可取得與NAs初治患者類似的療效。

對于NAs治療后發(fā)生病毒學(xué)突破的患者，指南推薦應(yīng)評估患者對治療的依從性，進行基因型耐藥的檢測，并盡早給予補救治療(表3)。因ETV和TDF為強效、高耐藥屏障的抗病毒藥物，是補救治療的主要藥物；選擇補救治療藥物時還需注意用于補救的藥物與原藥物有無交叉耐藥。

六、關(guān)于妊娠期婦女預(yù)防母嬰傳播的推薦意見

中國指南[3]首次明確指出，對于妊娠中后期且HBV DNA>2×106IU/mL的婦女，在充分溝通知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始予TDF、LdT或LAM，以進一步降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率；建議于產(chǎn)后1～3個月停藥，停藥后開始母乳喂養(yǎng)。

AASLD[1]、APASL指南[2]、USPA 2015[5]亦建議對這部分人群行抗病毒治療，但開始時間從妊娠第26周至32周不等；停藥時間也不一致，APASL指南[2]建議產(chǎn)后開始母乳喂養(yǎng)時即可停藥，AASLD指南[1]建議為產(chǎn)后或產(chǎn)后3個月內(nèi)停藥，且未停藥時亦可母乳喂養(yǎng)，USPA 2015[5]則建議服藥至產(chǎn)后4周，服藥期間不可哺乳。WHO指南[4]認為在妊娠晚期使用抗病毒藥物進行預(yù)防性治療的療效尚不清楚，故未推薦常規(guī)應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防母嬰傳播。

表3　各指南NAs耐藥挽救治療的比較

a恩曲他濱+TDF復(fù)合片目前尚未批準用于CHB抗病毒治療

參考文獻

1Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2016, 63 (1): 261-283.

2Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatol Int, 2016, 10 (1): 1-98.

3中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31 (12): 1941-1960.

4World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Geneva: WHO Press, 2015. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305553/.

5Martin P, Lau DT, Nguyen MH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2015 Update[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13 (12): 2071-2087.

(2016-03-02收稿)

Comparison of Antiviral Therapy Recommended by 2015 Guidelines for Management of Chronic Hepatitis B

ZHANGWei,WANGYu,JIAJidong.

LiverResearchCenter,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing(100050)

Correspondence to: JIA Jidong, Email: jiamd@263.net

AbstractThis review article compared the antiviral therapies recommended by major international and national guidelines for management of chronic hepatitis B (CHB) issued by American Association for the Study of Liver Diseases, Asian-Pacific Association for the Study of the Liver, Chinese Society of Hepatology & Chinese Society of Infectious Diseases, China Medical Association, and World Health Organization in 2015. The essentials and highlights of guidelines were compared, focusing on goals of therapy, indications of therapy, choices of drugs, endpoints and duration of therapy, management of treatment failure, treatment of CHB in pregnancy.

Key wordsHepatitis B, Chronic;Antiviral Agents;Guidebooks

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.04.001

*本文通信作者， Email： jiamd@263.net