任曉艷，孫 翠，古衡方，牟 萌，樊文艷，蔣成素，孟胤妤，肖雁冰

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院 婦產(chǎn)科，貴州 遵義 563000)

臨床醫(yī)學(xué)研究

復(fù)方中藥治療ICR小鼠子宮腺肌病的實驗研究

任曉艷，孫 翠，古衡方，牟 萌，樊文艷，蔣成素，孟胤妤，肖雁冰

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院 婦產(chǎn)科，貴州 遵義 563000)

目的 研究復(fù)方中藥對ICR小鼠子宮腺肌病的治療效果。方法 新生雌性 ICR小鼠65只，出生后第2～5天(連續(xù)4d)滴喂他莫昔芬，造模飼養(yǎng)3個月后，隨機抽取模型小鼠5只證實造模成功后，將60只小鼠均分為A、B、C組，A組為普飼+復(fù)方中藥治療組，B為組普飼+復(fù)方中藥+他莫昔芬組，C組為普飼+他莫昔芬組。于分組飼養(yǎng)后1、2、3、4月每組分別隨機處死小鼠5只，取子宮組織送病理及免疫組化，將小鼠子宮均分為四段，固定后包埋于同一蠟塊中，做蘇木素-伊紅(HE)染色檢測子宮病理變化，并在低倍鏡下測量子宮各段最大肌壁厚度，取最大值做為觀察指標；并作免疫組化(c-Fos)：觀測子宮肌層的腺體是否與子宮內(nèi)膜腺體來源一致；同時，通過被標記的腺體所在位置對子宮腺肌病的嚴重程度進行分級。結(jié)果 ①免疫組化證實，子宮肌層的腺體與子宮內(nèi)膜腺體來源一致；②A組：復(fù)方中藥治療后小鼠子宮肌壁厚度逐漸變薄(P<0.05)；③B組在致病因素與治療因素同時作用下，子宮肌壁厚度亦逐漸變薄(P<0.05)；④A組子宮肌壁厚度明顯小于B組(P<0.05)；⑤C組他莫昔芬持續(xù)作用下，小鼠子宮肌壁有增厚的趨勢(P<0.05),但隨著月份的進展，子宮肌壁增厚不明顯(P>0.05)；⑥復(fù)方中藥治療后ICR小鼠子宮肌層子宮內(nèi)膜腺體浸潤分級逐漸變小。結(jié)論 ①復(fù)方中藥對ICR小鼠子宮腺肌病有治療作用；②在致病因素(他莫昔芬)的持續(xù)作用下，復(fù)方中藥對子宮腺肌病仍有治療作用；③他莫昔芬持續(xù)作用下，子宮腺肌病病情(子宮肌壁厚度)有加重趨勢，并隨用藥時間進展。

子宮腺肌病；ICR小鼠；c-Fos ；他莫昔芬 ；復(fù)方中藥

子宮腺肌病(adenomyosis)是育齡婦女的常見病，指有活性的子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層[1]，伴周圍肌層細胞的代償性肥大和增生的一種良性病變，發(fā)病率從5%～70%[2-3]。子宮腺肌病的發(fā)病機制尚不明確[4]，目前藥物保守治療多采用激素/抗激素為主，但存在療效差異大、副作用明顯、費用高等問題使臨床使用受限；同時縱觀腺肌病的藥物治療，尚無一種專門用于該病治療的中成藥。本研究將復(fù)方中藥用于治療ICR小鼠子宮腺肌癥，以系統(tǒng)研究復(fù)方中藥療效，旨在為該復(fù)方中藥用于臨床治療子宮腺肌病提供理論依據(jù)和實驗數(shù)據(jù)；同時完善本課題組提出的有關(guān)子宮腺肌病分度治療的思想體系和方法學(xué)。

1 材料與方法

1.1 實驗材料 ①ICR雌性小鼠：健康、SPF級雌性ICR小鼠65只，體重1.8～2.4 g，由北京華阜康生物科技股份有限公司提供，(SCXK(京)2014-0004)。②復(fù)方中藥：由雞血藤15 g、黃芪15 g、丹參15 g、黨參8 g、土鱉蟲7 g等20多味中藥組成。③他莫昔芬：由遼寧一成藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格：10 mg/片，國藥準字H21023608。④光學(xué)顯微鏡：型號：IX53+DP73，產(chǎn)地：日本。⑤超微粉碎機：濰坊埃爾派粉體技術(shù)設(shè)備有限公司提供，型號：MZ200。⑥微波爐：美的公司提供，型號M1-211A。⑦DAB顯色試劑盒、封閉血清：Solarbio公司提供。⑧Anti-c-Fos抗體：abcam公司提供。⑨二抗：山羊抗兔IgG/HPR聚合物，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供。⑩12號灌胃針頭：中科生命公司提供。

1.2 方法

1.2.1 動物模型的建立 采用滴喂他莫昔芬法建立65只ICR小鼠子宮腺肌病模型，具體見參考文獻[6-7]，造模飼養(yǎng)3個月后，隨機抽取模型小鼠5只證實造模成功(HE染色及免疫組化提示子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)浸潤子宮肌層即為造模成功)。

1.2.2 分組飼養(yǎng) 將60只模型小鼠隨機均分為A、B、C三組(每組20只)，A組為普飼+復(fù)方中藥組，B組為普飼+復(fù)方中藥+他莫昔芬組，C組為普飼+他莫昔芬組。復(fù)方中藥用超微粉碎機粉碎為粉末狀(粉徑∶10～25 μm)。A組灌喂5 μL/(g· w)無菌水加入1.5 g/(kg·d)的復(fù)方中藥，B組灌喂5 μL/(g· w)無菌水加入1.5 g/(kg·d)的復(fù)方中藥+2.7 μmol/(kg·d)的他莫昔芬，C組灌喂2.7 μmol/(kg·d)的他莫昔芬，所有小鼠飼養(yǎng)于SPF級動物飼養(yǎng)室(溫度22 ℃，濕度40%～60%)，每天光照12 h，自由攝食飲水。

1.2.3 小鼠子宮組織病理及免疫組化 建模成功后1、2、3、4月，每組隨機取小鼠5只采用頸椎脫臼法處死，仰臥固定，腹部手術(shù)區(qū)剪毛，沿腹白線從臍后至恥骨聯(lián)合前3 cm切開皮膚，打開腹腔，移出兩子宮角，于宮頸處剪斷，并分離兩側(cè)輸卵管，取出子宮，10%中性福爾馬林液固定48 h后將標本均分為4段，逐級酒精脫水→二甲苯透明→浸蠟→石蠟包埋；每個蠟塊常規(guī)切片(片厚4 μm)，蘇木素-伊紅(HE)染色，封片，在配置有數(shù)碼相機的光學(xué)顯微鏡下觀察子宮肌層子宮內(nèi)膜組織浸潤情況，用CellSensStandard進行圖像采集；免疫組化(c- Fos)，按c-Fos 多克隆抗體及免疫組織化學(xué)染色SP 試劑盒說明書操作:第1天：石蠟切片常規(guī)脫蠟→水化→PBS洗片→3% H2O2→PBS洗片→微波爐小火修復(fù)→PBS洗片→山羊血清室溫(封閉)→一抗(1∶1 000)4 ℃過夜(對照組加PBS過夜)→第2天：復(fù)溫→PBS洗片→二抗→PBS洗片→DAB 顯色→蘇木素復(fù)染→脫水→透明→中性樹膠封片，切片染色結(jié)果由兩名副主任以上的病理醫(yī)師采用雙盲法在高倍鏡下選擇5個視野的組織部位或計數(shù)1 000個組織細胞進行觀測。根據(jù)染色強度和陽性細胞百分比的綜合評分進行判定，染色強度的判定:組織細胞無色為0分，組織細胞淡黃色或黃色為1分，組織細胞棕黃色為2分，組織細胞棕褐色為3分。陽性細胞百分比:0%～5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，75%～100%為4分)。將染色強度和陽性細胞百分比的分數(shù)之和:0分為陰性(-)，1～2分為弱陽性(+)，3～5分為陽性(++)，6～7分為強陽性(+++)，并根據(jù)Bird等人的評估標準[8]，對所有取材進行浸潤深度分級：1級異位子宮內(nèi)膜浸潤淺肌層；2級異位子宮內(nèi)膜浸潤中肌層，但未穿透中肌層；3級異位子宮內(nèi)膜穿透中肌層；為了便于統(tǒng)計分析，當(dāng)子宮肌層中完全沒有任何異位子宮內(nèi)膜浸潤時記作0級。

1.2.4 小鼠子宮肌壁厚度的測量 將免疫組化片子置于低倍鏡(4×10)下觀察，并測量各段子宮橫切面的肌壁厚度，取最大值(即子宮肌壁的最大厚度：μm)做為觀察指標。

2 結(jié)果

2.1 HE染色及免疫組化結(jié)果 造模飼養(yǎng)3個月后，隨機抽取小鼠5只處死，HE染色提示5只ICR小鼠子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)均穿透子宮中肌層，伴子宮內(nèi)膜腺體增生(見圖1)。隨時間進展，A、B兩組ICR小鼠子宮肌層內(nèi)膜腺體及間質(zhì)浸潤深度分級逐漸變小，A組分級變小情況比B組明顯，C組無明顯變化(見表1)。復(fù)方中藥治療后1月，子宮肌層中的異位子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)較治療前稍減少，子宮肌層紊亂，仍有部分腺體浸潤子宮中肌層，伴子宮內(nèi)膜增生(見圖2)，免疫組化示，子宮內(nèi)膜腺體及異位的腺體均呈棕黃色(見圖3)；復(fù)方中藥治療后2月子宮肌層中的腺體及間質(zhì)較前明顯減少，子宮肌層形態(tài)逐漸清晰，但仍有少量腺體浸潤子宮淺肌層，子宮內(nèi)膜增生較1月減輕；復(fù)方中藥治療后3月，子宮中肌層形態(tài)逐漸完整，未見明顯子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)浸潤，僅子宮淺肌層見少量腺體浸潤，子宮內(nèi)膜增生情況較2月減輕；復(fù)方中藥治療后4月，子宮淺肌層及深肌層形態(tài)完整，未見明顯腺體或間質(zhì)浸潤，見部分子宮內(nèi)膜腺體腫脹(見圖4)。

造模飼養(yǎng)3月后ICR小鼠子宮淺肌層及深肌層見大量子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)浸潤，伴子宮內(nèi)膜增生及部分腺體腫脹；A×100，B×200。圖1 造模飼養(yǎng)3月ICR小鼠子宮HE染色

表1 3組ICR小鼠子宮肌層子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)浸潤分級

組別月份0級1級2級3級A10/50/52/53/520/50/54/51/530/53/52/50/543/52/50/50/5B10/50/51/54/520/50/52/53/530/50/53/52/541/51/53/50/5C10/50/50/55/520/50/50/55/530/50/50/55/540/50/50/55/5

隨月份進展，A、B兩組ICR小鼠子宮肌層內(nèi)膜腺體及間質(zhì)浸潤深度分級逐漸變小，A組分級變小情況比B組明顯，C組無明顯變化。

復(fù)方中藥治療后1月，ICR小鼠子宮肌層中的異位內(nèi)膜腺體及間質(zhì)較治療前稍減少，子宮肌層紊亂，仍有部分腺體浸潤子宮中肌層，伴子宮內(nèi)膜增生；A×100，B×200。圖2 復(fù)方中藥治療后1月ICR小鼠子宮HE染色

復(fù)方中藥治療后1月 ，ICR小鼠子宮內(nèi)膜腺體及異位的腺體均呈棕黃色，ICR小鼠子宮肌層中的異位內(nèi)膜腺體及間質(zhì)較治療前稍減少，子宮肌層紊亂，仍有部分腺體浸潤子宮中肌層，伴子宮內(nèi)膜增生；A×100，B×200。圖3 復(fù)方中藥治療后1月ICR小鼠子宮c-Fos

復(fù)方中藥治療后4月，ICR小鼠子宮淺肌層及深肌層形態(tài)完整，未見明顯腺體或間質(zhì)浸潤，部分子宮內(nèi)膜腺體腫脹；A×100，B×200。圖4 復(fù)方中藥治療后4月ICR小鼠子宮HE染色

2.2 3組選模后不同時間子宮肌壁厚度比較 A組復(fù)方中藥治療后1、2、3、4月間最大子宮肌壁厚度比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中4個月之間兩兩比較亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組復(fù)方中藥+他莫昔芬治療后1、2、3、4月間最大子宮肌壁厚度比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中4個月之間兩兩比較亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；C組他莫昔芬飼養(yǎng)后1、2、3、4月間最大子宮肌壁厚度比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中1月和2月最大子宮肌壁厚度比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，2月和3月，3月和4月最大子宮肌壁厚度比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組間不同月份最大子宮肌壁厚度比較，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩兩比較亦均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表2 3組間造模后不同時間最大子宮肌壁厚度變化情況(n=60,μm)

組別1月2月3月4月合計FPA38424±927 28067±112825650±302218922±114829241±971617673<0001B41456±116538520±112435535±185132781±139137073±35723516<0001C44323±118955811±225458596±320961532±329553591±95257946<0001合計41401±269340799±1193439927±1451537745±18478F35．95386．68187．57502．33853．39P<0．001<0．001<0．001<0．001<0．001

月份作為主效應(yīng)F=27.99，P<0.001；月份和分組交互作用F=236.08，P<0.001。

3 討論

3.1 復(fù)方中藥對ICR小鼠子宮腺肌病的治療效果 本實驗結(jié)果示復(fù)方中藥對ICR小鼠子宮腺肌病有治療作用。隨月份進展：A、B兩組ICR小鼠最大子宮肌壁厚度逐漸變薄(P<0.05)，A組比B組明顯(P<0.05)，C組ICR小鼠最大子宮肌壁厚度有增厚趨勢(P<0.05)，但隨時間進展這種趨勢不明顯(P>0.05)；A、B兩組小鼠子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)浸潤深度分級逐漸減小，C組無明顯變化。c-Fos主要表達于子宮內(nèi)膜腺體腺上皮細胞核中[9]，實驗結(jié)果示在位及異位腺體均呈棕黃色，說明異位腺體與在位腺體屬同一來源，根據(jù)異位腺體及間質(zhì)所在位置對所有標本進行浸潤深度分析，直觀地反應(yīng)中藥治療后ICR小鼠子宮肌層子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)浸潤情況；最大子宮肌壁厚度是衡量子宮腺肌病嚴重程度的指標[5]。研究結(jié)果示，復(fù)方中藥治療后ICR小鼠子宮肌壁厚度逐漸變薄、浸潤深度逐漸變小，由此可知，復(fù)方中藥對ICR小鼠子宮腺肌癥有治療作用，且即使在致病因素(他莫昔芬)的持續(xù)作用下，該復(fù)方中藥仍對子宮腺肌病有治療作用；C組ICR小鼠最大子宮肌壁厚度有增厚趨勢，但隨時間進展這種趨勢不明顯，這可能是他莫昔芬可以改變子宮中的旁分泌信號(通過受體介導(dǎo)的機制)，影響間質(zhì)中子宮肌細胞的分化，并且在一段時間內(nèi)允許子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層有關(guān)[10]。

該復(fù)方中藥中雞血藤、黃芪、丹參、黨參等為君藥，可補氣健脾，養(yǎng)血活血；土鱉蟲、莪術(shù)、三棱等為臣藥，可活血化瘀，破血逐瘀；全蝎、肉桂、川楝子等為佐藥，可活血行氣，散寒止痛；土茯苓、魚腥草、敗醬草等為使藥，可達到清熱解毒、祛濕利尿的功效[11]，該方藥以活血化瘀為主，針對腺肌病形成的病因(血瘀)進行治療，再輔以溫經(jīng)散寒、軟堅散結(jié)、行氣止痛之法對其癥狀(痛經(jīng))、體征(子宮增大，即子宮肌壁增厚)進行治療，以達到中藥對子宮腺肌病的治療目的。

3.2 子宮腺肌病的治療現(xiàn)狀及中藥治療的意義 子宮腺肌病發(fā)病機制尚未明確，目前仍沒有統(tǒng)一的診斷方法或治療標準[4]，西醫(yī)認為該病為激素依賴性疾病，治療藥物以激素/抗激素藥物為主，如米非司酮、達那唑、孕三烯酮、GnRH-a等，存在療效差異大、副作用明顯、費用高、停藥后復(fù)發(fā)等問題使臨床使用受限；“曼月樂”療效無可厚非，但存在病灶大小的選擇性，即“病灶閾值”現(xiàn)象[12-13]；且“曼月樂”是一種孕激素類宮內(nèi)緩釋節(jié)育系統(tǒng)，在應(yīng)用中出現(xiàn)痤瘡、上環(huán)不適、環(huán)脫落/下移、陰道點滴出血，蛋白同化作用(發(fā)胖)等；同時，對有血液系統(tǒng)疾病或家族史患者、乳腺增生或乳腺癌家族史患者以及合并子宮肌瘤的患者，不宜使用“曼月樂”。物理治療(高強度聚焦超聲，HIFU)存在病人選擇性、病灶選擇性以及治療不徹底等問題；保守性手術(shù)治療(子宮動脈介入栓塞術(shù)、宮腔鏡子宮內(nèi)膜電切術(shù)、子宮病灶切除術(shù))存在費用高、風(fēng)險大、放射污染、重復(fù)性差、病灶難以切凈致易復(fù)發(fā)等，因此，對于重癥子宮腺肌病患者子宮切除仍是目前最主要的治療方式。隨著婦女健康意識增強及業(yè)界對子宮功能認識的逐步提高，保留子宮已成為治療婦科良性疾病的治療意愿。本課題組提出的基于分度思想的“曼月樂”三方案是治療子宮腺肌病的一種全新的治療體系[5,14]，為廣大重癥子宮腺肌病患者帶來了福音，但該三方案均需使用“曼月樂”，鑒于“曼月樂”上述禁忌癥和副作用(即非普遍實用性)，促使我們萌發(fā)了尋求“曼月樂”的非激素類替代藥物的念頭，且目前尚無用于治療子宮腺肌病的專用中成藥。故本課題組希望通過本次研究，為后續(xù)研究、開發(fā)治療子宮腺肌病的專用中成藥奠定基礎(chǔ)；并完善子宮腺肌病分度治療的思想體系和方法學(xué)。

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收稿2016-10-22;修回2016-11-22〗

(編輯：王福軍)

臨床醫(yī)學(xué)研究

Experimental study on treatment of ICR mouse with adenomyosis by a Chinese medicine mixture

RenXiaoyan,SunCui,GuHengfang,MouMeng,FanWenyan,JiangChengshu,MengYingyu,XiaoYanbing

(Department of Gynaecology and Obstetrics,Affiliated Women and Children Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi Guizhou 563000,China)

Objective To study the therapeutic effect of a Chinese medicine mixture on adenomyosis of ICR mice.Methods ICR mice with adenomyosis were induced by orally administration of tamoxifen on days 2-5 after birth,and 5 mice were randomly selected to confirm the success of modeling 3 months later.Then the 60 mice were divided into A,B,C groups:Group A was fed with ordinary feed plus the Chinese medicine mixture;group B was fed with ordinary feed plus the Chinese medicine mixture and tamoxifen;group C was fed with ordinary feed plus tamoxifen.Five mice were sacrificed randomly in each group at the 1st,2nd,3rd,and 4th months of the treatment,and the uterus was taken for pathological and immunohistochemical examination;the mouse uterus was divided into four segments and fixed in paraffin blocks，stained with hematoxylin-eosin (HE) for detecting the pathological changes of the uterine and measuring the muscle wall thickness and the maximum was taken as the observation index;Immunohistochemistry (c-Fos) was used to observe whether the heterotopic glands of the myometrium were consistent with endometrial glands,then the severity of adenomyosis was graded through the location of the marked glands.Results 1)Immunohistochemistry confirmed that the ectopic glands of myometrium were consistent with the endometrial glands;2) Group A,the thickness of uterine muscle wall gradually decreased after being treated with the Chinese medicine mixture (P<0.05);3) Group B,the thickness of uterine muscle wall also decreased with the combination of pathogenic factors and therapeutic factors (P<0.05);4)The thickness of uterine muscle wall in group A was significantly lower than that in group B (P<0.05);5)Group C with the sustained action of tamoxifen,the mouse myometrial tended to increase(P<0.05);6)ICR mice uterine muscle endometrial glandular infiltration grading was gradually smaller after being treated by the Chinese medicine mixture.Conclusion The Chinese medicine mixture had therapeutic effect on ICR mice with adenomyosis,even under the sustained tamoxifen administration.

Adenomyosis；ICR mice；c-Fos；Tamoxifen；compound Chinese medicine

國家自然科學(xué)基金資助項目(NO:81460233)；貴州省中藥管理局基金資助項目(NO:QZyy-2014-069)。

肖雁冰,男,博士,教授,碩士生導(dǎo)師,研究方向:子宮腺肌病,E-mail:273140954@ qq.com。

R711.74

A

1000-2715(2016)06-0597-05