楊 蕾，吳明松,2，李學英

(1.遵義醫(yī)學院 醫(yī)學遺傳學教研室，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)學院 貴州省高等學?？谇患膊⊙芯刻厣攸c實驗室/醫(yī)學與生物學研究中心，貴州 遵義 563099)

綜 述

外泌體及其在腫瘤微環(huán)境中的作用與腫瘤診療應用

楊 蕾1，吳明松1,2，李學英1

(1.遵義醫(yī)學院 醫(yī)學遺傳學教研室，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)學院 貴州省高等學校口腔疾病研究特色重點實驗室/醫(yī)學與生物學研究中心，貴州 遵義 563099)

外泌體(exosomes)是一種微小的囊泡樣小體，起源于細胞內吞產生的胞內體，正常細胞和腫瘤細胞均可分泌。外泌體中含有蛋白質、脂類、mRNAs和miRNAs等多種成分，能夠靶向運輸?shù)狡渌M織或細胞，通過細胞間的物質交換或信息交流，參與腫瘤細胞的生長、轉移、免疫應答等過程，可作為多種腫瘤診斷的潛在生物標志物，在腫瘤發(fā)生發(fā)展和防治研究中意義深遠。本文就外泌體的生物學特性、在腫瘤微環(huán)境中的作用和腫瘤診療中的應用現(xiàn)狀進行綜述。

外泌體；腫瘤微環(huán)境；生物標志物；腫瘤診斷

惡性腫瘤是由腫瘤細胞和周圍腫瘤基質組成的復雜結構。腫瘤細胞可以通過與自身微環(huán)境的物質交換和信息交流促進腫瘤細胞的增殖和遷移。外泌體在外周血、尿液、唾液、腹水及羊水等體液中具有很高的豐度。不同組織來源的外泌體在化學組成和生物學功能上均存在差異，這種差異受到細胞外基質和微環(huán)境的動態(tài)調控。腫瘤來源或與腫瘤相關的外泌體是調控腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機制。

外泌體是一種新發(fā)現(xiàn)的信息載體，不僅在腫瘤細胞與機體細胞間物質交換和信息交流中扮演著重要角色[1]，在腫瘤生物標志物及腫瘤診斷治療中也發(fā)揮著舉足輕重的作用。

1 外泌體的生物學特征

1.1 外泌體的生物發(fā)生 “外泌體”一詞于1981年首次提出，當時定義為從腫瘤細胞系中釋放出來的、具有5′核苷酸酶活性的物質[2]，1987年Johnstone等[3]在研究網織紅細胞向成熟紅細胞分化時發(fā)現(xiàn)，外泌體是細胞膜功能調整而釋放出來的"冗余的"質膜蛋白，并將其命名為“Exosomes”。后續(xù)研究不斷完善對外泌體的認識，研究表明其具有一定生物功能活性，如促進細胞遷移、促進血管生成、參與免疫應答和細胞間的信息傳遞等[1]。陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種類型的細胞均可分泌exosomes，如T細胞、肺癌細胞等，在多種類型體液中也檢測到了exosomes的存在，如血液、唾液及腦脊液[4-5]等。

外泌體又稱為胞外體，是直徑為30～150 nm[5]的被膜囊泡。電鏡下由完整的磷脂雙分子層所包圍，大小均一、形態(tài)呈球形、扁圓形或杯狀。外泌體的形成過程與其它微泡不同，大致過程如下：細胞膜接受胞外信號后發(fā)生細胞膜內陷，形成胞內小泡；胞內小泡被轉運至早期胞內體，同時接受了相應的蛋白質或RNA；早期胞內體在內吞體分選復合物調控下內出芽形成多個小囊泡構成晚期胞內體(multivesicular body,MVB)；降解型晚期胞內體可以與溶酶體融合，分泌型晚期胞內體在GTP酶及可溶性NSF偶聯(lián)蛋白受體的調節(jié)下，與細胞膜融合并向胞外分泌囊泡，這些膜性小囊泡即為外泌體。

外泌體形成分泌過程受多種因素調節(jié)，如鈣離子和鈣離子載體或結合蛋白質的濃度、磷脂酰肌醇3激酶的活性以及細胞應激狀態(tài)等。在外泌體形成過程中，其接納和包涵蛋白質等各類復雜活性物質的機制在其它綜述中已有重點闡述，在此不再贅述。

1.2 外泌體的化學組成 外泌體的成分較為復雜，包括蛋白質、脂類和各類RNA，其中大部分是蛋白質。據(jù)國際數(shù)據(jù)資源庫ExoCarta統(tǒng)計,截止到2016年3月30日,外泌體中已被發(fā)現(xiàn)存在9 769種蛋白質、1 116種脂類結構、3 408種mRNA，以及2 838種miRNA[6]。

外泌體中的蛋白質主要分為兩大類：一類是非特異性蛋白，在所有的外泌體內均有分布。如抗原結合或抗原遞呈相關蛋白質(MHC-I、Heat-shock[1]等)；膜轉運和融合相關蛋白(Rab家族、Annexins、Flotillin、GTPases、Alix[7]和TSG101等)；細胞骨架蛋白(肌動蛋白、微管蛋白等)；某些信號轉導相關蛋白(膜聯(lián)蛋白、四跨膜蛋白等)；另一類是特異性蛋白，這類蛋白質只存在于特殊的細胞外泌體中，具有其來源細胞的某些特定功能，例如，樹突細胞來源的外泌體，其表面含有MHCⅠ型和Ⅱ型抗原呈遞分子；上皮腫瘤細胞分泌的外泌體，其攜帶有上皮細胞粘附分子[8]。

外泌體的脂質成分主要有膽固醇、鞘磷脂、卵磷脂、神經節(jié)苷脂GM3、甘油二酯、磷脂酰肌醇等[9]。外泌體的脂質成分與其細胞來源也有很大關系。

外泌體mRNA和miRNAs等成分由Valadi等[10]在小鼠和人肥大細胞(MC/9 、HMC-1)中發(fā)現(xiàn)，并通過微陣列分析確定了兩者的存在。miRNAs參與了血管再生、腫瘤發(fā)生、細胞分化及胞吐作用等[11]，尤其是在腫瘤自身的調控中發(fā)揮了重要作用，例如，骨髓細胞來源的外泌體通過特殊配體，可與樹突受體細胞發(fā)生相互作用釋放miRNA，促進細胞間的信息交流[12]。

2014年，Thakur等[13]首次研究表明，人類慢性粒細胞白血病k-562細胞、人類大腸癌HCT116細胞、小鼠黑色素瘤B16-F10細胞等的外泌體中還含有穩(wěn)定的雙鏈DNA結構，稱為exosomal DNA(exoDNA)，可以借以識別親代腫瘤細胞的突變情況。

2016年，Ahadi等[14]通過研究PC3、VCaP、LNCaP、DU145 4個前列腺癌細胞來源的外泌體發(fā)現(xiàn)，4種前列腺癌細胞外泌體中均含有長鏈非編碼RNA(long noncoding RNAs，lncRNAs)。熱點圖分析可知前列腺正常細胞與這些癌細胞外泌體中的lncRNAs表達明顯不同。

2 外泌體在腫瘤微環(huán)境中的作用

腫瘤細胞來源的外泌體，被稱為Texosome(TEX)，是腫瘤微環(huán)境中的一個重要部分。TEX中的細胞因子、細胞外基質蛋白等分子主要通過3種方式完成腫瘤細胞間的物質交換和信息交流。一是通過抗原遞呈和受體-配體的相互作用，激活細胞表面的受體蛋白質分子和生物活性脂質配體，從而與靶細胞表面的特異性受體結合，進而激活特定的信號轉導通路，將蛋白質和RNA等內容物釋放到靶細胞中。二是TEX自身攜帶的膜蛋白與靶細胞的胞膜直接融合，使內容物釋放到靶細胞的細胞質中。三是TEX還可以通過靶細胞的胞飲、吞噬作用或受體介導的內吞作用等內化機制來實現(xiàn)細胞間的物質運輸。研究表明，TEX參與了許多重要的腫瘤促進過程，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起到關鍵作用。

2.1 腫瘤發(fā)生與細胞增殖 在腫瘤微環(huán)境中，TEX釋放的內容物可以影響受體細胞和遠端細胞的增殖分化。例如，肺癌A549細胞外泌體中的miRNA可以結合、激活周圍免疫細胞中的toll樣受體，引起炎性反應，促進腫瘤生長[15]。纖維母細胞外泌體中含有Wnt-11自分泌蛋白，Wnt-11蛋白通過激活Wnt-planar cell polarity(PCP)通路促進乳腺癌細胞的轉移[16]。神經膠質瘤細胞來源的TEX能包裝編碼RNA或非編碼RNA，從而改變受體細胞中的基因表達[17]。結腸癌細胞TEX可以將突變型Kras蛋白轉移至表達野生型的細胞中，從而促進腫瘤細胞生長和致癌性的提高[18]。

2.2 腫瘤轉移 TEX中含有多種細胞生長因子，如血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、轉化生長因子(Transforming growth factor，TGF)等。這些細胞生長因子以不同的方式促進血管生成，以此為腫瘤生長提供營養(yǎng)物質，進而達到其促進腫瘤發(fā)展、提高腫瘤侵襲力和轉移力的目的。例如，乳腺癌細胞來源的TEX中VEGF和TGF-β的高表達可激活TGF-β受體介導的信號通路，從而促進間充質干細胞向成肌纖維細胞的分化[19]。成肌纖維細胞能夠支持腫瘤細胞的生長和血管生成，從而促進腫瘤細胞的轉移。慢性粒細胞白血病K562細胞來源的TEX可促進血管內皮生長因子的表達，誘導血管生成[20]。

2.3 腫瘤免疫 腫瘤所處的免疫狀態(tài)也可以影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。TEX中攜帶有CEA、Silv和間皮素等腫瘤特異性抗原，這些特異性抗原通過DC等抗原遞呈細胞可以引起T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。有研究表明，舌鱗狀細胞癌來源的TEX中含有熱休克蛋白gp96，通過向MHC I類分子遞呈細胞，與抗原肽形成復合物，進而激活CD 8+T淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫反應并抑制腫瘤生長[21]。另外，TEX膜表面的Fasl分子，可以通過誘導CD 4+/CD 8+T細胞凋亡，引起免疫逃逸反應以促進腫瘤的發(fā)生。TEX中的MICA(major histocompatibility complex class I chain-related protein A )、MICB(major histocompatibility complex class I chain-related gene B )等配體，通過與免疫細胞中的NKG2D(natural-killer group 2,member D)受體分子結合，使NKG2D配體表達下調，IL-5等炎癥因子表達上調，從而抑制了淋巴細胞的功能，最終導致腫瘤細胞的免疫逃逸[22]。人膽管癌RBE細胞來源的TEX通過下調CD3+、CD8 +、TNF-α等的分泌，抑制CIK細胞的抗腫瘤活性，引起膽管癌細胞的免疫逃逸[23]。

3 外泌體在腫瘤診療中的應用

2008年的研究表明，外泌體在體外具有良好的穩(wěn)定性，取材方便，對人體傷害較小，且便于跟蹤檢測[24]。自此，TEX的研究受到廣泛的關注，立足于發(fā)現(xiàn)可作為臨床生物標志物的TEX特異性分子的研究成為熱點，并發(fā)現(xiàn)了不同類型腫瘤細胞來源的特異性蛋白質或miRNA(見表1)。研究證實，TEX中由于含有這些特異性活性分子，且含量明顯高于正常人，其分子特征還部分反映其來源腫瘤的表型，因此，所攜帶的特異性蛋白和miRNA在多種惡性腫瘤(如食管癌、結腸癌等)中均可作為潛在的腫瘤標志物，有望應用于輔助癌癥的臨床早期診斷。

表1 不同腫瘤細胞來源外泌體中潛在的生物標志物

腫瘤類型來源外泌體活性分子參考文獻卵巢癌血液miR-126，miR-127，miR-141，miR-155，miR-200a，miR-200b，miR-200c，miR-203，miR-205，miR-21，miR-214，miR-29a，miR-92，miR-93，miR-99b，Claudin-4，CD24[24-26]前列腺癌血清、尿液miRNA-1290，miRNA-141，miRNA-375，TMPRSS2-ERG，PCA-3，β-catenin，[27-30]乳腺癌血液Survivin-2，miR-106a，miR-195，miR-21[31-33]肺癌血液miR-1，miR-17，miR-208a，miR-30d，miR-486，miR-499[34-35]胰腺癌血清miR-17-5p，miR-1246，miR-21，GPC1，EGFR[36-39]結腸癌血液miR-1229，miR-1246，miR-1290，miR-150，miR-21，miR-223，miR-23a，miR-375，let-7A，CEA[40-41]宮頸癌陰道灌洗液miR-21，miR-146a[42]

續(xù)表

腫瘤類型來源外泌體活性分子參考文獻膀胱癌尿液PCA-3，TMPRSS2，HYMAI，LINC00477，LOC100506688，OTX2-AS1[43-44]食管鱗狀細胞癌血清miR-21[45]慢性粒細胞白血病，大腸癌，血液exoDNA[13]黑色素瘤血液MIA，S100B，c-Met，exoDNA[13，46-47]膠質母細胞瘤血液EGFR-VIII，神經膠質瘤特有的miRNA和mRNAvariant，CD63[48]

本表參考了張敏等[49]2014年綜述結果，并補充了近兩年發(fā)現(xiàn)的外泌體活性分子。

外泌體中腫瘤標志物除了特異性蛋白分子和miRNA外，2012年Derrien等[50]研究肺癌、卵巢癌等發(fā)現(xiàn)lncRNAs也可作為生物標志物，且比protein-coding mRNA更具特異性[14]；HYMAI等lncRNAs對膀胱癌[51]的早期診斷也具有一定臨床意義。另外，2014年Thakur等[13]研究表明，k-562細胞(人慢性粒細胞白血病)、HCT116細胞(人大腸癌)、B16-F10細胞(小鼠黑色素瘤)中的exoDNA也可能成為潛在的腫瘤診斷的生物標志物。

腫瘤細胞在增殖過程中會不斷釋放TEX到周圍環(huán)境。檢測TEX中的活性分子是一種非侵入性的檢測方式，相對于傳統(tǒng)的檢測方式具有一定優(yōu)勢，為腫瘤臨床診斷治療和預后提供了一條新穎的途徑。由于外泌體幾乎在所有類型的體液中均可有效檢測(見表1)，目前在包括肝癌、胰腺癌在內的多種腫瘤臨床病例已開始嘗試應用一些腫瘤生物標志物如甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原199(CA199)等進行輔助診斷。但是這些生物標志物雖然能特異性地反應其來源腫瘤細胞的表型，但都存在一個普遍問題，即腫瘤表型與標志物的對應性還沒有得到明確，也就是說即使發(fā)現(xiàn)了特異性的TEX標志物，但并不代表這一標志物一定只能是腫瘤發(fā)生發(fā)展的結果，也有可能是其他原因導致這一外泌體標志物表達增高。所以，外泌體在臨床上應用的前景雖然看好，但是還有許多問題有待深入研究。

4 展望

目前，對外泌體生物發(fā)生、化學組成和生物學功能已有了一定認識。外泌體在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮的物質交換和信息交流作用，得到腫瘤研究者的密切關注，外泌體活性分子作為潛在的腫瘤生物標志物應用于臨床的思想可能并不局限于某些類型的癌癥，也可能與多種類型的腫瘤或者其他復雜疾病的發(fā)生發(fā)展有關。外泌體作為一種全新的細胞間信息傳遞系統(tǒng)影響細胞的生理狀態(tài)，提示了未來生物醫(yī)學領域有待深入和誘人的研究走向。外泌體在腫瘤及相關疾病的診斷中重要的、潛在的臨床應用前景被看好。

由于外泌體、細胞和環(huán)境因素之間存在復雜的相互作用，腫瘤發(fā)生和發(fā)展進程與機體免疫狀態(tài)也密切相關；而且，由于個體間遺傳多樣性的存在，個體在生理機能和代謝水平上的差異化調控的存在，使得人類對腫瘤及腫瘤發(fā)生發(fā)展中外泌體作用機制的了解還需要更多的臨床數(shù)據(jù)，遠沒有獲得足夠具體和深入的機制解析，并獲得通用的診療標準；其研究結果所覆蓋的腫瘤類型也有限，且前期研究多來源于細胞學實驗。在體研究結果提示，即使同一腫瘤來源的外泌體，其作用機制也并不完全相同，所以，在宏觀和整體水平研究外泌體對機體生理和病理功能的影響是可能的途徑。這是否也提示基因組學各層面數(shù)據(jù)綜合研究遺傳與腫瘤發(fā)生發(fā)展進程的關系具有可期待的前景。總之，腫瘤來源的外泌體多種活性分子作為腫瘤潛在的生物標記物，真正應用于臨床還需要大量的在體實驗研究，積累更多臨床和基礎研究數(shù)據(jù)，并通過對同一腫瘤不同群體和個體臨床樣本的對比研究，才能距離臨床精準治療走得更近，才有可能徹底解決腫瘤的診斷和治療問題。

[1] Saleem S N,Abdel-Mageed A B.Tumor-derived exosomes in oncogenic reprogramming and cancer progression[J].Cell Mol Life Sci,2015,72(1):1-10.

[2] Trams E G,Lauter C J,Salem N J,et al.Exfoliation of membrane ecto-enzymes in the form of micro-vesicles[J].Biochim Biophys Acta,1981,645(1):63-70.

[3] Johnstone R M,Adam M,Hammond J R,et al.Vesicle formation during reticulocyte maturation[J].J Biol Chem,1987,262(19):9412-9420.

[4] Sakakura H,Mii S,Hagiwara S,et al.CD109 is a component of exosome secreted from cultured cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2016,469(4):816-822.

[5] Kalra H,Drummen,G P ,Mathivanan S.Focus on extracellular vesicles:introducing the next small big thing[J].Int J Mol Sci,2016,17(2):170.

[6] 韓柳,孫宇.胞外囊泡與癌癥[J].中國細胞生物學學報,2016,38(4):1-9.

[7] Roucourt B,Meeussen S,Bao J,et al.Heparanase activates the syndecan-syntenin-ALIX exosome pathway[J].Cell Res,2015,25(4):412-428.

[8] Silva J,Garcia V,Rodriguez M,et al.Analysis of exosome release and its prognostic value in human colorectal cancer[J].Genes Chromosomes Cancer,2012,51(4):409-418．

[9] Phuyal S,Hessvik N P,Skotland T,et al.Regulation of exosome release by glycosphingolipids and flotillins[J].FEBS J,2014,281(9):2214-2227.

[10] Valadi H,Ekstrm K,Bossios A,et al.Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells[J].Nat Cell Biol,2007,9(6):654-659．

[11] Hannafon B N,Ding W Q.Intercellular communication by exosome-derived microRNAs in cancer[J].Int J Mol Sci,2013,14(7):14240-14269.

[12] 元小寧,朱運峰.外泌體(Exosome)及其在腫瘤調控中的作用[J].中國生物工程雜志,2013,33(8):106-112.

[13] Thakur B K,Zhang H,Becker A,et al.Double-stranded DNA in exosomes:a novel biomarker in cancer detection[J].Cell Res,2014,24(6):766-769.

[14] Ahadi A,Brennan S,Kennedy P J,et al.Long non-coding RNAs harboring miRNA seed regions are enriched in prostate cancer exosomes[J].Sci Rep,2016(6):24922.

[15] Fabbri M,Paone A,Calore F,et al.MicroRNAs bind to Toll like receptors to induce prometastatic inflammatory response[J].Proc Natl Acad Sci USA,2012,109(31):e2110-2116．

[16] Luga V,Zhang L,Viloria-Petit A M,et al.Exosomes mediate stromal mobilization of autocrine Wnt-PCP signaling in breast cancer cell migration[J].Cell,2012,151(7):1542-1556.

[17] Li C C,Eaton S A,Young P E,et al.Glioma microvesicles carryselectively packagedcoding and non-coding RNAs which alter gene expression in recipient cells[J].RNA Biol,2013,10(8):1333-1344.

[18] Demory B M,Higginbotham J N,Franklin J L,et al.Proteomic analysis of exosomes from mutant KRAS colon cancer cells identifies intercellular transfer of mutant KRAS[J].Mol Cell Proteomics,2013,12(2):343-355.

[19] Cho J A,Park H,Lim E H,et al.Exosomes from breast cancer cells can convert adipose tissue-derived mesenchymal stem cells into myofibroblast-like cells[J].Int J Oncol,2012,4(1):130-138.

[20] Mineo M,Garfield S H,Taverna S,et al.Exosomes released by K562 chronic myeloidleukemia cells promote angiogenesis in a src-dependent fashion[J].Angiogenesis,2012,15(1):33-45．

[21] 韓新生,張卓遠,黃怡，等.舌鱗狀細胞癌細胞與正常黏膜細胞微泡的差異蛋白組學研究[J].華西口腔醫(yī)學雜志,2014,32(3):283-287.

[22] Clayton A,Mitchell J P,Court J,et al.Human tumor-derived exosomes down-modulate NKG2D expression[J].Journal of Immunology,2008,180(11):7249-7258.

[23] Chen J H,Xiang J Y,Ding G P,et al.Cholangiocarcinoma-derived exosomes inhibit the antitumor activity of cytokine-induced killer cells by down-regulating the secretion of tumor necrosis factor-α and perforin[J].J Zhejiang Univ Sci B,2016,17(7):537-544.

[24] Taylor D D,Gercel-Taylor C.MicroRNA signatures of tumor-derived exosomes as diagnostic biomarkers of ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2008,110(1):13-21.

[25] Li J,Sherman-Baust C A,Tsai-Turton M,et al.Claudin-containing exosomes in the peripheral circulation of women with ovarian cancer[J].BMC Cancer,2009,9(1):1-11．

[26] Tang M K,Wong A S.Exosomes:Emerging biomarkers and targets for ovarian cancer[J].Cancer Lett,2015,367(1):26-33.

[27] Mitchell P S,Parkin R K,Kroh E M,et al.Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection[J].Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(30):10513-10518.

[28] Nilsson J,Skog J,Nordstrand A,et al.Prostate cancer-derived urine exosomes:a novel approach to biomarkers for prostate cancer[J].Br J Cancer,2009,100(30):1603-1607．

[29] Bryant R J,Pawlowski T,Catto J W,et al.Changes in circulating microRNA levels associated with prostate cancerl[J].Br J Cancer,2012,106(4):768-774．

[30] Huang X,Yuan T,Liang M,et al.Exosomal miR-1290 and miR-375 as prognostic markers in castration-resistant prostate cancer[J].Eur Urol,2015,67(1):33-41.

[31] Corcoran C,Friel A M,Duffy M J,et al.Intracellular and extracellular MicroRNAs in breast cancer[J].Clin Chem,2011,57(1):18-32.

[32] Khan S,Bennit H F,Turay D,et al.Early diagnostic value of Survivin and its alternative splice variants in breast cancer[J].BMC Cancer,2014,14(1):1-10．

[33] Zhao Q,Deng S,Wang G,et al.A direct quantification method for measuring plasmaMicroRNAs identified potential biomarkers for detecting metastatic breast cancer[J].Oncotarget,2016,7(16):21865-21874.

[34] Yamashita T,Kamada H,Kanasaki S,et al.Epidermal growth factor receptor localizedto exosome membranes as a possible biomarker for lung cancer diagnosis[J].Pharmazie,2013,68(12):969-973.

[35] Tang Y,Cui Y,Li Z,et al.Radiation-induced miR-208a increases the proliferation andradioresistanceby targeting p21 in human lung cancer cells[J].J Exp Clin Cancer Res,2016,35(1):1-14.

[36] Hasegawa S,Eguchi H,Nagano H,et al.MicroRNA-1246 expression associated with CCNG2-mediated chemoresistance and stemness in pancreatic cancer[J].Br J Cancer,2014,111(8):1572-1580．

[37] Arscott W T,Camphausen K A.EGFR isoforms in exosomes as a novel method for biomarker discovery in pancreatic cancer[J].Biomark Med,2011,5(6):821.

[38] Que R,Ding G,Chen J,et al.Analysis of serum exosomal microRNAs and clinicopathologic features of patients with pancreatic adenocarcinoma[J].World J Surg Oncol,2013,11(1):1-9.

[39] Melo S A,Luecke L B,Kahlert C,et al.Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer[J].Nature,2015,523(7559):177-182.

[40] Silva J,Garcia V,Rodriguez M,et al.Analysis of exosome release and its prognostic value in human colorectal cancer[J].Genes Chromosomes Cancer,2012,51(4):409-418.

[41] Ogata-Kawata H,Izumiya M,Kurioka D,et al.Circulating exosomal microRNAs as biomarkers of colon cancer[J].PLoS One,2014,9:e92921.

[42] Liu J,Sun H,Wang X,et al.Increased exosomal microRNA-21 and microRNA-146a levels in the cervicovaginal lavage specimens of patients with cervical cancer[J].Int J MolSci,2014,15(1):758-773．

[43] Welton J L,Khanna S,Giles P J,et al.Proteomics analysis of bladder cancer exosomes[J].Mol Cell Proteomics,2010,9(6):1324-1338.

[44] Chen C L,Lai Y F,Tang P,et al.Comparative and targeted proteomic analyses of urinary microparticles from bladder cancer and hernia patients[J].J Proteome Res,2012,11(12):5611-5629.

[45] Tanaka Y,Kamohara H,Kinoshita K,et al.Clinical impact of serum exosomal microRNA-21 as a clinical biomarker in human esophageal squamous cell carcinoma[J].Cancer,2013,119(6):1159-1167.

[46] Peinado H,Aleckovic M,Lavotshkin S,et al.Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a prometastatic phenotype through MET[J].Nat Med,2012,18(6):883-891．

[47] Alegre E,Zubiri L,Perez-Gracia J L,et al.Circulating melanoma exosomes as diagnostic and prognosis biomarkers[J].Clin Chim Acta,2016,454:28-32.

[48] Skog J,Wurdinger T,van Rijn S,et al.Glioblastoma microvesicles transport RNA andproteins that promote tumour growth and provide diagnostic biomarkers[J].Nat Cell Biol,2008,10(12):1470-1476．

[49] 張敏,張晨光,丁衛(wèi).外泌體及其在腫瘤診療中的意義[J].生理科學進展,2014,45(5):372-378.

[50] Derrien T,Johnson R,Bussotti G,et al.The GENCODE v7 catalog of human long noncoding RNAs:analysis of their gene structure,evolution,and expression[J].Genome Res,2012,22(9):1775-1789.

[51] Berrondo C,Flax J,Kucherov V,et al.Expression of the long non-coding RNA HOTAIR correlates with disease progression in bladder cancer and is contained in bladder cancer patient urinary exosomes[J].PloS One,2016,11(1):e0147236.

[收稿2016-10-12;修回2016-10-28]

(編輯：譚秀榮)

Exosomes and its role in the tumor microenvironment and tumor diagnosis and treatment applications

YangLei1,WuMingsong1,2,LiXueying1

(1.Medical Genetics Department of Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China; 2.Special Key Laboratory of Oral Diseases Research,Higher Education Institutions of Guizhou Province,Research Center of Medicine and Biology,Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China)

Exosomes are small membrane vesicles of endocytic origin and can be secreted by normal and tumor cells.Exosomes contain a variety of ingredients such as proteins,lipids,mRNAs and miRNAs.Exosomes can be targeted to transport to other tissues or cells,and participate in tumor growth,metastasis and immune response through the exchange of material and information between cells.It may serve as potential biomarkers of tumor diagnosis,and have profound significance in the study of cancer development and treatment.In this review,we describe the biogenesis and characteristics of exosomes,their role in tumor microenvironment and application in the tumor diagnosis and treatment.

exosomes；tumor microenvironment；biomarkers；tumor diagnosis

貴州省科技廳資助項目(NO：黔科合J字[2013]2319、黔科合LH字[2014]7548)；貴州省教育廳特色藥用資源研發(fā)創(chuàng)新團隊(NO：黔科合人才團隊字[2013]15)；遵義醫(yī)學院博士啟動基金資助項目(NO：F-655)；遵義醫(yī)學院遺傳學扶持學科經費資助項目(NO：2012-2016)。

李學英，女，碩士，教授，研究方向：腫瘤分子生物學，E-mail：leexueying4722@163.com。

R730.49

A

1000-2715(2016)06-650-06